CN116730870A - 异羟肟酸类化合物或其可药用盐、及其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及下式（1）所示的化合物或其可药用盐，式中R为C1‑6烷基。本申请还涉及该化合物或其可药用盐用于制备抗革兰氏阴性菌药物的用途、以及该化合物或其可药用盐的制备方法。
Description
技术领域
本申请涉及一种新的异羟肟酸类化合物或其可药用盐、该化合物或其可药用盐用于制备抗革兰氏阴性菌药物的用途、以及该化合物或其可药用盐的制备方法。
背景技术
细菌耐药日益严重，尤其是革兰氏阴性菌，因细菌感染的死亡人数逐年增加，严重威胁着人类的生命健康。虽然目前已经开发出许多抗菌药物，如β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、糖肽类等，但都存在不同程度的耐药性或毒性，这极大限制了他们的应用。
UDP-3-O（R-羟基十四酰）-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶（LpxC）是催化合成革兰阴性菌外膜脂多糖的主要成分类脂A的关键酶，LpxC的缺失或过表达都会使某些革兰阴性菌死亡，这使其成为抗革兰阴性菌药物的理想靶标。虽然在该领域中已经有许多进步，但仍然需要新的LpxC抑制剂，其不仅对革兰氏阴性菌具有杀菌活性，并且具有可接受的毒性或耐受性。
中国专利申请CN10329878A等现有技术中公开了如下结构的LpxC抑制剂ACHN-975，该化合物由Achaogen公司开发，是LpxC抑制剂中进入了I期临床的化合物，但由于某些原因，该化合物最终未能成药。
发明内容
本发明旨在提供新的LpxC抑制剂，其具有更好的活性和更低的毒性。
具体地，本发明一方面提供下式（1）所示的化合物或其可药用盐，
其中R为烷基、环烷基、芳烷基，优选为低级烷基，更优选为C1-6烷基。
本发明另一方面提供下式（2）所示的化合物或其可药用盐，
。
本发明再一方面提供下式（I）所示的化合物或其可药用盐，
。
本发明再一方面提供下式(Ia)-(Id)中任意一项所示的化合物或其可药用盐，
。
本发明还涉及药物组合物，其含有上述式（1）化合物或其可药用盐和可药用载体。式（1）化合物优选为式（2）化合物，更优选为式（I）化合物，进一步优选为选自（Ia）、（Ib）、（Ic）和（Ib）化合物中的一种或多种，特别优选为式（Ia）化合物。
本发明还涉及上述化合物或其可药用盐用于制备抗革兰氏阴性菌药物的用途。所述革兰氏阴性菌包括但不限于大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、成团泛菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌和福氏志贺菌等。
本发明进一步涉及上述式Ia所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤：
步骤1
步骤2
步骤3
步骤4
步骤5
步骤6
步骤7
步骤8
步骤9
步骤10
步骤11 。
本发明进一步涉及上述式Ib、Ic或Id所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤，其中Ib以反-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料，式Ic、Id以顺-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料，式中的交叉键表示顺式或反式。
步骤1'
步骤2'
步骤3'
步骤4'
步骤5'
步骤6'
步骤7'
步骤8'
步骤9'
步骤10'
步骤11'
步骤12'
步骤13'
步骤14' 。
附图说明
图1为实施例1中化合物8的圆二色谱图。
图2为实施例1中化合物8的单晶X射线衍射图谱。
图3为实施例4中化合物11的圆二色谱图。
具体实施方式
本申请前文所述的式（1）所示化合物或其可药用盐中，R为烷基、环烷基、芳烷基，优选为低级烷基，更优选为C1-6烷基，具体例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，特别优选为甲基。
优选地，式（1）所示的化合物为本申请前文所述的式（2）所示化合物。
更优选地，式（2）所示的化合物为本申请前文所述的式（I）所示化合物。
本申请式（1）、（2）、（I）化合物可以参照例如CN101765585A、CN103298780A等公知文献中记载的方法制备。
本申请中，术语 “可药用盐”是指本发明化合物与酸形成的盐，所述酸可选自：三氟乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸等，但不限于这些。
本申请式（1）、（2）、（I）化合物中，三元环含有两个手性碳原子，包含4种异构体，其制备和分离纯化难度极大。本发明首次制备和分离得到前文所述式Ia、Ib、Ic和Id所示的异构体化合物。
本发明以2-丁烯-1,4-二醇为起始原料，通过从头构建三元环手性中心来制备相应的光学异构体。式Ia、Ib以反-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料，式Ic、Id以顺-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料。
式Ia通过不对称Simmons-Smith环丙烷化反应一步反应构建手性三元环；式Ib、Ic、Id通过拆分的手性助试剂D/L-(±)-酒石酸二异丙酯四步反应构建三元环的手性中心。
具体地，本申请提供式Ia所示化合物的制备方法，该方法包括：
（1）使反式2-丁烯-1,4-二醇与苯甲酰氯在碱性条件下进行酯化反应，得到苯甲酰单保护的2-丁烯-1,4-二醇；
（2）将苯甲酰单保护的2-丁烯-1,4-二醇使用不对称诱导剂经不对称Simmons-Smith环丙烷化反应得到 ((1R, 2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯。
（3）将((1R, 2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯经戴斯-马丁氧化剂氧化、Corey-Fuchs反应、脱溴、Cadiot-Chodkiewicz反应、水解、甲基化、与(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯缩合、脱保护和羟胺解得到光学异构体Ia。
所述不对称Simmons-Smith环丙烷化反应中，所述不对称诱导剂优选为手性丁基硼酸酯或手性磺酰胺配体，更优选为2-丁基-N,N,N',N'-四甲基-二杂戊硼烷-(4R,5R)-二甲酰胺；所述不对称诱导剂相对于原料化合物的用量为1.05~1.1当量。
所述戴斯-马丁氧化剂氧化反应中，原料化合物和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比优选为1：（1.0~1.2），温度优选为室温，氧化反应时间优选为2~5 h。
所述Corey-Fuchs反应中，反应温度优选为-20~-78℃。
更具体地，本申请提供式Ia所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤：
步骤1
步骤2
步骤3
步骤4
步骤5
步骤6
步骤7
步骤8
步骤9
步骤10
步骤11 。
步骤1可以如下进行，但不限于此。将化合物1溶于有机溶剂中，-5℃~-10℃下加入碱，缓慢滴加苯甲酰氯，同温搅拌。反应完全后，通过柱层析等手段分离获得化合物2。苯甲酰氯的滴加量优选为0.9～1.05当量，由此可以控制副反应，得到苯甲酰单保护的2-丁烯-1,4-二醇。
作为上述步骤1中使用的碱，可以列举氢化钠、碳酸钾/二甲基二氯化锡等，优选氢化钠。
作为上述步骤1反应中使用的有机溶剂，可列举四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿等。
步骤2为不对称Simmons-Smith环丙烷化反应，可以如下进行，但不限于此。-20℃~-25℃下，将二乙基锌溶于有机溶剂，加入乙二醇二甲醚，缓慢滴加二碘甲烷，然后加入化合物2和不对称诱导剂，室温搅拌至原料消失。用氯化铵溶液淬灭，萃取反应液，合并有机相，干燥，浓缩得残余物，通过柱层析等手段分离获得化合物3。所使用有机溶剂包括但不限于二氯甲烷或正己烷等，不对称诱导剂包括但不限于手性丁基硼酸酯或手性磺酰胺配体等，优选2-丁基-N,N,N',N'-四甲基-二杂戊硼烷-(4R,5R)-二甲酰胺。化合物2和二乙基锌、二碘甲烷的摩尔比可以为1:(3~5):(6~10)。相对于化合物2，不对称诱导剂优选为1.05~1.1当量。
步骤3可以如下进行，但不限于此。冰浴下，将化合物3溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌至原料消失。硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取反应液，浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物4。化合物3和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比可以为1：（1.0~1.2），反应时间优选为2~5 h。所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
步骤4为Corey-Fuchs反应，可以如下进行，但不限于此。-10℃~-20℃下，将四溴化碳溶于二氯甲烷中，滴加三苯基膦二氯甲烷溶液后降温至-20℃~-78℃，加入化合物4，监测至反应完全。升至室温，减压蒸馏去除溶剂后，溶于体积浓度为40%的乙醇溶液，加入正己烷并剧烈搅拌，静置分层，重复2-3次，合并正己烷相，减压浓缩得到化合物5，无需纯化直接用于下一步反应。化合物4、三苯基膦和四溴化碳的摩尔比可以为例如1:2:4。
步骤5是二溴烯烃脱溴反应，可以如下进行，但不限于此。将化合物5溶于有机溶剂，加入碱，回流反应至原料消失。减压浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物6。所述有机溶剂优选四氢呋喃或1,4-二氧六环等。所述碱可以列举四丁基氟化铵或其三水合物等。
步骤6为Cadiot-Chodkiewicz反应，可以如下进行，但不限于此。冰浴下，将氯化亚铜溶于有机胺的水溶液中，加入盐酸羟胺，然后加入4-乙炔基苯甲酸甲酯和化合物6，在0℃~室温的温度下搅拌至反应完全。萃取反应液，浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物7。化合物6与氯化亚铜、有机胺、盐酸羟胺的摩尔比可以为例如1:0.5:(20~30):(0.7~1)。所述有机胺包括但不限于为乙胺、正丁胺等，优选正丁胺。有机胺的水溶液质量浓度优选为30%。
步骤7为水解反应，可以如下进行，但不限于此。将化合物7溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液中，加入碱的水溶液，室温搅拌至原料消失。稀盐酸调pH 1~2，析出固体，抽滤得化合物8。化合物7和碱的摩尔比可以为例如1:(3~4)，反应时间可以为2~4 h。所述碱包括但不限于氢氧化锂或氢氧化钠等，优选氢氧化钠。
步骤8为甲基化反应，可以如下进行，但不限于此。冰浴下，将化合物8溶于有机溶剂中，加入碱，搅拌后加入碘甲烷，监测至原料消失。加入氢氧化钠水溶液，监测至反应完全。稀盐酸调pH 1~2，萃取反应液，浓缩得化合物9。所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等。化合物8与碱、碘甲烷的摩尔比可以为例如1:(3~4):(3~4)，碱优选氢化钠。
步骤9为缩合反应，可以如下进行，但不限于此。将化合物9、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐溶于有机溶剂，加入有机碱，室温搅拌至原料消失。萃取反应液，浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物10。所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等，有机碱包括但不限于二异丙基乙胺或三乙胺等。化合物9和(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、有机碱和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比可以为1:(1.1~1.3):(2~4):(1.1~1.3)，反应时间可以为3~8 h。
步骤10为脱保护反应，可以如下进行，但不限于此。将化合物10溶于有机溶剂，加入酸，室温搅拌至完全。浓缩得化合物11。所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿等，所述酸包括但不限于盐酸或三氟乙酸。
步骤11为羟胺解反应，可以如下进行，但不限于此。将化合物11溶于有机溶剂，加入羟胺水溶液，室温搅拌至原料消失。浓缩，残余物分离纯化，得到化合物Ia。残余物的分离纯化可以用反相HPLC（条件：色谱柱 XDB-C18 柱(21.2mm×250mm，7μm ；流动相A：甲醇，B：水( 含0.1％TFA)，梯度洗脱(0-40min: A 10％-100％ ) ；柱温 25℃ ；流速8mL/min ；检测波长280nm)分离纯化，然后冷冻干燥得到化合物Ia。所述有机溶剂包括但不限于异丙醇、甲醇、四氢呋喃等。化合物11和羟胺水溶液中的羟胺的摩尔比可以为1:(18~22)。羟胺水溶液浓度可以为例如50质量%。
更具体地，本申请提供式Ia所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤。
上述各步骤的条件与操作办法如前文所述。
更具体地，本申请提供式Ia所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤。
以2-丁烯-1,4-二醇的顺反混合物为原料，在步骤2中不使用不对称诱导剂，其它与上述式Ia化合物的制备方法同法操作，可以制备式I化合物。
以反式2-丁烯-1,4-二醇为原料，在步骤2中不使用不对称诱导剂，其它与上述式Ia化合物的制备方法同法操作，可以制备式Ia/Ib的消旋体。
本发明还提供式Ib、Ic和Id化合物的制备方法，该方法包括：
（1）使2-丁烯-1,4-二醇与苯甲酰氯在碱性条件下进行酯化反应，得到苯甲酰单保护的2-丁烯-1,4-二醇；
（2）将苯甲酰单保护的2-丁烯-1,4-二醇氧化制得α,β-不饱和醛，然后与原甲酸三乙酯反应生成乙缩醛，随后和光学活性的D-(-)-酒石酸二异丙酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯作用，再经Simmons-Smith环丙烷化反应、水解，得到光学活性程度很高的环丙烷化合物2-甲酰基环丙基亚甲基苯甲酸酯；
（3）将相应的光学异构体2-甲酰基环丙基亚甲基苯甲酸酯经Corey-Fuchs反应、脱溴、Cadiot-Chodkiewicz反应、水解、甲基化、与(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯缩合、脱保护和羟胺解得到光学异构体Ib、Ic和Id。
更具体地，本发明提供上述式Ib、Ic或Id所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤：
步骤1'
步骤2'
步骤3'
步骤4'
步骤5'
步骤6'
步骤7'
步骤8'
步骤9'
步骤10'
步骤11'
步骤12'
步骤13'
步骤14' 。
步骤1'、7'、8'、9'、10'、11'、12'、13'、14'分别与式Ia化合物制备中的步骤1、4、5、6、7、8、9、10、11 一一对应，可以同法操作。
步骤2'可以如下进行，但不限于此。冰浴下，将化合物2溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌至原料消失。用硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取反应液，浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物3。化合物2和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比优选为1：（1.0~1.2）。所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
步骤3'可以如下进行，但不限于此。将化合物3溶于有机溶剂中，加入催化量硝酸铵和原甲酸三乙酯，室温搅拌至原料消失。减压浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物4。所述有机溶剂包括但不限于无水乙醇、无水甲醇等。化合物3和原甲酸三乙酯、硝酸铵的摩尔比可以为1:(1.5~2):0.05。
步骤4'可以如下进行，但不限于此。将化合物4溶于有机溶剂中，加入相应构型的酒石酸二异丙酯及催化剂，搅拌至原料消失。浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物5。相应构型的酒石酸二异丙酯为L-(+)-酒石酸二异丙酯或D-(-)-酒石酸二异丙酯。所述有机溶剂优选甲苯，所述催化剂优选吡啶对甲苯磺酸盐。搅拌温度可以为例如90℃。
步骤5'为Simmons-Smith环丙烷化反应，可以如下进行，但不限于此。-15℃~-20℃下，将化合物5溶于有机溶剂中，滴加二乙基锌甲苯溶液，再缓慢滴加二碘甲烷，室温搅拌至原料消失。氯化铵溶液淬灭，萃取反应液，合并有机相，干燥，浓缩得残余物，通过柱层析等手段分离获得化合物6。所使用有机溶剂包括但不限于二氯甲烷或正己烷。化合物5和二乙基锌、二碘甲烷的摩尔比可以为1:(3~5):(6~10)。
步骤6'可以如下进行，但不限于此。将化合物6溶于质量分数为70%~85%、优选80%的乙酸水溶液中，搅拌至原料消失。降至室温，缓慢加入碳酸氢钠溶液至无气泡产生，萃取，浓缩，通过柱层析等手段分离获得化合物7。搅拌温度可以为例如90℃。
更具体地，本发明提供上述式Ib、Ic或Id所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
本发明的药物组合物包含式（1）化合物或其可药用盐和可药用载体，优选包含式（2）化合物或其可药用盐和可药用载体，更优选包含式（I）化合物或其可药用盐和可药用载体，进一步优选包含选自（Ia）、（Ib）、（Ic）和（Ib）化合物中的一种或多种和可药用载体，特别优选包含式（Ia）化合物或其可药用盐和可药用载体。上述化合物在本发明药物组合物中的含量优选为0.0001-99质量%，更优选为0.001-50质量%，进一步优选为0.01-10质量%。
可药用载体包括成药或制剂中常规使用的各种辅料，例如稳定剂、防腐剂、分散剂、赋形剂等。
本发明的药物组合物可以制成适合活性成分使用的各种制剂，包括但不限于口服制剂、注射剂、贴剂、栓剂等。
本发明还提供上述化合物或其可药用盐或上述组合物用于制备治疗革兰氏阴性菌感染性疾病的药物的用途。革兰氏阴性菌可以列举例如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、成团泛菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、福氏志贺菌等。
本发明的上述化合物或其可药用盐可以与其它抗菌剂或活性成分联合使用。联合使用包括与其它抗菌剂或活性成分一起制成组合物，或者与其它抗菌剂或活性成分分别独立地同时、或间隔一定时间给药。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细阐述，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。任何不脱离本发明主旨的修改和变更均落入本发明保护范围。
以下实施例中使用的试剂如无特殊说明均为商购获得。
实施例 1 N-(S)-3-氨基-1-羟氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-4-[[(1R, 2R)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺（Ia）的合成
(E)-4-羟基丁基-2-烯基苯甲酸酯（化合物2）
-10℃，将60%的氢化钠（90.80g，2.27mol）分批加至化合物1（200.00g，2.27mol）的THF（1.50 L）溶液中，有气体产生，温度升高，控制加入速度，使内温控制在0℃以下。加毕，同温搅拌反应30min，溶液呈灰色浑浊，量大时特别粘稠。逐滴加入苯甲酰氯（319.10g，2.27mol），控制内温< 0℃，加毕，升至室温搅拌反应3小时。加入适量水淬灭反应，过滤除去氢化钠矿物油，用THF洗涤滤饼，所得滤液减压浓缩得粗品。该粗品用硅胶柱色谱[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(5∶1～2∶1)]分离纯化得淡黄色油状物（化合物2）（227.00g，52.1%）。
((1R, 2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯（化合物3）
在-15℃、氩气保护下，向二氯甲烷（300mL）中加入乙二醇二甲醚（CAS:110-71-4；30.52g，0.339mol），同温搅拌5min。分批加入二乙基锌（1M的正己烷溶液，340mL，0.339mol），液面上方有白烟后消失，加毕，同温搅拌10min。在剧烈搅拌下，逐滴滴加二碘甲烷（182.13g，0.68mol），升温较明显，控制滴加速度，使内温在-15℃到-10℃以之间。加毕，同温搅拌30min。加入2-丁基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲基酰胺)（CAS:161344-84-9；20.26g，0.075mol）的二氯甲烷（100mL）溶液，随后立即加入化合物2（13.00g,0.068mol）的二氯甲烷（90mL）溶液，加毕，同温搅拌30min。关闭制冷，慢慢升至室温，并在室温（28℃）下搅拌8小时，反应结束。将反应液移至2L单口瓶中并置于0℃低温反应浴中搅拌10min，分批加入饱和氯化铵水溶液（300mL）淬灭反应，升温明显，加毕，搅拌10min。移至分液漏斗中，水层用二氯甲烷（300mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物。加入乙醚（300mL）和水（200mL）的混合溶液，两相溶液在室温下剧烈搅拌1小时，移至分液漏斗，静置分层，水层用乙醚（200mL×2）萃取，合并有机相，减压浓缩得约250mL乙醚溶液，水层用于回收不对称诱导剂。在0℃下，向乙醚溶液中加入NaOH水溶液（2N,270mL）和30% H2O2 (45mL) 的混合溶液，搅拌10min，静置分层，有机相分别用10% HCl水溶液（220mL）、饱和亚硫酸钠水溶液（220mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（220mL）和饱和氯化钠水溶液（220mL）洗涤。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物（化合物3）（13.32g，95.1%），无需进一步纯化，直接进行下一步反应。取少量粗品，硅胶柱色谱分离纯化[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)]得无色油状物以确定结构。手性HPLC纯度：ee值为81.1%, 手性HPLC条件：色谱柱大赛璐CHIRACPAK®ID(ID00CE-VA036)(4.6mm×250mm，5μm)；流动相 A：甲醇，B：水，梯度洗脱(0-10min: A 20%-100%)；柱温 25℃；流速 1mL/min；检测波长 254nm]；比旋光度
。
(( 1R, 2R) -2 -甲酰基环丙基)苯甲酸甲酯（化合物4）
-10℃下，向化合物3（16.50g，80mmol）的二氯甲烷（300mL）溶液中，分批加入Dess-Martin氧化剂（50.91g, 120mmol），升温明显，控制加入速度，内温保持在-7℃到-10℃之间，加毕待温度稳定后移至室温搅拌3h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，饱和硫代硫酸钠的水溶液（100mL×2），饱和食盐水（100mL）萃取洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙=30:1~10:1~5:1）得淡黄色油状物（化合物4）（13.31g，81.5%）。
(( 1R, 2R) -2-( 2,2-二溴乙烯基) 环丙基)苯甲酸甲酯（化合物5）
-20℃、氩气保护下，将三苯基膦（68.40g，261mmol）的DCM（75mL）溶液滴加至四溴化碳（43.24g，130mmol）的DCM（60mL）溶液中（两无色溶液变成黄色液体），滴毕同温搅拌30min。冷却至-78℃，滴加化合物4（13.31g，65mmol）)的DCM（60mL）溶液，滴毕，同温搅拌反应30min后自然升至室温搅拌40min。减压蒸除溶剂，溶于40%乙醇溶液（400mL）中得黄色液体，加入正己烷剧烈搅拌10min，静置分层，重复2次，正己烷层减压浓缩，抽滤，滤饼正己烷洗，浓缩得黄色液体，硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=150:1）得淡黄色固体（化合物5）（10.1g，43.0%）。
(( 1R, 2R) -2-( 2-溴乙炔基)环丙基)苯甲酸甲酯（化合物6）
将化合物5（10.10g，28mmol）溶于250mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵三水合物（47.89g，152mmol，加入量必须大于3.0 eq）变为棕色溶液，70℃搅拌5h。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，水洗，饱和氯化钠溶液洗，浓缩，柱分离纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20：1），得黄色油状物化合物6（5.57g，71.1%）。
4-((( 1R,2R) -2-((苯甲酰氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯 (化合物7)
冰浴下，将氯化亚铜（0.83g，8.34mmol）加入正丁胺（24.40g，333.6mmol）的30%水溶液中形成深蓝色溶液；加入盐酸羟胺（0.81g，11.68mmol），蓝色褪去，变为淡黄色溶液；加入4-乙炔基苯甲酸甲酯（2.67g，17mmol）的四氢呋喃溶液，析出固体，随后立即加入化合物6（5.57g，20mmol）的四氢呋喃溶液，黄色浑浊液，室温搅拌过夜。抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，拌样，柱分离纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=100:1~50:1~30:1）得黄色油状物（化合物7）（2.87g，48.0%）。
/>
4-[[(1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酸 (化合物8)
将氢氧化钠（1.28g，32mmol）的水溶液（10mL）加至化合物7（2.87g，8mmol）的THF/MeOH(10/10mL)溶液中，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入水（50mL），二氯甲烷萃取2次（20mL×2），水相用1mol/L盐酸调至约pH 2.0，然后用乙酸乙酯（50mL×4）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得类白色固体（化合物8）（1.54g，80.2%），不需纯化直接用于下步反应。
化合物8纯度99.51%，保留时间9.183min [HPLC条件：色谱柱 SB-C18柱(4.6mm×150mm，5μm；流动相 A：甲醇(含1‰TFA)，B：水(含1‰TFA)，梯度洗脱(0-10min: A 20%-100%)；柱温 25℃；流速 1mL/min；检测波长280nm]。手性HPLC纯度：主峰保留时间7.697min，含量98.05%；异构体1保留时间6.255min，含量0.40%；异构体2保留时间6.506min，含量0.99% [手性HPLC条件：色谱柱大赛璐CHIRACPAK®ID(ID00CE-VA036)(4.6mm×250mm，5μm)；流动相 A：乙醇(含1‰TFA)，B：正己烷(含1‰TFA)，梯度洗脱(0-10min: A20%-100%)；柱温 25℃；流速 1mL/min；检测波长280nm]，e.e. 值为99.2%。比旋光度 ，旋光测定方法：精确称量化合物，置于10mL容量瓶中，加入分析纯甲醇溶解，定量至10mL刻度，于鲁道夫旋光仪进行测定，以相应空白溶剂为空白。
为确定所构建手性三元环的绝对构型，首先将化合物8在硫酸和甲醇的作下通过酯化反应得到化合物8-1，以除去羧酸氢键在溶液中对优势构象的影响；然后通过缩合反应在羟基处引入类似的生色团1,3-二烯苯基，得到化合物8-2，理论上产生负的手征性。通过圆二色谱确定其实际手征性。
圆二色谱测定（ECCD）使用日本产JASCO J-815圆二色谱仪，在室温下测定200-450nm的光谱，测定样品的浓度为0.133%（w/v，甲醇），样品杯光径1mm，带宽2.00nm，扫描速度100nm/min；ECCD结果（图1所示）与理论所产生的手征性一致。
另外，称取30mg化合物8溶于50ml二氯甲烷中，在0℃~10℃放置自然挥发，得到化合物8单晶，利用单晶X射线衍射仪测定，由于羧基较强的氢键作用，单晶以二聚体的形式存在，单晶结果（图2所示）表明其环丙基为R,R构型，与圆二色谱结果一致，从而确定了三元环上两个手性中心的绝对构型。
4 -(((1R,2R)-2-(甲氧基亚甲基)环丙基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸（化合物9）
冰浴下，将60%的氢化钠（1.26 g, 31.5mmol）分批加入化合物8（2.52 g10.5mmol）的DMF（20mL）溶液中，同温搅拌40min，向反应液中慢慢滴加碘甲烷（7.45 g,52.5mmol），待温度稳定后，移出冰浴室温避光搅拌10h。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯（200mL），用水（120mL×3）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状液体2.61 g, 收率97.7%，MS-ESI(m/z): 269[M+H]+; 无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将氢氧化钠（1.16g，29.1mmol）的水溶液（6mL）加至上述黄色油状物（2.61g，9.7mmol）的THF/MeOH（6mL/6mL）溶液中，室温搅拌反应3h。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入水（5mL），用1mol/L盐酸调至约pH 3.0，用乙酸乙酯（50mL×4）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体化合物9 (2.03g，82.5％)，MS-ESI(m/z): 253[M-H]-; 不需纯化直接用于下步反应。
(S)-2-[4-[[(1R,2R)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺基]-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯（化合物10）
将(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯（1.43g，5.81mmol，购自毕得医药，纯度：95%）和二异丙基乙胺（DIPEA，1.50g，11.62mmol）加至化合物9（1.48g，5.81mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU，2.65g，6.97mmol）的DCM（15mL）溶液中，室温搅拌反应4h。反应液水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱分离纯化[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1~1∶1)]得黄色油状物（化合物10）（2.70g，96.4%）。
(S)-3-氨基-2-[4-[[(1R,2R)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺基]-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐（化合物11）
将化合物10（2.70g，5.60mmol）溶解于二氯甲烷（20mL）中，加入三氟乙酸7mL，室温搅拌2h。用2N氢氧化钠溶液调pH>8，有机相水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗品黄色油状物（化合物11）（2.16g，101%），不需纯化直接用于下步反应。
N-(S)-3-氨基-1-羟氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-4-[[(1R, 2R)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺（化合物Ia）
冰浴下，将化合物11（2.16g，5.65mmol）溶于异丙醇（20mL），加入50质量%羟胺水溶液（11.3mL），室温搅拌反应24小时。用制备液相分离纯化[流动相 A：甲醇，B：水，梯度洗脱(0-20min: A 10%-100%；25min：A 100%；26min：A 10%；30min：A 10%)；柱温 25℃；流速8mL/min；检测波长 280nm]，浓缩，干燥，得类白色固体（化合物Ia）(0.92g，42.6%)。
化合物Ia三氟乙酸盐的制备：将化合物Ia（2.17g，5.66mmol）溶于甲醇（20mL），降温至-10℃，滴加1mL三氟乙酸，产生白烟，同温搅拌2 h。减压浓缩，用制备液相分离纯化[流动相 A：甲醇，B：水，梯度洗脱(0-20min: A 10%-100%；25min：A 100%；26min：A 10%；30min：A 10%)；柱温 25℃；流速 8mL/min；检测波长 280nm]，浓缩，干燥，得淡黄色固体（化合物Ia三氟乙酸盐）(1.76g，63%)。
化合物Ia盐酸盐的制备：将化合物Ia溶于甲醇，降温至-5℃，向上述溶液中通入干燥氯化氢气体30min，然后同温搅拌1h。减压浓缩，用制备液相分离纯化[流动相 A：甲醇，B：水，梯度洗脱(0-20min: A 10%-100%；25min：A 100%；26min：A 10%；30min：A 10%)；柱温 25℃；流速 8mL/min；检测波长 280nm]，浓缩，干燥，得淡黄色固体（化合物Ia盐酸盐）。
实施例2 N-(S)-3-氨基-1-羟氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-4-[[(1S, 2S)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺（化合物Ib）的合成
(E)-4-羟基丁基-2-烯基苯甲酸酯（化合物2）
-10℃，将60%的氢化钠（90.80g，2.27mol）分批加至化合物1（200.00g，2.27mol）的THF（1.50 L）溶液中，有气体产生，温度升高，控制加入速度，使内温控制在0℃以下。加毕，同温搅拌反应30min，溶液呈灰色浑浊，量大时特别粘稠。逐滴加入苯甲酰氯（319.10g，2.27mol），控制内温< 0℃，加毕，升至室温搅拌反应3小时。加入适量水淬灭反应，过滤除去氢化钠矿物油，用THF洗涤滤饼，所得滤液减压浓缩得粗品。该粗品用硅胶柱色谱[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(5∶1～2∶1)]分离纯化得淡黄色油状物（化合物2）（227.00g，52.1%）。
(E)-4-氧代丁基-2-烯基苯甲酸酯（化合物3）
0℃，将DMP(25.02g，59.0mmol)分批加至化合物2 (10.30g，53.6mmol)的二氯甲烷(DCM，100mL)溶液中，控制内温-5℃～0℃，加毕室温搅拌反应4小时。缓慢加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min淬灭反应，析出固体。抽滤，滤液静置分层，水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，淡黄色油状物（化合物3）(11.60g，>100%)。
(E)-4,4-二乙氧基丁基-2-烯基苯甲酸酯 (化合物4)
将硝酸铵(0.21g，2.63mmol)加至化合物3 (11.60g，61.1mmol)和原甲酸三乙酯(11.90g，80.4mmol)的乙醇(50mL)溶液中，室温搅拌反应15小时，反应液由淡黄色变为棕色。减压除去溶剂，浓缩物用乙酸乙酯(150mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物，硅胶柱色谱分离纯化[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)]得无色油状物（化合物4）(13.17g，85%)。
(4S,5S,E)-2-(3-苯甲酰氧基丙-1-烯基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二异丙酯(化合物5)
将对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS，0.47g，1.9mmol)加至化合物4 (9.89g，37.4mmol)和D-(-)-酒石酸二异丙酯(9.65g，41.2mol，百灵威科技，99%)的甲苯(50mL)溶液中，加热至90℃反应10小时(减压蒸馏蒸出副产物乙醇)。反应液由淡黄色逐渐变成棕色。冷却至室温，减压浓缩反应液得粗品，用硅胶柱色谱[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(50∶1～20∶1)]分离纯化得淡黄色油状物(化合物5) (9.86g，65%)。
(4S,5S)-2-[(1S,2S)-2-(苯甲酰氧基甲基)环丙基]-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二异丙酯(化合物6)
-20℃、氩气保护下，将2mol/L的二乙基锌的甲苯溶液(37mL，72.8mmol)分批加至化合物5 (9.86g，24.3mmol)的正己烷/二氯甲烷(100/50mL)溶液中，加毕，边剧烈搅拌边滴加二碘甲烷(38.99g，145.6mmol)。加毕，升至室温搅拌反应8小时。加入冷的饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物(化合物6) (18.60g，>100%)。LCMS: [421]+
[(1R,2R)-2-甲酰基环丙基]甲基乙酸酯(化合物7)
将化合物6 (18.60g，44.2mmol)溶解在80%乙酸水溶液中(60mL)中，加热至90℃搅拌反应5小时。降至室温，将反应液滴至饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM (80mL×3)萃取，将合并的有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱(洗脱剂P/E = 10/1-5/1)分离纯化得黄色油状物(化合物7) (2.28g，25%)。
[(1S,2S)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丙基]甲基苯甲酸酯(化合物8)
-20℃、氩气保护下，将三苯基膦(11.73g，44.7mmol)的DCM (30mL)溶液滴加至四溴化碳(7.41g，22.4mmol)的DCM (20mL)溶液中(两无色溶液变成黄色液体)，滴毕同温搅拌反应30min。冷却至-78℃，滴加化合物7 (2.28g，11.2mmol)的DCM (10mL)溶液，滴毕，同温搅拌反应30min(黄色溶液变成粉色溶液)。逐渐升至室温，减压蒸除溶剂得粗品。加入40%乙醇溶液200mL，正己烷（80mL×3）萃取，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，浓缩，剩余少量正己烷，抽滤，滤饼用冰正己烷淋洗，滤液浓缩得淡黄色油状物(化合物8) (3.50g，87%)。
后续制备方法同实施例1中相应的步骤，制得异构体Ib。
/>
其中4 -(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸（化合物11） e.e.值为 98.4%，比旋光度，测定方法：精确称量化合物，置于10mL容量瓶中，加入分析纯甲醇溶解，定量至10mL刻度，于鲁道夫旋光仪进行测定，以相应空白溶剂为空白。Simmons-Smith环丙烷化反应是CH2I2与Et2Zn得到类卡宾化合物后与烯烃形成三元环蝶形中间体过渡态，是按协同机理进行。因此，在不存在手性助剂的情况下，反式或顺式的烯烃，经Simmons-Smith环丙烷化反应后，各得到两种构型的环丙烷，且互为对映体。所以实施例1中的化合物8与实施例2中的化合物11都是由(E)-1,4-丁烯二醇经手性助试剂合成得到，化合物8的绝对构型确证为（1R, 2R），化合物11与化合物8彼此互为对映异构体，具有符号相反、数值近似的比旋光度，其构型则为（1S, 2S）。
实施例3 N-(S)-3-氨基-1-羟氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-4-[[(1R, 2S)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺（化合物Ic）的合成
制备方法同实施例2的制备方法，不同的是用顺-2-丁烯-1,4-二醇代替反-2-丁烯-1,4-二醇作为原料，化学拆分手性试剂为L-(+)-酒石酸二异丙酯。化合物Ic纯度98%。
其中中间体4-[[(1R, 2S)-2-(羟甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酸（化合物11）e.e.值为99.0%，比旋光度，测定方法：精确称量化合物，置于10mL容量瓶中，加入分析纯甲醇溶解，定量至10mL刻度，于鲁道夫旋光仪进行测定，以相应空白溶剂为空白。本实施例的化合物11与实施例4中的化合物11都是由(Z)-1,4-丁烯二醇经手性助试剂合成得到，两者彼此互为对映异构体，具有符号相反，数值近似的比旋光度，实施例4中的化合物11经圆二色谱确证为（1S,2R）构型，则本实施例中的化合物11为（1R,2S）构型。
实施例4 N-(S)-3-氨基-1-羟氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-4-[[(1S, 2R)-2-(甲氧亚甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺（化合物Id）的合成
制备方法同实施例2的制备方法，不同的是原料顺-2-丁烯-1,4-二醇代替反-2-丁烯-1,4-二醇，化学拆分手性试剂为D-(-)-酒石酸二异丙酯。化合物Id纯度98%。
其中中间体4-[[(1S,2R)-2-(羟甲基)环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酸（化合物11）e.e.值为98.8%，比旋光度 ，测定方法：精确称量化合物，置于10mL容量瓶中，加入分析纯甲醇溶解，定量至10mL刻度，于鲁道夫旋光仪进行测定，以相应空白溶剂为空白。同时对其按照Ia制备过程中化合物8的圆二色谱判定的方法判定其构型：理论上产生正的手征性。圆二色谱测定（ECCD）使用日本产JASCO J-815圆二色谱仪，在室温下测定200-400 nm的光谱，测定样品的浓度为0.083%（w/v，甲醇），样品杯光径10mm，带宽1.00nm，扫描速度100nm/min，ECCD结果（图3所示）与理论所产生的手征性一致，说明化合物11为（1S,2R）构型，其对映体实施例3中的化合物11为（1R,2S）构型。
实施例5 体外抗菌活性
参照美国临床实验室标准化协会（CLSI）相关操作规范，采用琼脂稀释法进行药敏实验。将1920 μg/mL的药液用无菌水依次二倍稀释为960、480、240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.88、0.94、0.47 μg/mL的稀释液，再从不同浓度的稀释液中分别取1mL于平皿中，加入14mL熔化的MH琼脂培养基混匀，则平皿内药物的终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.12、0.06、0.03 μg/mL，待琼脂凝固后备用。
试验菌用肉汤增菌培养，接种前使用比浊仪将增菌液调整至0.5麦氏浊度（约为1-2×108CFU/mL），再用肉汤将0.5麦氏菌液稀释10倍（约为1-2×107CFU/mL）。使用多点接种仪将上述菌液接种至一系列含有不同浓度药物的平板上（每个接种点的接种菌量约为104CFU），置35℃恒温培养18h后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)。结果见表-1。
表-1中，式（A）化合物为中国专利申请CN110563611A公开的如下化合物：
。
ACHN-975为中国专利申请CN10329878A公开的如下化合物：
。
表-1 4个光学异构体及对照药的体外抗菌活性测定 (MIC: μg/mL)
表-1 （续）
由表-1的结果可知，4个光学异构体Ia、Ib、Ic、Id对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、成团泛菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、福氏志贺菌等革兰氏阴性菌，包括临床耐药最为严重的产NDM-1耐碳青霉烯类大肠埃希菌（CREC，产NDM-1）、肺炎克雷伯菌（CRKP、产NDM-1），均有较强的抗菌作用，优于式I化合物，总体上抗菌活性优于同类药物ACHN-975，相当于或优于临床常用抗革兰氏阴性菌药物。4个光学异构体中以Ia、Ic抗菌活性最强。
实施例6 体内抗菌活性
小鼠按体重随机分组，每组5只，雌雄不拘。感染菌选用大肠埃希菌ATCC BAA2469(CRE，产NDM-1)。试验菌液用5%高活性干酵母稀释，小鼠腹腔注入100%最小致死量（100%MLD）的菌液0.5mL，于感染后1h静脉给药1次，给药体积为10mL/kg，观察7天内各组动物存活数，计算动物存活率。结果见表-2。
表-2 4个光学异构体及对照药对大肠埃希菌ATCC BAA2469
腹腔感染小鼠的体内抗菌活性试验
4个光学异构体Ia、Ib、Ic、Id对产NDM-1耐碳青霉烯类大肠埃希菌腹腔感染小鼠均有较好体内抗菌活性，1.4 mg/kg剂量组的动物存活率分别为80%、60%、80%、60%，明显优于对照药ACHN-975。Ia、Ic体内疗效相近，优于Ib、Id和反式消旋体。化合物A和ACHN-975较其它几个化合物的体内抗菌活性低，具体结果如表-1所示，化合物A和ACHN-975的1.5mg/kg剂量组，对大肠埃希菌ATCC BAA2469腹腔感染小鼠的存活率为0%（即动物死亡率为100%），化合物A体内抗菌活性有效剂量>3mg/kg，ACHN-975的体内抗菌有效剂量>1.5mg/kg。为了体现各个化合物的体内抗菌活性情况，故在该试验中化合物A和ACHN-975的给药剂量设置在1.5mg/kg以上。而其它几个化合物（Ia、Ib、Ic、Id、Ia/Ib消旋体、粘菌素）的体内抗菌活性有效剂量在1.5mg/kg以下，故这几个化合物的给药剂量设置在0.35 ~1.4 mg/kg之间(<1.5mg/kg)。
实施例7 小鼠急性毒性
实验取20～21g健康ICR种小鼠，随机分组，每组3只，雌雄不拘。一次性尾静脉给予各化合物，给药体积为20mL/kg。给药后立即观察动物反应情况，观察1周，记录动物死亡数，计算死亡率。结果见表-3。
表-3 4个光学异构体及对照药小鼠急性毒性
4个光学异构体Ia、Ib、Ic、Id静脉注射对小鼠的初步急性毒性低于对照药ACHN-975， Ia、Ib、Ic、Id和ACHN-975 150 mg/kg组死亡率分别为0%、0%、33%、67%和100%，Ia、Ib毒性相近，弱于Ic、Id。Ia/Ib消旋体150 mg/kg组死亡率为100%，毒性要大于单一异构体Ia、Ib。
实施例8 抑制重组大肠埃希菌LpxC酶活性
制备重组大肠埃希菌LpxC酶（rLpxC）。取2 μL重组大肠埃希菌LpxC酶（6.29mg/mL）加入18 μL蒸馏水，混匀后取2 μL加入1042.4 μL蒸馏水中混匀，配成36 nM工作液。
底物为UDP-3-O（R-羟基十四酰）-N-乙酰胺基葡糖, 内标为UDP-α-D-N-Acetylglucosamine Disodium Salt。 流动相A：含10mm醋酸铵90%水-10%乙腈；B：乙腈。
化合物用蒸馏水稀释为2560、640、160、40、10、2.5、0.625、0.15625、0.0390625、0.009765625、0.00244140625 nM浓度。
反应体系：按下表配置对应溶液，置于37℃金属浴，300rpm混匀10min。混10min后，向各组中加入10μl 250μM底物触发反应，置于37℃金属浴，300rpm反应30min。
终止液：取1.1 μL 1mM内标加入2mL乙腈，取1.5mL EP管，每支EP管中加入100 μL终止液。内标在最终350 μL体系中浓度为100ng/mL。
检测：在100 μL终止液EP管中加入10 μL反应液，混匀，再加入240 μL蒸馏水混匀，14000 rpm离心5min。取70 μL上清加入液质进样小瓶，用API 6500 Qtrap液质联用仪测定底物和代谢产物。计算4个光学异构体及ACHN-975对rLpxC酶的半数抑制浓度（IC50）。结果见表-4。
表-4 4个光学异构体及对照药对重组大肠埃希菌LpxC酶的抑制活性
4个光学异构体Ia、Ib、Ic、Id及ACHN-975、Ia/Ib消旋体对rLpxC酶的抑制活性相近。
实施例9 Vero细胞毒性
取对数生长期Vero细胞，加PBS清洗，加入2mL胰酶，37℃培养箱培养2min消化细胞，再加入3mL含10%FBS的1640细胞培养液混匀终止消化，将所有液体转移至15mL离心管，800rpm离心5min，弃上清，用5mL含10% FBS的1640细胞培养液重悬，使用细胞计数仪测细胞密度，以100μL，3×105/mL的密度接种于96孔板中，每组6个重复。放置于37℃培养4h使细胞贴壁。
用PBS将化合物二倍连续稀释，并向96孔板中加入10μL相应浓度化合物，摇床震荡混匀，放置于37℃培养24h。
向96孔板中加入10μL CCK-8试剂，摇床震荡混匀，放置于37℃培养2h，酶标仪测定450nm波长处吸光度，计算化合物对Vero细胞的抑制率。结果见表-5。
表-5 4个光学异构体及对照药的Vero细胞毒性
4个光学异构体及ACHN-975、Ia/Ib消旋体对Vero细胞的毒性不大，未测出IC50（>128μM）。
Claims (10)
1.下式（1）所示的化合物或其可药用盐，
其中，R为C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为下式（2）所示的化合物或其可药用盐，
。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其为下式（I）所示的化合物或其可药用盐，
。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其为下式(Ia)-(Id)中任意一项所示的化合物或其可药用盐，
。
5.药物组合物，其含有权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其可药用盐用于制备抗革兰氏阴性菌药物的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述革兰氏阴性菌是选自大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、成团泛菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌和福氏志贺菌中的一种或多种。
8.下式Ia所示化合物的制备方法，
，
该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤：
。
9.权利要求8所述的制备方法，其中所述步骤2中使用不对称诱导剂。
10.下式Ib、Ic或Id所示化合物的制备方法，
，
该方法包括如下步骤中的任意一个或两个以上步骤，其中Ib以反-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料，式Ic、Id以顺-2-丁烯-1,4-二醇为起始原料：
。
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