CN116761628A - Jak抑制剂在肾脏疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
提供JAK抑制剂在肾脏疾病中的应用。具体而言，提供一种JAK抑制剂在制备治疗或预防肾脏疾病中的药物中的用途。
Description
本申请要求申请日为2020/12/11的中国专利申请202011458342.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本公开属于医药领域，涉及JAK抑制剂在肾脏疾病中的应用。
在改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南中，急性肾损伤(AKI)定义为肾功能在7天内急进性下降，引起血中含氮产物堆积，伴或不伴尿量减少。AKI标准是：48h内血肌酐(Scr)增高≥26.5μmol/L；或Scr增高至≥基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在前7d之内；或持续6h尿量＜0.5mL/(kg·h)。慢性肾脏病(CKD)则定义为肾病损害持续超过90天。AKI和CKD在某些时候相互联系，是同一疾病的连续进程。依据Nat Rev Nephrol.2017；13(4):241-257定义，从AKI到CKD的过渡阶段称为急性肾脏病(AKD)。
AKI、AKD和CKD可以看成是一个连续的过程。初始的肾脏损害可以导致持续的肾脏损害，最终导致CKD。对于已存在CKD的患者，AKI将加重CKD患者的病情，在CKD基础上引起AKD并很可能导致肾脏病进展。(见图1)
JAK-STAT通路传递信号来自细胞外配体，包括许多细胞因子和趋化因子。这些反应在淋巴样细胞中最为明显，它们也出现在肾细胞，如足细胞、血管膜细胞和肾小管细胞中。JAK1、JAK2和STAT3的表达增强和活性增强可促进糖尿病肾病，其抑制作用可减轻疾病。另外JAK-STAT信号在常染色体显性多囊肾病中的激活可能在囊肿生长中起重要作用(参见Curr Opin Nephrol Hypertens.2015；24(1):88–95)。
例如，JAK1/2抑制剂，巴瑞替尼的临床证实其对慢性糖尿病肾病有一定疗效(NCT01683409)，但目前尚无批准用于治疗或预防肾脏疾病的JAK抑制剂的药物。
迄今为止，尚无评估JAK抑制剂在预防或治疗急性肾脏疾病(AKD)或急性肾损伤(AKI)发生中的作用。
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺，Janus激酶亚型1抑制活性优于Janus激酶亚型2或Janus激酶亚型3，对Janus激酶亚型1具有特性性选择，与泛JAK抑制剂相比，能提供 更好的安全性和有效性，
发明内容
本公开(the disclosure)提供了在制备治疗或预防肾脏疾病的药物中的用途，所述肾脏疾病选自急性肾脏疾病(AKD)或急性肾损伤(AKI)。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自托法替布(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、培非替尼(peficitinib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、迪高替尼(Delgocitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、阿布替尼(abrocitinib)、PF-06651600、伊他替尼(Itacitinib)、Lestaurtinib、PF-06826647、PF-06700841、杰克替尼、NS-018、BMS-9115443、Gandotinib、INCB-054707、ASN-002、AZD-4205、Cerdulatinib、WXFL10203614、CS12192或以上药物的可药用盐。
在另一些实施方案中，所述JAK抑制剂的JAK l活性优于JAK 2活性和/或JAK 3抑制活性，并且低于50％、40％、30％、20％、10％或5％的JAK 2和/或JAK 3活性被抑制。
在另一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐。
本公开所述可药用盐选自但不限于硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐以及磷酸盐。
在另一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。
基于血肌酐水平(Serum creatinine，Scr)考虑，急性肾脏疾病(AKD)分为0期、1期、2期或3期。AKD 0期代表AKI后的不完全恢复状态；AKD 0C期代表患者的血肌酐水平超过其基线水平，但未达到基线水平的1.5倍；AKD 0B期包括血肌酐水平恢复到基线水平，但仍有肾脏损伤的证据或肾脏储备功能下降；AKD 0A期包括已发生AKI， 无肾脏结构或损伤标志物，但存在远期不良风险的状态；那些血肌酐没有回复到基线水平，但有肾脏结构或损伤标志物存在的患者，归入AKD 0B/C期(参见Nat Rev Nephrol.2017；13(4):241-257)。另外，AKD 1期包括血肌酐水平是基线水平1.5～1.9倍；AKD 2期包括血肌酐水平是基线水平22.9倍；AKD 3期包括血肌酐水平是基线水平3.0倍，或血肌酐水平超过353.6μmol/L(≥4.0，mg/dL)**，或正在需要肾脏替代治疗。
基于血肌酐水平考虑，急性肾损伤(AKI)也四期，分为0期、1期、2期或3期。其中AKI 1期包括血肌酐水平是基线水平1.5～1.9倍；AKI 2期包括血肌酐水平是基线水平22.9倍；AKI 3期包括血肌酐水平是基线水平3.0倍，或血肌酐水平超过353.6μmol/L(≥4.0，mg/dL)**，或正在需要肾脏替代治疗(参见Am J Kidney Dis.Jul；72(1):136-148)。
在一些实施方案中，所述急性肾损伤(AKI)患者属于3期以下。在一些实施方案中，所述急性肾损伤(AKI)患者属于2期以下。在一些实施方案中，所述急性肾损伤(AKI)患者属于1期以下。
在一些实施方案中，所述急性肾脏疾病(AKD)患者属于3期以下。在一些实施方案中，所述急性肾脏疾病(AKD)患者属于2期以下。在一些实施方案中，所述急性肾脏疾病(AKD)患者属于1期以下。
另外，一些实施方案提供的用途中所述肾脏疾病选自但不限于急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、特发性急性肾小管间质性肾炎、急性肾功能衰竭、脓毒血症导致的肾损伤、药物肾损伤或手术肾损伤。
药物肾损伤或药物导致AKI/AKD，作用机制包括：肾脏灌注不足，中毒性和/或缺血性急性肾小管坏死，过敏性急性间质性肾炎，内皮损伤，自身免疫性肾小球肾炎和药物结晶梗阻。
在本公开可选的实施方案中，其中所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量选自0.5-20mg，包括但不限于0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg，优选1-5mg。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量1mg。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量2mg。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量4mg。
施药的频率会随疾病的类型和严重性而变化，在本公开可选的实施方案中，其中所 述JAK抑制剂的给药频次为一日一次，一日两次或一日三次。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量1mg，一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量2mg，一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量4mg，一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK抑制剂在人类受试者中的施用剂量1mg，一日两次。
本披露所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在一些实施方案中，本公开所述JAK抑制剂给药途径为口服。
另一方面，本公开还提供一种用于治疗或预防肾脏疾病的方法，包括向急性肾脏疾病或急性肾损伤患者施用有效量的JAK抑制剂。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐。
在另一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。
本公开还提供一种用于治疗或预防肾脏疾病的JAK抑制剂，所述肾脏疾病选自急性肾脏疾病(AKD)或急性肾损伤(AKI)。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐。在另一些实施方案中，所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。
术语
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
图1：肾脏损害后的AKI、AKD和CKD连续进程。
图2：实施例1中实验流程。
图3：实施例3中实验流程。
图4：实施例4中实验流程。
图5：缺血再灌注造模后小鼠的体重曲线(左)及造模后第二天各组小鼠体重(右)。
图6：缺血再灌注造模48小时后各组小鼠的肾脏重量(左)及肾脏/体重比值(右)。
图7：缺血再灌注模型中各剂量组化合物A给药后小鼠肾脏/体重比值。
图8：缺血再灌注模型中小鼠血液肌酐(左)和尿素氮水平(右)。
图9：缺血再灌注模型中各组小鼠肾脏HE病理评分散点图(左)及病理评分动物数目分布图(右)。
图10：LPS诱导的急性肾损伤模型中小鼠血液肌酐(左)和尿素氮水平(右)。
图11：顺铂诱导的急性肾损伤模型中小鼠血液肌酐(左)，血液尿素氮(中)及尿液中白蛋白/肌酐比值(右)。
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
化合物A：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
化合物B：巴瑞替尼
实施例1：缺血再灌注模型
动物到达后适应性饲养7天，随机分组，除对照组外均需造模。第-1天时，各组小鼠一天两次(BID)灌胃给药。手术当天(第0天)，各鼠在上午给药后进行手术。第1天继续给药，第2天进行终点处理。小鼠于手术24小时及48小时后取血，终点处理时取肾脏固定于福尔马林溶液中，用于后续HE病理检测。具体实验流程如图2所示。
缺血再灌注手术具体步骤如下：4％水合氯醛麻醉小鼠(10ml/kg，ip)，小鼠俯位固定，背部切口，分离右肾，不要伤到肾上腺和输尿管，结扎肾动脉和肾静脉，切除右肾。分离左肾，小心游离肾动脉和静脉束，使用微型动脉夹夹闭30min，然后松开。针线逐层缝合皮肤放入笼中恢复。
通过以下给药方案给药小鼠，观察各组的小鼠体重、肾脏、血液肌酐和尿素氮等指标以及小鼠的死亡率，进而评估化合物对肾脏的作用。
缺血再灌注造模后导致肾脏代偿性肥大，升高血液肌酐及尿素氮水平。在体重方面，10mg/Kg(mpk)化合物A给药组的小鼠体重下降幅度小，化合物A对缺血再灌注导致的体重降低有保护作用，且强于同剂量的化合物B给药组(图5)。结合缺血再灌注造模后导致肾脏代偿性肥大情况，给药组减轻小鼠肾脏/体重的比值，说明化合物A和化合物B可以改善缺血再灌注造模后导致肾脏代偿性肥大，且相比于化合物B，化合物A对小鼠肾脏/体重比值有一定优势(图6)。
在肾脏HE病理评分方面，0-3分表示病理分级程度依次加重，化合物A与化合物B显著改善缺血再灌注小鼠模型的肾脏HE病理评分(图9)。
实施例2：缺血再灌注模型
按照实施例1方法建立缺血再灌注模型，通过以下给药方案给药小鼠，观察小鼠不同剂量组下的小鼠肾脏、血液肌酐及尿素氮等指标
各个剂量组化合物A(2.5mpk、5mpk和10mpk)均能降低缺血再灌注导致的肾脏肥大，且5mpk化合物A给药组与模型组相比有显著性差异(图7)。
在血液肌酐及尿素氮等方面，各个剂量组化合物A(2.5mpk、5mpk和10mpk)均改善了缺血再灌注导致的血液肌酐和尿素氮升高。与模型组相比，5mpk和10mpk化合物给药组有显著性差异。且化合物A给药组的肾脏保护作用优于同剂量化合物B(图8)。
总的来说，与模型组相比，给药组的小鼠死亡、肾脏肥大、血生化升高以及肾脏病理得到明显改善，说明化合物A和化合物B表现出肾脏保护作用。同时，与化合物B相比，化合物A的肾脏保护作用更为优异。
实施例3：LPS(脂多糖)诱导的急性肾病模型
动物到达后适应性饲养7天，随机分组，除对照组外均需腹腔注射LPS造模。第-2天至第0天，各组小鼠BID灌胃给药。造模当天(第0天)，动物在上午给药后，腹腔注射LPS(12mpk)。24h后采血检测肌酐和尿素氮。具体实验流程如图3所示。
通过以下给药方案给药小鼠，观察各组的小鼠血液肌酐和尿素氮等指标，进而评估化合物对肾脏的作用。
血液肌酐和尿素氮水平方面，不同剂量组化合物A显著降低LPS诱导的血液肌酐和尿素氮水平升高，与模型组相比，均表现出显著差异。与2.5mpk化合物A给药组相比，5mpk和10mpk化合物给药组的肾脏保护功能更强(图10)。同时化合物B与模型组相比也表现出显著差异。
实施例4：顺铂诱导的急性肾病模型
动物到达后适应性饲养7天，随机分组，除对照组外均需腹腔注射顺铂造模。第-3天至第0天，各自小鼠BID给药。造模当天(第0天)，动物在上午给药后，腹腔注射15mg/kg顺铂注射液，继续给药至第7天。造模完成后，分别在第4天和第7天取动物血清及尿液样本，用于血液肌酐、尿素氮，尿白蛋白/肌酐(UACR)的检测。具体实验流程如图4所示。
通过以下给药方案给药小鼠，观察各组的小鼠血液肌酐和尿素氮等指标以及小鼠死亡率，进而评估化合物对肾脏的作用。
血液肌酐、血液尿素氮、及尿液中白蛋白/肌酐比值方面，化合物A剂量依赖地降低顺铂诱导的血液肌酐升高和尿蛋白，2.5mpk和5mpk给药组体现出显著性差异。与化合物B相比，化合物A在顺铂模型中的肾脏保护功能更强(图11)。
小鼠生存率方面，顺铂诱导模型组小鼠在造模后第六天全部死亡(100％，10/10)，不同剂量的化合物A显著降低小鼠死亡率。在造模后第七天，化合物A给药组的小鼠死亡率低于同剂量的化合物B给药组(40％(4/10)vs 80％(8/10))。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (12)
- JAK抑制剂在制备治疗或预防肾脏疾病的药物中的用途，所述肾脏疾病选自急性肾脏疾病(AKD)或急性肾损伤(AKI)。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述JAK抑制剂选自托法替布、巴瑞替尼、培非替尼、芦可替尼、迪高替尼、菲卓替尼、乌帕替尼、非戈替尼、帕瑞替尼、阿布替尼、PF-06651600、伊他替尼、Lestaurtinib、PF-06826647、PF-06700841、杰克替尼、NS-018、BMS-9115443、Gandotinib、INCB-054707、ASN-002、AZD-4205、Cerdulatinib、WXFL10203614、CS12192或以上药物的可药用盐。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述JAK抑制剂选自(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述JAK抑制剂的JAK l活性优于JAK 2活性和/或JAK 3抑制活性，并且低于50％、40％、30％、20％、10％或5％的JAK 2和/或JAK 3活性被抑制。
- 如权利要求2或3所述的用途，其中所述可药用盐选自硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐以及磷酸盐。
- 如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述肾脏疾病选自急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、特发性急性肾小管间质性肾炎、急性肾功能衰竭、药物肾损伤或手术肾损伤。
- 如权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述肾脏疾病选自急性肾损伤(AKI)患者属于3期以下或急性肾脏疾病(AKD)患者属于3期以下。
- 如权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂在人类受试者中的施 用剂量为0.5-20mg，优选1-5mg，例如，1mg、2mg或4mg。
- 如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂给药途径为口服或静脉注射。
- 如权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述JAK抑制剂给药频率为一日一次，一日两次或一日三次。
- 一种用于治疗或预防肾脏疾病的方法，包括向急性肾脏疾病或急性肾损伤患者施用有效量的JAK抑制剂。
- 一种用于治疗或预防肾脏疾病的JAK抑制剂，所述肾脏疾病选自急性肾脏疾病(AKD)或急性肾损伤(AKI)。
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