CN116745308A - 咪唑并吡啶衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种以下述式(I)表示的咪唑并吡啶衍生物的制造方法，其中，式(I)中的X为H、取代或无取代丙烯基、取代或无取代丙炔基、或者、取代或无取代芳基，Y为H或OH，该制造方法包括在铃木‑宫浦偶联反应条件下进行具有5‑X‑2‑噻吩基的化合物与2‑氨基‑3‑硝基‑4‑氯吡啶的交叉偶联反应，获得2‑氨基‑3‑硝基‑4‑(5‑X‑2‑噻吩基)吡啶的工序。[化1]
Description
技术领域
本发明涉及制造咪唑并吡啶衍生物的方法。具体来说，涉及包括在不使用有机锡化合物的情况下进行交叉偶联反应的工序的制造咪唑并吡啶衍生物的方法。
背景技术
使用过渡金属催化剂的有机金属化合物与芳基卤化物的交叉偶联反应是能够以作为容易获得的芳基吸电子剂的芳基卤化物为原料，将该芳基卤化物的卤素部位转化为各种碳取代基的用途广泛的反应，也在工业上被广泛用作在芳香族环上引入芳香族取代基的方法。
该交叉偶联反应中，作为过渡金属催化剂，主要采用钯(Pd)或镍(Ni)是共通的。另一方面，作为有机金属化合物，采用的金属(部分反应中为半金属)有镁(Mg)、锌(Zn)、锡(Sn)、硼(B)、硅(Si)等多种，而且需要以基于化学计量学的使用量使其反应，而非催化剂量。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Jana,Ranjan；Pathak,Tejas P.；Sigman,Matthew S.,Advances inTransition Metal(Pd,Ni,Fe)-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Using Alkyl-Organometallics as Reaction Partners Chem.Rev.,2011,vol.111(3),p.1417-1492.
非专利文献2:Molnar,Arpad Efficient,Selective,and Recyclable PalladiumCatalysts in Carbon-Carbon Coupling Reactions,Chem.Rev.,2011,vol.111(3),p.2251-2320.
发明内容
发明所要解决的技术问题
以商业化为目的而大规模合成交叉偶联生成物的情况下，存在上述交叉偶联反应后被排出的锌、锡等在废液处理时会导致环境污染或制造成本上升的问题。特别是对于有机锡化合物，在日本，根据“关于促进特定化学物质向环境的排出量的把握和管理的改善的法律”，被指定为认为具有致癌性、生殖细胞变异原性和生殖发育毒性的“特定第一类指定化学物质”，使用量、使用方法、向环境的排出等被严格规定。
如上所述，使用过渡金属催化剂的有机金属化合物与芳基卤化物的交叉偶联反应的用途非常广泛，是有用的反应。然而，作为有机金属化合物采用有害的有机金属化合物的情况下，替换为毒性低、环境污染的可能性低的其他有机金属化合物是在确保作业人员的安全的同时，考虑地球的环境并持续生产所需的工业制品方面，今后要考虑的问题。
非对称联芳基化合物存在于天然存在的核酸碱基的修饰体或人工碱基的骨架部分。由7-(2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-3-基(以下，记作“Ds”)和4-(3-取代-1-丙炔基)-2-硝基-1H-吡咯-1-基(以下，记作“Px”)形成的人工碱基对Ds-Px作为可实现高保真PCR的高脂溶性的人工碱基对由平尾等开发(日本专利第5424414号，Nucleic AcidsResearch,2009(37),e14)。此外，平尾等作为人工碱基将仅含数个Ds的单链DNA导入Selex中使用的文库，进行利用Ds-Px碱基对的适体选择，结果对于数种蛋白质成功获得了具有以Kd值计达到数pM的极高亲和性的适体(日本专利第6307675号，Michiko Kimoto等,NatureBiotechnology,2013(31),453-457)。
如上所述，Ds是实用性高、非常有用的人工碱基，但其碱基部分的骨架合成时，采用作为有机金属化合物使用有机锡化合物(具体为2-三丁基甲锡烷基噻吩)交叉偶联反应(国际公开第2006/077816号)。这一点可能会成为在工业水平上持续、低成本地大量合成Ds时的障碍。
因此，合成构成Ds等有用的化合物的咪唑并吡啶衍生物时，将用于交叉偶联反应的有机锡化合物替换为毒性、污染度小的其他有机金属化合物对于环境有用，对于确保进行作业的技术人员的安全也有用。
本发明是鉴于这样的情况而完成的发明，目的是提供包括通过不使用有机锡化合物的交叉偶联反应制造非对称联芳基化合物的工序的制造咪唑并吡啶衍生物的方法。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明的第一种方案为一种以下述式(I)表示的咪唑并吡啶衍生物的制造方法，其中，下述式(I)中的所述X为H、取代或无取代丙烯基、取代或无取代丙炔基、或者、取代或无取代芳基，所述Y为H或OH，该制造方法包括在铃木-宫浦偶联反应条件下进行具有5-X-2-噻吩基的化合物与2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶的交叉偶联反应，获得2-氨基-3-硝基-4-(5-X-2-噻吩基)吡啶的工序。
[化1]
上述发明的一种方案中，较好是所述X为H，所述Y为H。
上述发明的一种方案中，较好是所述X为H，所述Y为OH。
发明的效果
如果采用本发明，则在用于合成也被用作Ds等有用的化合物的中间体的非对称联芳基化合物的交叉偶联反应中，不需要使用大规模进行合成时因暴露于其而影响作业人员的安全性且反应后的排出物可能会成为问题的有机锡化合物，可以进一步减小对环境的负荷，更安全地进行合成。由此，能够大规模且更安全地制造也被用作Ds等人工碱基的咪唑并吡啶衍生物。
具体实施方式
关于使用过渡金属催化剂的有机金属化合物与芳基卤化物的交叉偶联反应，已知在用于获得同样的化合物的反应条件下，采用有害性更低且对环境的影响小的金属(半金属)的反应例。同时考虑获得原料的难易度的情况下，关于被认为可适用的反应进行探讨。其结果是，本发明人发现在作为目标的咪唑并吡啶衍生物的合成时，作为偶联反应可适用铃木-宫浦交联反应(Norio Miyaura,Akira Suzuki,Chem.Rev.,1995,vol.95,p.2457-2483)，从而完成了本发明。
铃木-宫浦偶联反应中，作为有机金属化合物中的金属，采用作为半金属的硼。硼的毒性又小，对环境的负荷又小，因此被认为可作为用于持续的大量合成的原料。用于铃木-宫浦偶联反应的有机硼化合物还具有在水和空气中稳定而容易处理、反应在含水的溶剂体系中也可进行的优点。
本实施方式中的示于以下的具有5-X-2-噻吩基的化合物与2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶的偶联反应的通式示于以下的(化2)。作为起始物质的2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶是公知的化合物，可使用已知的方法(例如，Rec.Trav.Chim.,1969,vol.88,p.1263-1274)进行合成。2-噻吩硼酸在国内外的多家试剂制造商有售，容易获得。此外，本实施方式的交叉偶联反应中，也可用噻吩的硼酸酯代替噻吩硼酸。2-溴-5-X-噻吩可由2-溴噻吩通过公知的方法进行合成。此外，具有取代基X的噻吩的2位硼酸酯可由2-溴-5-X-噻吩通过公知的方法进行合成。
[化2]
上述式中，X可适当选择，本实施方式中，可为H、取代或无取代丙烯基、取代或无取代丙炔基、或者、取代或无取代芳基。在优选的方案中，上述式中的X为H。上述式中，(OR)2为(OH)2、或者由二醇形成的环状或非环状酯。
作为适用于本实施方式的上述交叉偶联反应的催化剂，也可采用Pd的零价或二价配合物、或者Ni的二价配合物。作为Pd的零价配合物，广泛采用Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd/C等；作为Pd的二价配合物，可使用PdCl2(dppf)、PdCl2(Py3)2、PdCl2[P(o-tolyl)3]2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2等。
作为适用于本实施方式的上述交叉偶联反应中添加的碱，可例举Na2CO3、K2CO3、CsCO3、Ba(OH)2、K3PO4、TlOH、KF、CsF、Bu4NF、NaOH、KOH、NaOMe、TEA(三乙胺)、DIEA(二异丙基乙基胺)等。
作为适用于本实施方式的上述交叉偶联反应中采用的溶剂，可例举苯、甲苯、DME、THF、二噁烷、DMF、水(作为与有机溶剂的混合溶剂)、乙腈、醇(MeOH、EtOH、i-PrOH、BuOH)等。
本实施方式由于不使用有机锡化合物，特别是大规模进行交叉偶联反应时，可更大程度地带来使含有有机锡化合物的废液的量减少的效果。本说明书中，“大规模合成”是指在实验室中难以进行作业的反应规模的合成，是难以使用实验室中广泛采用的局部排气设备等的反应规模下的合成，更具体地，是反应容器的容量为10～20L以上的反应规模下的合成。
通过本实施方式，可合成所期望的非对称联芳基化合物。所得的非对称联芳基化合物可适用于例如人工型的核苷合成。例如，作为具有人工碱基Ds为碱基的脱氧核糖核苷的7-(2-噻吩基)-3-(2-脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶可由使用上述的交叉偶联反应得到的2-氨基-3-硝基-4-(2-噻吩基)吡啶通过公知的方法(例如，国际公开第2006/077816号)获得。同样地，具有人工碱基Ds为碱基的核糖核苷也可使用公知的反应合成。
以下，通过实施例对本发明的一种实施方式进行具体说明。这些例子并不限定本发明的技术范围，本领域技术人员可基于本说明书的记载适当地改变各种条件，这些包含在本发明的技术范围内。特别是关于各物质的当量和反应浓度，本领域技术人员可容易地理解，能够根据反应规模适当地优化。
实施例
[实施例1]噻吩-2-基硼酸频哪醇酯的合成
[化3]
将2-溴噻吩(80mmol)溶解于1,4-二氧环己烷(200mL)，在氩气气氛下，加入联硼酸频那醇酯(40.5g，160mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(4.89g，5.98mmol)、乙酸钾(23.5g，239mmol)，在90℃搅拌2小时。确认原料消失后，向反应液中加入水和庚烷/乙酸乙酯＝1/1溶液的混合溶液，搅拌后，分液。将有机层用饱和食盐水清洗并用无水硫酸钠干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱层析纯化，从而获得噻吩-2-基硼酸频哪醇酯(8.0g～10.0g)。
[实施例2]采用铃木-宫浦偶联反应的2-氨基-3-硝基-4-(2-噻吩基)吡啶的合成
[化4]
将实施例1中合成的噻吩-2-基硼酸频哪醇酯(上述式中(OR)2为-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-)或2-噻吩硼酸(上述式中OR为OH)(41mmol)、2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(5.7g，33mmol)溶解于1,4-二氧环己烷/水＝10/1(242mL)后，脱气，在氩气气氛下，加入碳酸铯(21g，66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.9g，1.6mmol)，在90℃搅拌1小时～2小时。确认原料消失后，向反应液中加入水和乙酸乙酯的混合溶液，搅拌，分液。将水层用乙酸乙酯萃取1次，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压下浓缩滤液。将浓缩残渣通过硅胶柱层析纯化，从而获得2-氨基-3-硝基-4-(2-噻吩基)吡啶(5.1g～6.5g，收率70％～90％)。
[实施例3]7-(2-噻吩基)-3-(2-脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Ds)的合成
以实施例2中制造的2-氨基-3-硝基-4-(2-噻吩基)吡啶为原料，可通过公知的条件(例如，国际公开第2006/077816号中记载的方法)获得7-(2-噻吩基)-3-(2-脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Ds)。
Claims (3)
1.一种以下述式(I)表示的咪唑并吡啶衍生物的制造方法，其中，
[化1]
上述式(I)中的所述X为H、取代或无取代丙烯基、取代或无取代丙炔基、或者、取代或无取代芳基，
上述式(I)中的所述Y为H或OH，
该制造方法包括在铃木-宫浦偶联反应条件下进行具有5-X-2-噻吩基的化合物与2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶的交叉偶联反应，获得2-氨基-3-硝基-4-(5-X-2-噻吩基)吡啶的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述X为H，所述Y为H。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述X为H，Y为OH。
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