CN116768747A - 一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法，碘佛醇的中间体式VI：N,N双(2,3‑二羟基丙基)‑5‑(2‑羟基‑N‑(2‑羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺，通过式VI进行碘化得到碘佛醇成品；本发明提供了全新合成思路，制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.3ppm％；本发明的方法反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保且成本低，能够确保基因毒性杂质氯乙醇(标准≤0.64ppm)残留达标，连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工的合成技术领域，具体是一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法。
背景技术
碘佛醇(Ioversol)为三碘低渗非离子型造影剂，FDA公开的CHEMISTRY REVIEW(S)信息显示，该产品的剂型为注射剂，其作用原理为结合碘在血管和组织内吸收X射线造成影像显示。具有如下所示的结构式：
碘佛醇(Ioversol)原研是美国万灵科(后并入Tyco Healthcare)，1988年获FDA批准于美国上市，商品名(安射力)，是美国市场主要造影剂之一。该产品1999年进入国内市场。其化学名为：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2-羟乙基)羟乙酰氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
碘佛醇是三碘低渗非离子型造影剂，适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影。具有毒性低、性质稳定、粘度低、等渗等优点，具有非常良好的市场前景。
由于非离子X-射线造影剂直接注射入人体血管中，具有用量规格高，因此对其原料药质量具有很高要求。然而，现有碘佛醇的制备方法产品纯度低，杂质含量高，尤其是关键杂质氯乙醇残留偏大，合成效率低，收率低，无法保证连续生产出质量稳定的产品。
专利CN112543751报道了一种合成碘佛醇的制备方法，该方法以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始物料，经缩合工序1、氯代工序、缩合工序2、水解-精制工序、烷基化工序制备得到碘佛醇。优点在于反应周期短，操作简单，“一锅法”制备得到碘佛醇，产生的三废较少；缺点在于需要使用氯化亚砜，酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好；所使用的原料乙酰氧基乙酰氯稳定性差，市场不易购买，副反应多，总收率低。该专利合成路线如下所示：
专利US4396598报道了一种碘佛醇制备方法，该方法以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始物料，经氯代工序、缩合工序1、乙酰化工序、缩合工序2、水解-精制工序、烷基化工序得到碘佛醇。优点在于各步骤可析出固体利于纯化；缺点在于需要使用氯化亚砜，酸性强、易挥发、对设备要求高、环境不友好，该专利已授权存在侵权风险，所使用的的原料乙酰氧基乙酰氯稳定性差，质量需严格控制，成本不易控制。该专利合成路线如下所示：
专利WO2018228546报道了一种碘佛醇制备方法，该方法以5-氨基-2,4,6-三碘异酞二甲酰氯为起始物料，经缩合工序1、纯化工序、缩合工序2、水解-精制工序、烷基化工序制备得到碘佛醇。优点在于未使用氯化亚砜、环境友好、对设备要求不高，后处理方便，制备得到样品为固体，便于纯化；缺点在于合成周期较长，操作复杂，该专利在中国、欧洲及美国存在侵权风险。该专利合成路线如下所示：
为此，我们提出一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘佛醇的中间体及其制备碘佛醇的方法，以解决现有技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，所述中间体的化学式如下：
所述中间体制备碘佛醇的过程如下：
所述中间体制备碘佛醇的方法为：所述中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0-8.0；在40℃-80℃下反应8-24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5-6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘佛醇。
优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤1.2％，杂质氯乙醇含量≤0.64ppm。
优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.1ppm。
优选的，所述纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。
碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
制备方法包括以下不步骤：
以式I所示的5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-8:4；
由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应结束后，氮气置换2次，过滤钯碳，浓缩得式II I所示中间体，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa-1.5MPa；反应温度0℃-60℃；钯碳用量10％-50％；
由步骤2)得到的式III所示的中间体，与酰化试剂反应，加入丙酮、水析晶，过滤，氢氧化钠溶液溶解，得式IV所示的中间体溶液，用于下步工序生产；反应温度40℃-100℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:5-10；
由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在弱酸环境下反应，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；反应的pH＝5.5-6.5；反应温度80℃-120℃；析晶温度0-40℃；析晶时间4-24小时；
步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与氯乙醇反应，反应结束后，用盐酸调pH至酸性，减压浓缩至干，得式VI所示的中间体，用于下步工序；反应液温度20℃-50℃；反应时间4-15小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:1-10；盐酸调节pH至1.0-7.0。
优选的，所述步骤1)中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-6:4。
优选的，所述步骤1)中，使用的溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或两种。
优选的，所述步骤2)中，氢气压力为0.4MPa-1.2MPa；反应温度为40℃-60℃；钯碳用量为20％。
优选的，所述步骤3)中，反应温度为50-60℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:6.5。
优选的，所述步骤4)中，反应pH＝5.9-6.1；反应液温度100-105℃；析晶温度5-10℃；析晶时间6-8小时。
优选的，所述步骤5)中，反应液温度35-45℃；反应时间7-8小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:5.6，盐酸调节pH至5.5-6.5。
原料(式I)指5-硝基间苯二甲酸二甲酯；
中间体(式II)指5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式III)指5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式IV)指5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺；
中间体(式V)指N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺；
中间体(式VI)指N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了全新的中间体N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺(式VI)并公开了具体的制备方法及实验条件，通过本路线制备得到的碘佛醇，实现了合成纯度高、杂质含量低(尤其是碘佛醇杂质氯乙醇含量≤0.02ppm，总杂含量≤0.5％)、合成效率高且收率高的碘佛醇的制备；
本发明工艺路线所得的产品质量稳定，反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保，环境友好且成本低，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，所述中间体的化学式如下：
所述中间体制备碘佛醇的过程如下：
所述中间体制备碘佛醇的方法为：所述中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0-8.0；在40℃-80℃下反应8-24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5-6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘佛醇。
优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤1.2％，杂质氯乙醇含量≤0.64ppm。
优选的，所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.1ppm。
优选的，所述纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。
碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
制备方法包括以下不步骤：
以式I所示的5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-8:4；
由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应结束后，氮气置换2次，过滤钯碳，浓缩得式II I所示中间体，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa-1.5MPa；反应温度0℃-60℃；钯碳用量10％-50％；
由步骤2)得到的式III所示的中间体，与酰化试剂反应，加入丙酮、水析晶，过滤，氢氧化钠溶液溶解，得式IV所示的中间体溶液，用于下步工序生产；反应温度40℃-100℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:5-10；
由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在弱酸环境下反应，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；反应的pH＝5.5-6.5；反应温度80℃-120℃；析晶温度0-40℃；析晶时间4-24小时；
步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与氯乙醇反应，反应结束后，用盐酸调pH至酸性，减压浓缩至干，得式VI所示的中间体，用于下步工序；反应液温度20℃-50℃；反应时间4-15小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:1-10；盐酸调节pH至1.0-7.0。
优选的，所述步骤1)中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-6:4。
优选的，所述步骤1)中，使用的溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或两种。
优选的，所述步骤2)中，氢气压力为0.4MPa-1.2MPa；反应温度为40℃-60℃；钯碳用量为20％。
优选的，所述步骤3)中，反应温度为50-60℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:6.5。
优选的，所述步骤4)中，反应pH＝5.9-6.1；反应液温度100-105℃；析晶温度5-10℃；析晶时间6-8小时。
优选的，所述步骤5)中，反应液温度35-45℃；反应时间7-8小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:5.6，盐酸调节pH至5.5-6.5。
原料(式I)指5-硝基间苯二甲酸二甲酯；
中间体(式II)指5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式III)指5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式IV)指5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺；
中间体(式V)指N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺；
中间体(式VI)指N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺。
实施例1：1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(850g)、氨基甘油(680g)、无水甲醇(680g)加入到5L三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃-30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(68g)。反应液温度控制在30℃-40℃，搅拌反应3-4小时。反应结束后，反应液降温至15℃-25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0-5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液加入到10L氢化反应釜中，用100ml甲醇将60g钯碳(干基)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，氢气加压至0.6MPa-1.2MPa。开启搅拌，加热反应液内温至20℃-60℃，反应4-5小时。过滤，滤液减压浓缩得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)，用于下步工序生产。
3)将上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)、N,N-二甲基乙酰胺(850g)、乙腈(1700g)加入到20L反应瓶中，搅拌溶解。控温10-30℃，滴加氯乙酰氯2.6kg。将反应液内温控制在50-60℃，反应3-4小时。反应结束后，控温0-5℃加入丙酮1kg，加入饮用水10kg，搅拌0.5-1小时，抽滤，滤饼转入反应瓶，加水5kg，滴加氢氧化钠溶液至溶清，搅拌15分钟，得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液，用于下一工序生产。
4)向上步所得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液加入到冰醋酸，调pH至4-5，加入三水乙酸钠固体调节pH＝5.9-6.1后，控温100-105℃，反应24-26小时。反应完毕，控温10-20℃，搅拌6-8小时。过滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品。将N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品转移至20L反应瓶中，加入纯化水(10.0L)，搅拌0.5-1小时，控制反应液温度不超过40℃，滴加20％氢氧化钠水溶液，至反应液溶清。过滤，滤液滤至结晶釜中。控制反应液温度不超过30℃，滴加盐酸，调pH＝5.5-6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶6-8小时。抽滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)湿品，滤饼置于鼓风干燥箱90℃-100℃，干燥24小时，得类白色固体1050g，四步质量收率123.5％。
5)将1.5kg纯化水、240g氢氧化钠加入到20L反应釜中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃-30℃。将上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)1050g加入到反应釜中，搅拌澄清后，加入氯乙醇1.2kg，控温35-45℃，反应7-8小时。反应结束后用盐酸调节反应溶液pH至5.5-6.5，减压浓缩至干，加水1kg，搅拌均匀后，浓缩至干。得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺用于下步反应。
6)将1950g甲醇、600ml饮用水、上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺(式VI)加入到反应釜中，搅拌均匀。加入碘(1350g)、碘酸钾(550g)、50％硫酸水溶液(280g)，反应液温度控制在75-80℃，反应8-9小时。反应结束后，控制反应液温度40℃以下减压蒸出甲醇。用氢氧化钠溶液调节反应液pH至5.5-6.5，反应液纳滤至电导≤200us/cm后，继续纳滤至最小体积。
纳滤液通过反向C18硅胶柱进行磷酸盐体系一次纯化，磷酸盐体系中，流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液，流动相B：乙腈，梯度斜率为0.25％，收集主成分进行纳滤，反应液电导率纳滤至﹤30us/cm，停止纳滤，进一步超滤喷雾干燥后得：碘佛醇纯品1320.3g，纯度99.61％，总摩尔收率46.03％，碘佛醇杂质氯乙醇0.051ppm，总杂0.39％。
实施例2：1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(850g)、氨基甘油(680g)、无水甲醇(680g)加入到5L三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃-30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(68g)。反应液温度控制在30℃-40℃，搅拌反应3-4小时。反应结束后，反应液降温至15℃-25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0-5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液加入到10L氢化反应釜中，用100ml甲醇将60g钯碳(干基)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，氢气加压至0.6MPa-1.2MPa。开启搅拌，加热反应液内温至20℃-60℃，反应4-5小时。过滤，滤液减压浓缩得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)，用于下步工序生产。
3)将上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)、N,N-二甲基乙酰胺(850g)、乙腈(1700g)加入到20L反应瓶中，搅拌溶解。控温10-30℃，滴加氯乙酰氯2.6kg。将反应液内温控制在50-60℃，反应3-4小时。反应结束后，控温0-5℃加入丙酮1kg，加入饮用水10kg，搅拌0.5-1小时，抽滤，滤饼转入反应瓶，加水5kg，滴加氢氧化钠溶液至溶清，搅拌15分钟，得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液，用于下一工序生产。
4)向上步所得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液加入到冰醋酸，调pH至4-5，加入三水乙酸钠固体调节pH＝5.9-6.1后，控温100-105℃，反应24-26小时。反应完毕，控温10-20℃，搅拌6-8小时。过滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品。将N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品转移至20L反应瓶中，加入纯化水(10.0L)，搅拌0.5-1小时，控制反应液温度不超过40℃，滴加20％氢氧化钠水溶液，至反应液溶清。过滤，滤液滤至结晶釜中。控制反应液温度不超过30℃，滴加盐酸，调pH＝5.5-6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶6-8小时。抽滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)湿品，滤饼置于鼓风干燥箱90℃-100℃，干燥24小时，得类白色固体1050g，四步质量收率123.5％。
5)将1.5kg纯化水、240g氢氧化钠加入到20L反应釜中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃-30℃。将上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)1050g加入到反应釜中，搅拌澄清后，加入氯乙醇1.2kg，控温35-45℃，反应7-8小时。反应结束后用盐酸调节反应溶液pH至5.5-6.5，减压浓缩至干，加水1kg，搅拌均匀后，浓缩至干。得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺用于下步反应。
6)将1950g甲醇、600ml饮用水、上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺(式VI)加入到反应釜中，搅拌均匀。加入碘(1350g)、碘酸钾(550g)、50％硫酸水溶液(280g)，反应液温度控制在75-80℃，反应8-9小时。反应结束后，控制反应液温度40℃以下减压蒸出甲醇。用氢氧化钠溶液调节反应液pH至5.5-6.5，反应液纳滤至电导≤200us/cm后，继续纳滤至最小体积。
产物溶液通过反向C18硅胶柱进行纯化，甲醇/水体系中，流动相A：纯化水，流动相B：甲醇，收集主成分进行纳滤，反应液电导率纳滤至﹤50us/cm，停止纳滤，进一步超滤喷雾干燥后得：碘佛醇纯品1208.3g，纯度99.01％，总摩尔收率42.12％，碘佛醇杂质氯乙醇0.052ppm，总杂0.99％。
实施例3：1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(850g)、氨基甘油(680g)、无水甲醇(680g)加入到5L三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃-30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(68g)。反应液温度控制在30℃-40℃，搅拌反应3-4小时。反应结束后，反应液降温至15℃-25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0-5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)反应液加入到10L氢化反应釜中，用100ml甲醇将60g钯碳(干基)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，氢气加压至0.6MPa-1.2MPa。开启搅拌，加热反应液内温至20℃-60℃，反应4-5小时。过滤，滤液减压浓缩得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)，用于下步工序生产。
3)将上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)、N,N-二甲基乙酰胺(850g)、乙腈(1700g)加入到20L反应瓶中，搅拌溶解。控温10-30℃，滴加氯乙酰氯2.6kg。将反应液内温控制在50-60℃，反应3-4小时。反应结束后，控温0-5℃加入丙酮1kg，加入饮用水10kg，搅拌0.5-1小时，抽滤，滤饼转入反应瓶，加水5kg，滴加氢氧化钠溶液至溶清，搅拌15分钟，得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液，用于下一工序生产。
4)向上步所得5-(2-氯乙酰胺)-N,N双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(式IV)溶液加入到冰醋酸，调pH至4-5，加入三水乙酸钠固体调节pH＝5.9-6.1后，控温100-105℃，反应24-26小时。反应完毕，控温10-20℃，搅拌6-8小时。过滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品。将N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)粗品转移至20L反应瓶中，加入纯化水(10.0L)，搅拌0.5-1小时，控制反应液温度不超过40℃，滴加20％氢氧化钠水溶液，至反应液溶清。过滤，滤液滤至结晶釜中。控制反应液温度不超过30℃，滴加盐酸，调pH＝5.5-6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶6-8小时。抽滤，得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)湿品，滤饼置于鼓风干燥箱90℃-100℃，干燥24小时，得类白色固体1050g，四步质量收率123.5％。
5)将1.5kg纯化水、240g氢氧化钠加入到20L反应釜中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃-30℃。将上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)1050g加入到反应釜中，搅拌澄清后，加入氯乙醇1.2kg，控温35-45℃，反应7-8小时。反应结束后用盐酸调节反应溶液pH至5.5-6.5，减压浓缩至干，加水1kg，搅拌均匀后，浓缩至干。得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺用于下步反应。
6)将1950g甲醇、600ml饮用水、上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰胺)间苯二甲酰胺(式VI)加入到反应釜中，搅拌均匀。加入碘(1350g)、碘酸钾(550g)、50％硫酸水溶液(280g)，反应液温度控制在75-80℃，反应8-9小时。反应结束后，控制反应液温度40℃以下减压蒸出甲醇。用氢氧化钠溶液调节反应液pH至5.5-6.5，反应液纳滤至电导≤200us/cm后，继续纳滤至最小体积。
产物溶液通过反向C18硅胶柱进行纯化，乙醇/水体系中，流动相A：纯化水，流动相B：乙醇，收集主成分进行纳滤，反应液电导率纳滤至﹤30us/cm，停止纳滤，进一步超滤喷雾干燥后得：碘佛醇纯品1134.5g，纯度98.64％，总摩尔收率39.55％，碘佛醇杂质氯乙醇0.048ppm，总杂1.36％。
对比例1：1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(850g)、氨基甘油(680g)、无水甲醇(680g)加入到5L三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃-30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(68g)。升温反应液温度控制在30℃-40℃，搅拌反应3-4小时。反应结束后，反应液降温至15℃-25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0-5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)反应液加入到10L氢化反应釜中，用100ml甲醇将60g钯碳(干基)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，氢气加压至0.6MPa-1.2MPa。开启搅拌，加热反应液内温20℃-60℃，反应4-5小时。将反应液通过压滤器压滤至反应釜，减压浓缩得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式I II)，用于下步工序生产。
3)将甲醇(1950.0g)、纯化水(600.0g)、上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)加入到反应瓶中，搅拌均匀。加入碘(1350g)、碘酸钾(550g)、50％硫酸水溶液(280.0g)，控温75-80℃，反应14-18小时。减压蒸除溶剂甲醇，氨水条件反应液pH＝6.5-7.5；将反应液温度降温至0-10℃，析晶16-18小时，抽滤，滤饼90℃鼓风干燥24小时，得5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺2051g，三步质量收率241％。
4)将5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(1350g)、N,N-二甲基乙酰胺(850g)、乙腈(1700g)加入到20L反应瓶中。，搅拌溶解。控温10-30℃，滴加氯乙酰氯2.6kg。将反应液内温控制在50-60℃，反应3-4小时。反应结束后，控温0-5℃加入丙酮1kg，加入饮用水10kg，搅拌0.5-1小时，抽滤，滤饼转入反应瓶，加水5kg，滴加氢氧化钠溶液至溶清，搅拌15分钟，得5-氯乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺溶液，用于下一工序生产。
5)向上步所得5-氯乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺溶液加入冰醋酸，调pH至4-5，加入三水乙酸钠固体调节pH＝5.9-6.1后，控温100-105℃，反应24-26小时。反应完毕，控温10-20℃，搅拌6-8小时。过滤，得N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺粗品。将N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺粗品转移至20L反应瓶中，加入纯化水(10.0L)，搅拌0.5-1小时，控制反应液温度不超过40℃，滴加20％氢氧化钠水溶液，至反应液溶清。过滤，滤液滤至结晶釜中。控制反应液温度不超过30℃，滴加盐酸，调pH＝5.5-6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶6-8小时。抽滤，滤饼置于鼓风干燥箱90℃-100℃，干燥24小时，得N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺1630.2g，两步质量收率79.48％。
6)将1.5kg纯化水、240g氢氧化钠加入到20L反应釜中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃-30℃。将上步所得N,N双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)1050g加入到反应釜中，搅拌澄清后，加入氯乙醇1.2kg，控温35-45℃，反应7-8小时。反应结束后用盐酸调节反应溶液pH至5.5-6.5，减压浓缩至干，加水1kg，搅拌均匀后，浓缩至干。得碘佛醇反应液。
产物溶液通过反向C18硅胶柱进行磷酸盐体系一次纯化，磷酸盐体系中，流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液，流动相B：乙腈，梯度斜率为0.25％，收率主成分进行纳滤，反应液电导率纳滤至﹤30us/cm，停止纳滤，进一步超滤喷雾干燥后得：碘佛醇纯品1218.6g，纯度99.47％，总摩尔收率42.48％，碘佛醇杂质氯乙醇含量6.2ppm，总杂0.53％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述中间体的化学式如下：
所述中间体制备碘佛醇的过程如下：
所述中间体制备碘佛醇的方法为：所述中间体VI在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，中间体VI与碘/碘酸钾的投料摩尔比为1:3.0-8.0；在40℃-80℃下反应8-24小时；反应结束后用氢氧化钠水溶液调pH至5.5-6.5，经制备纯化、纳滤、超滤和喷雾干燥制备得到式VII所示的碘佛醇。
2.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤1.2％，杂质氯乙醇含量≤0.64ppm。
3.根据权利要求2所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述方法制备的碘佛醇成品中：总杂含量≤0.5％，杂质氯乙醇含量≤0.1ppm。
4.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的中间体制备碘佛醇的方法，其特征在于：所述纯化采用磷酸盐体系进行纯化，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈。
5.一种如权利要求1所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
制备方法包括以下不步骤：
1)以式I所示的5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；其中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-8:4；
2)由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，在钯碳催化条件下，氢化还原反应，反应结束后，氮气置换2次，过滤钯碳，浓缩得式III所示中间体，用于下步工序生产；其中，氢气压力0.2MPa-1.5MPa；反应温度0℃-60℃；钯碳用量10％-50％；
3)由步骤2)得到的式III所示的中间体，与酰化试剂反应，加入丙酮、水析晶，过滤，氢氧化钠溶液溶解，得式IV所示的中间体溶液，用于下步工序生产；反应温度40℃-100℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:5-10；
4)由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在弱酸环境下反应，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；反应的pH＝5.5-6.5；反应温度80℃-120℃；析晶温度0-40℃；析晶时间4-24小时；
5)步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与氯乙醇反应，反应结束后，用盐酸调pH至酸性，减压浓缩至干，得式VI所示的中间体，用于下步工序；反应液温度20℃-50℃；反应时间4-15小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:1-10；盐酸调节pH至1.0-7.0。
6.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，式I与氨基甘油的投料摩尔比为4-6:4。
7.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，使用的溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或两种。
8.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，氢气压力为0.4MPa-1.2MPa；反应温度为40℃-60℃；钯碳用量为20％。
9.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，反应温度为50-60℃；式III与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:6.5。
10.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，反应pH＝5.9-6.1；反应液温度100-105℃；析晶温度5-10℃；析晶时间6-8小时。
11.根据权利要求5所述的碘佛醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中，反应液温度35-45℃；反应时间7-8小时；式V与氯乙醇的投料摩尔比为1:5.6，盐酸调节pH至5.5-6.5。
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