CN116735753A - 一种苯甲酰基-l-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法 - Google Patents

一种苯甲酰基-l-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯甲酰基‑L‑天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱系统方法检测，该方法采用多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱(硅胶表面涂敷直链淀粉类衍生物)、烷烃‑低级醇为流动相，检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。该方法简单快速，专属性强，具有较高的灵敏度和准确度，较好的稳定性和重现性。

Description

一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法
技术领域
本发明属于化学药品质量检测领域，特别涉及一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法。
背景技术
(S)-3-氨基四氢呋喃是由美国CV Therapeutics公司研发的极具开发前景的治疗阵发性心动过速(PSVT)的新药CVT-510的重要光学活性中间体之一，可制备多种新型核苷类抗心律失常药物。苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯是合成(S)-3-氨基四氢呋喃的重要的中间体，是重要的医药中间体，在医药领域具有很好的应用价值，分子式：C13H15NO5，其结构式如下表所示：
该化合物通常以L-天门冬氨酸出发，经甲酯化、苯甲酰化反应得到，反应过程中会生成少量的苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯(如上表所示)，对映异构体的存在会影响到最终药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以对对映异构体的的控制是药品研发的一个重要方面。因此，研究获得一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的高效便捷、灵敏的手性分析方法对于立体选择性合成、药理研究及纯度分析具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高效便捷、灵敏的苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的高效液相分析方法。
为达上述目的，本发明苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱法检测分析。
其中所述正相高效液相色谱检测条件为：以直链淀粉酶类衍生物为填料的色谱柱，配备有紫外检测器，并采用烷烃和低级醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，其中所述直链淀粉酶类衍生物是涂敷到色谱柱填料硅胶颗粒表面的。
其中，优选色谱柱为CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm，紫外检测波长为220nm。
其中，所述流动相为76％～84％的烷烃和16％～24％的低级醇的混合液。
其中，所述烷烃优选为正己烷，所述低级醇优选为乙醇。
其中，所述流动相的流速为0.9ml/min－1.1ml/min。
其中，柱温为25℃～35℃。
较优地，所述流动性相为80％的正己烷和20％的乙醇的混合液。
较优地，所述流动相的流速为1.0ml/min。
较优地，所述柱温为30℃。
请确定以下方法是否为最优选的方法，同时步骤描述是否详细。
具体的，本发明的检测方法，包括以下步骤：
(1)空白溶液：选用色谱级的甲醇作为空白溶剂；
(2)系统适用性溶液：取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体适量，精密称定，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含2mg苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯和10μg苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的溶液；
(3)精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，
其中，色谱条件：
其中，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm，紫外检测波长为220nm，
其中，所述流动相为80％的正己烷和20％的乙醇的混合液，
其中，所述流动相的流速为1.0ml/min，
其中，柱温为30℃。
本发明的有益效果：本发明利用方便快捷的正相高效液相色谱分析方法，采用直链淀粉酶类衍生物涂敷到色谱柱填料硅胶颗粒表面的色谱柱、烷烃-低级醇为流动相，使苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯和其对映异构体完全分离，该方法简单快速，专属性强，具有较高的灵敏度和准确度，较好的稳定性和重现性，分离度达到4.3以上。
附图说明
图1为本发明中不同流动相比例的高效液相色谱图；
1.正己烷:乙醇(76:24)2.正己烷:乙醇(80:20)3.正己烷:乙醇(84:16)
图2为本发明中不同流速的高效液相色谱图；
1.1.1ml/min 2.1.0ml/min 3.0.9ml/min
图3为本发明中不同柱温的高效液相色谱图；
1.25℃ 2.30℃ 3.35℃
图4为本发明中系统适用性溶液的高效液相色谱图；
图5为本发明中空白溶液的高效液相色谱图；
图6为本发明中苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对照品溶液的高效液相色谱图；
图7为本发明中苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯对照品溶液的高效液相色谱图；
图8为本发明中供试品溶液的高效液相色谱图；
图9～10为本发明中苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的检出限的高效液相色谱图；
图11～12为本发明中苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的定量限的高效液相色谱图；
图13为本发明中苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯的标准曲线图；
图14为本发明中苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的标准曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的产品及其制备方法作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪。
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm
试剂：正己烷、乙醇、甲醇均为色谱级。
苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对照品及其对映异构体对照品均为市售药品。
实施例1流动相比例的选择
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪。
色谱柱：CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm
检测器及波长：UV-220nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
运行时间：40min
稀释液：甲醇。
空白溶液：选用色谱级的甲醇作为空白溶剂。
系统适用性溶液：取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及对映异构体对照品适量，精密称定，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含2mg苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯、10μg苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的溶液。
精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，以不同的流动相比例进样，记录色谱图，结果见表1和图1。
表1流动相(正己烷和乙醇)的比例选择
注：Rt-保留时间N-理论板数T-拖尾因子Rs-分离度
结论：增加流动相中乙醇的体积，苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的保留时间提前，对映异构体分离度降低；增大流动相中正己烷的体积，苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的保留时间延长，拖尾因子变大。综合考虑理论板数(N)、拖尾因子及分离度，选择流动相正己烷:乙醇(80:20)继续优化其它条件。
实施例2流速的选择
流动相：正己烷:乙醇＝80:20
仪器、试剂、其余色谱条件同实施例1。
精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，以不同流速进样，记录色谱图，结果见表2和图2。
表2流速的选择
注：Rt-保留时间N-理论板数T-拖尾因子Rs-分离度
结论：流速在0.9～1.1ml/min均能满足分离测定的要求。综合考虑拖尾因子、理论板数及分离度，流速选择1.0ml/min继续优化其它条件。
实施例3柱温的选择
仪器、试剂、其余色谱条件同实施例2。
精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，以不同柱温进样，记录色谱图，结果见表3和图3。
表3柱温的选择
注：Rt-保留时间N-理论板数T-拖尾因子Rs-分离度
结论：柱温在25～35℃均能满足分离测定的要求。柱温30℃的理论塔板数更大、分离度更好，综合考虑，兼顾色谱柱的使用寿命，柱温优选30℃。
实施例4、
(1)空白溶液：选用色谱级的甲醇作为空白溶剂；
(2)系统适用性溶液：取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体适量，精密称定，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含2mg苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯和10μg苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的溶液；
(3)精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，
其中，色谱条件：
其中，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm，紫外检测波长为220nm，
其中，所述流动相为80％的正己烷和20％的乙醇的混合液，
其中，所述流动相的流速为1.0ml/min，
其中，柱温为30℃。
实施例5、方法学验证
本发明对所述检测方法进行了方法学验证，验证结果如表4，表明本方法的系统适用性、专属性、线性、重复性、精密度、溶液稳定性良好，由此表明本方法能适用于苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的的检测，验证方法如下：
表4方法学验证结果汇总表
1.方法系统适用性
在选定最佳的色谱条件下，精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，系统适用性溶液连续进样6次，记录色谱图，试验结果见表5和图4。
表5系统适用性
结果：空白溶液不干扰苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及对映异构体的检测；6针系统适用性溶液中主峰与其对映异构体的分离度不低于4.3，主峰及杂质峰峰面积的相对标准偏差不大于2.0％，保留时间的相对标准偏差不大于1.0％，系统适用性良好。
2.专属性
空白溶液：选用色谱级的甲醇作为空白溶剂。
对映异构体对照品储备液：取对映异构体对照品约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；即得。
对映异构体定位溶液：精密量取对映异构体对照品储备液2ml置20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：取供试品约100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；即得。
在实施例2中的色谱条件下，精密量取空白溶液、对映异构体定位溶液、供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图5～8。
结果：空白溶液无干扰，异构体定位溶液中苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的保留时间分别为16.165min、20.431min，供试品溶液中分离度大于4.3，主峰与其对映异构体杂质峰能完全分离。
3.检测限(LOD)和定量限(LOQ)
取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体适量，精密称定，用溶剂溶解并逐步稀释。根据选定的色谱条件，分别精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。将信噪比S/N≥10所对应的浓度为定量限，将信噪比S/N≥3所对应的浓度为检测限。同时配制6份定量限浓度的溶液进行检测，记录保留时间及峰面积的相对标准偏差，结果见表6～7。检测限和定量限色谱图见图9～12。
表6苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯的定量限和检测限
表7苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的定量限和检测限
结果：6份主峰及其对映异构体定量限溶液中，主峰及杂质峰保留时间的相对标准偏差小于2.0％，峰面积的相对标准偏差小于5.0％。
4.线性和范围
线性储备液：取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及对映异构体对照品适量，精密称定，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含50μg苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及对映异构体的溶液。
精密量取线性储备液0.2ml、1ml、1ml、2ml、2ml分别置100ml、50ml、10ml、10ml、5ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，制成浓度约为0.1μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、8μg/ml、10μg/ml、20μg/ml标准系列溶液。按上述色谱条件依次进样并记录峰面积，以浓度为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)，进行线性回归分析，结果见表8和图13～14。
表8标准曲线
主峰的浓度(μg/ml) 0.1 1 5 8 10 20
主峰的峰面积 2931 23508 112393 177624 224761 449953
对映异构体的浓度(μg/ml) 0.101 1.01 5.03 8.05 10.1 20.1
对映异构体的峰面积 1973 23021 109974 175583 221423 445474
结果：在0.1～20μg/ml范围内，苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体的线性回归方程分别为为Y＝22437X+203.54(R2＝1)和Y＝22112X-670.99(R2＝0.9999)，相关系数分别为1和0.999，大于0.990，Y轴截距在100％响应值的25％以内，校正因子为1.01，满足线性要求。
5.准确度
精密称取20mg供试品置10ml量瓶中，加入0.2ml浓度约为1mg/ml对映异构体对照品储备液，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制6份，按上述色谱条件进样，测定其含量，将理论值与实际值比较，计算回收率，结果见表9。
表9准确度
结果：苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的回收率均在92％～105％，收率的RSD为0.65％，不超过4.0％，该方法准确度良好。
6.精密度
6.1重复性
精密称取20mg供试品置20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制6份，按上述色谱条件进样，测定其含量，结果见表10。
表10重复性
结果：6份供试品溶液中对映异构体含量的RSD不超过2.0％，表明该方法的精密度较好。
6.2中间精密度
精密称取20mg供试品置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制6份，该操作由2个分析人员使用不同的仪器与试剂进行操作，按上述色谱条件进样，测定其含量，结果见表11。
表11中间精密度
结果：6份供试品溶液中对映异构体含量的RSD不超过2.0％，表明该方法的精密度较好。
7.溶液稳定性
取供试品约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加入0.2ml浓度约为1mg/ml对映异构体对照品储备液，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液。溶液室温条件下放置，分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表12。
表12溶液稳定性
结果：标准溶液室温条件下放置，在24h内所测溶液未出现新的杂质，主峰及对映异构体的变化率在±0.6％之内，表明该溶液在室温条件下24h内稳定。
8.耐用性
同实施例1～3，略微改变色谱条件(不同流动相比例、流速及柱温)均能达到分离检测要求，方法耐用性较好。
综合上述验证结果，本方法的系统适用性、专属性、线性、准确度、重复性、精密度、溶液稳定性、耐用性良好，符合规定，由此表明本方法能适用于苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测。

Claims (10)

1.一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于：采用正相高效液相色谱法检测，其中：
所述正相高效液相色谱检测条件为：以直链淀粉酶类衍生物为填料的色谱柱，配备有紫外检测器，并采用烷烃和低级醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，其中所述直链淀粉酶类衍生物是涂敷到色谱柱填料硅胶颗粒表面的。
2.根据权利要求1所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm，紫外检测波长为220nm。
3.根据权利要求1或2所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述流动相为76％－84％的烷烃和16％－24％的低级醇的混合液。
4.根据权利要求3所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述烷烃为正己烷，所述低级醇为乙醇。
5.根据权利要求3所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9ml/min－1.1ml/min。
6.根据权利要求3所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，柱温为25℃－35℃。
7.根据权利要求3所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述流动性相为80％的正己烷和20％的乙醇的混合液。
8.根据权利要求5所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测分析方法，其特征在于：所述流动相的流速为1.0ml/min。
9.根据权利要求6所述的一种苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯对映异构体的检测方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)空白溶液：选用甲醇作为空白溶剂；
(2)系统适用性溶液：取苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯及其对映异构体适量，精密称定，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含2mg苯甲酰基-L-天冬氨酸二甲酯和10μg苯甲酰基-D-天冬氨酸二甲酯的溶液；
(3)精密量取空白溶液、系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，其中，色谱条件：
其中，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，4.6*250mm,5μm，紫外检测波长为220nm，其中，所述流动相为80％的正己烷和20％的乙醇的混合液，
其中，所述流动相的流速为1.0ml/min，
其中，柱温为30℃。
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