CN116715863A - 一种神经激素-金属有机骨架复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种神经激素‑金属有机骨架复合材料及其制备方法和应用，其中，该金属有机骨架复合材料为沸石咪唑酯骨架化合物，优选为ZIF‑8，该神经激素为DHEA，该神经激素‑金属有机骨架复合材料为DHEA‑ZIF‑8复合物。本发明所制备获得的DHEA‑ZIF‑8复合物可应用于近视防控中，可以有效负载DHEA，并具有可持续释放DHEA，抑制眼轴增长，延缓近视进展的作用，且具有经济、安全有效的特点。
Description
技术领域
本发明涉及眼部医疗用品的技术领域，更具体地，涉及一种神经激素-金属有机骨架复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
随着社会的发展，人们近距离工作的需求增加，尤其儿童近视的发病率持续增加，而近视相关的并发症已成为重要的眼健康问题。但目前尚无比较有效、安全的治疗近视的方法，对如何防治近视的研究也受到越来越多人关注。
脱氢表雄酮是一种神经激素，其英文缩写是DHEA，化学名称为3–β–羟基雄甾–5–烯–17–酮，分子式是C19H28O2，分子量为288.41，是人体肾上腺皮质网状层分泌一种肾上腺激素前体物质，在血液中大部分以硫酸结合物(DHEA-s)的形式存在，是人体合成雌激素及睾酮的关键前提物质。DHEA作为一种神经激素，已被证实参与软骨的重塑以及纤维化过程。目前，其主要作为口服类药物及保健药物，具有调节肥胖、防糖尿病、抗致癌和病毒感染、提高记忆、免疫反应和应激反应、减轻紧张等作用，已在大量人群中使用，且具有良好的疗效、安全性证据和卫生经济学效益证据。但目前尚无有关脱氢表雄酮治疗眼部近视的研究。
金属有机骨架(metal-organic frameworks，MOFs)材料是一种新型的多功能纳米级别材料，由金属离子或金属簇与有机配体配位而成的网络结构晶的一种多孔结晶材料。其中，类沸石咪唑酯骨架化合物(zeolitic imidazolate frameworks，ZIFs)材料是一种新型的MOFs材料，由Zn或者Co与咪唑(或咪唑衍生物)环上面的N以四配位的方式自组装而成。其中，ZIF-8的骨架结构由Zn 2+与咪唑基配体中的N原子相连形成的ZnN4四面体结构单元构成，具有永久性的孔隙、高表面积、疏水性、开放的金属位点以及卓越的水稳定性和热稳定性。目前，尚无有关使用金属有机骨架材料负载神经激素治疗眼部近视的研究。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷(不足)，提供一种神经激素-金属有机骨架复合材料及其制备方法，用于近视的防控，达到抑制近视眼轴增长的目的。
本发明还提供了一种神经激素-金属有机骨架复合材料在眼部近视防控上的应用。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种神经激素-金属有机骨架复合材料，包括DHEA和沸石咪唑酯骨架化合物。
本发明中，发明人在大量研究中，发现DHEA可以减少眼轴增长，具有防治近视的效果，但需要连续给药，因此在使用上具有一定的不便。
进一步地，所述DHEA和沸石咪唑酯骨架化合物的重量比为1:0.9～2.0；所述沸石咪唑酯骨架化合物为ZIF-8，所述神经激素-金属有机骨架复合材料为DHEA-ZIF-8复合物。
本发明中，DHEA-ZIF-8复合物中通过ZIF-8装载DHEA，可以延缓DHEA的释放，在达到近视防控的同时，还能大大地减少给药的次数，更符合用户所需。
一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，包括上述的神经激素-金属有机骨架复合材料，所述制备方法包括以下步骤：
S1：制备ZIF-8溶液；
S2：制备DHEA水溶液；
S3：将步骤S2制得的DHEA水溶液与步骤S1制得的ZIF-8溶液按比例混合，得DHEA-ZIF-8复合物。
进一步地，步骤S1中，制备ZIF-8溶液包括以下步骤：
S11：将Zn(NO3)2·6H2O加入到脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；
S12：将二甲基咪唑加入到脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液；
S13：将步骤S12的二甲基咪唑水溶液与步骤S11的Zn(NO3)2·6H2O水溶液混合，恒温静置、离心、洗涤，得ZIF-8溶液。
进一步地，步骤S11中，Zn(NO3)2·6H2O与脱离子水的重量比为1:18～22；
步骤S12中，二甲基咪唑与脱离子水的重量比为1:3～5；
步骤S13中，具体操作步骤为：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，搅拌混合，于恒温孵化器中静置一定时间，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
进一步地，步骤S11中，Zn(NO3)2·6H2O与脱离子水的重量比为1:20；
步骤S12中，二甲基咪唑与脱离子水的重量比为1:4；
步骤S13中，具体操作步骤为：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，搅拌混合，于恒温孵化器中静置一定时间，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
进一步地，步骤S13中，搅拌混合时间为20～30min；恒温孵化器中的温度为36～38℃；于恒温孵化器静置时间为5～7h；使用纯乙醇洗涤的次数为3～5次。
进一步地，DHEA水溶液的浓度为1％～2％；步骤S3中，DHEA水溶液与ZIF-8溶液的体积比为1：8～10。
进一步地，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为1％；步骤S3中，DHEA水溶液与ZIF-8溶液的体积比为1：9。
进一步地，步骤S3中，具体操作步骤为：将步骤S2制得的DHEA水溶液加入步骤S1制得的ZIF-8溶液中，搅拌老化，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤并分散到脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
其中，分散到脱离子水中的目的是便于对DHEA-ZIF-8复合物取样及定量，以及与其他溶液混合。脱离子水去掉了水中的除氢离子、氢氧根离子外的其他由电解质溶于水中电离所产生的全部离子，因为ZIF-8是有Zn 2+与咪唑基配体中的N原子相连形成的ZnN 4四面体结构单元构成，水中的电解质会影响ZIF-8的形成及性能，所以本发明采用脱离子水。
一种神经激素-金属有机骨架复合材料的应用，将上述的DHEA-ZIF-8复合物用于眼部近视防控中。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种神经激素-金属有机骨架复合材料及其制备方法和应用，具体地，该神经激素-金属有机骨架复合材料为DHEA-ZIF-8复合物，本发明的发明人在大量研究中发现，DHEA可减少眼轴的增长，具有防治近视的效果，但需要持续给药。ZIF-8是负载DHEA的理想载体，可以在生理条件下保持稳定的同时，实现DHEA的缓慢释放。本发明所制得的DHEA-ZIF-8复合物可实现缓慢、持续地释放DHEA，达到近视防控的作用，且安全性高，用药量少，每次给药的间隔时间长，更符合用户所需。
附图说明
图1为本发明的实施例8中载药率曲线图。
图2为本发明的实施例9中DHEA-ZIF-8复合物释放DHEA时间-曲线图。
图3为本发明实施例11中双眼屈光度数差值变化图。
图4为本发明实施例11中双眼眼轴差值变化图。
具体实施方式
实施例1
一种神经激素-金属有机骨架复合材料，包括DHEA和ZIF-8，具体地，该神经激素-金属有机骨架复合材料为DHEA-ZIF-8复合物，主要用于近视防治。
一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，包括上述的DHEA和ZIF-8，具体地，该神经激素-金属有机骨架复合材料为DHEA-ZIF-8复合物，具体地，该制备方法包括以下步骤：
S1：制备ZIF-8溶液；具体操作步骤为：
S11：将Zn(NO3)2·6H2O加入到脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；其中，Zn(NO3)2·6H2O与脱离子水的重量比为1:18～22；
S12：将二甲基咪唑加入到脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液，其中，二甲基咪唑与脱离子水的重量比为1:3～5；
S13：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中搅拌得混合物，再将混合物转移至37℃孵化器中静置一段时间，通过离心收集产物，最后用纯乙醇洗涤除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
S2：制备DHEA水溶液；其中，DHEA水溶液的浓度为1％～2％。
S3：将步骤S1制得的ZIF-8溶液与步骤S2制得的DHEA水溶液按1:8～10比例混合，并搅拌使其老化得混合液，再将混合液通过离心收集产物，最后使用纯乙醇洗涤并分散到脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
实施例2
本实施例公开了一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，具体为DHEA-ZIF-8复合物的制备方法，具体步骤为：
S1：制备ZIF-8溶液；
S11：将0.4gZn(NO3)2·6H2O加入到8ml脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；
S12：将4g二甲基咪唑加入到16ml脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液；
S13：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，缓慢搅拌20min后，将混合物转移至37℃孵化器中，静置6h，以使Zn(NO3)2·6H2O水溶液和二甲基咪唑水溶液充分混合；通过离心收集产物，最后用纯乙醇洗涤4次除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
S2：制备DHEA水溶液；其中，DHEA水溶液的浓度为1％。
S3：取450μL步骤S1制得的ZIF-8溶液与50μL步骤S2制得的DHEA水溶液混合，并搅拌15min使其老化，再将混合液通过离心收集产物，最后使用纯乙醇洗涤两次并分散到500μL脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
实施例3
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为2％。
实施例4
本实施例公开了一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，具体为DHEA-ZIF-8复合物的制备方法，具体步骤为：
S1：制备ZIF-8溶液；
S11：将0.5gZn(NO3)2·6H2O加入到9ml脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；
S12：将3g二甲基咪唑加入到9ml脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液；
S13：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，缓慢搅拌20min后，将混合物转移至37℃孵化器中，静置6h，以使Zn(NO3)2·6H2O水溶液和二甲基咪唑水溶液充分混合；通过离心收集产物，最后用纯乙醇洗涤4次除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
S2：制备DHEA水溶液；其中，DHEA水溶液的浓度为1％。
S3：取400μL步骤S1制得的ZIF-8溶液与50μL步骤S2制得的DHEA水溶液混合，并搅拌15min使其老化，再将混合液通过离心收集产物，最后使用纯乙醇洗涤两次并分散到450μL脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
实施例5
本实施例与实施例4的不同之处在于，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为2％。
实施例6
本实施例公开了一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，具体为DHEA-ZIF-8复合物的制备方法，具体步骤为：
S1：制备ZIF-8溶液；
S11：将0.5gZn(NO3)2·6H2O加入到11ml脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；
S12：将3g二甲基咪唑加入到15ml脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液；
S13：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，缓慢搅拌20min后，将混合物转移至37℃孵化器中，静置6h，以使Zn(NO3)2·6H2O水溶液和二甲基咪唑水溶液充分混合；通过离心收集产物，最后用纯乙醇洗涤4次除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
S2：制备DHEA水溶液；其中，DHEA水溶液的浓度为1％。
S3：取500μL步骤S1制得的ZIF-8溶液与50μL步骤S2制得的DHEA水溶液混合，并搅拌15min使其老化，再将混合液通过离心收集产物，最后使用纯乙醇洗涤两次并分散到550μL脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
实施例7
本实施例与实施例6的不同之处在于，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为2％。
实施例8
对实施例2所制得的DHEA-ZIF-8复合物进行载药量评估。
载药量是指在保证ZIF-8稳定性的情况下，ZIF-8内装载DHEA的重量。搅拌的作用是调整ZIF-8的孔径，以尽可能多地将DHEA转载进去，增加载药量。
取100ul DHEA-ZIF-8复合物分为5等份，每一等份在分别对应搅拌8、12、24、48和72小时后，进行离心处理，再用脱离子水溶解至500ul，取50ul并通过266nm紫外-可见光光度法进行分析，以计算装载效率LE。
其中，装载效率LE计算如下：
其中，Wd代表装载到ZIF-8的DHEA总重量，Wzif-8代表了原始ZIF-8的重量，重量通过在266纳米波长的吸收量来计算。其中，266nm紫外-可见光光度法根据光谱的不同可以同时测出Wd和Wzif-8，得到Wd和Wzif-8的比值。
其中，DHEA-ZIF-8复合物在搅拌8、12、24、48和72小时后的装载效率LE如附图1所示，从图1中可知，ZIF-8对浓度为1％DHEA在搅拌72小时后的载药效率LE达到95.7％。
同理，实施例3～7也是按照实施例8的操作方法进行载药量评估，在按照实施例8中的操作方法对实施例3～7进行载药量评估时，载药效率均达91％以上。
实施例9
对实施例2所制得的DHEA-ZIF-8复合物进行释放量评估。
DHEA装进ZIF-8中后，ZIF-8成为辅助DHEA缓慢释放的系统，通过测量释放量，以了解DHEA释放完的时间，从而获得释放曲线，通过释放曲线可以获得装载量与释放时间之间的关系，从而可以根据释放时间调整装载量。
取50μL DHEA-ZIF-8复合物，加入到5ml 0.1％玻璃酸钠溶液中(模拟眼表液体成分)孵育35天，分别在1天，3天，7天，14天，21天，28天和35天，取上清液采用ELISA测量DHEA的释放效率RE。
其中，
其中，Wre代表释放至上清液的DHEA的重量，Wd代表装载到ZIF-8的DHEA总重量。上清液是指含有释放出来的DHEA的玻璃酸钠溶液。ELISA是指酶联免疫吸附测定，是一种检测DHEA含量的方法。
其中，DHEA-ZIF-8复合物在1天，3天，7天，14天，21天，28天和35天时释放DHEA的释放效率RE如附图2所示，从图2可以看出，在35天时，DHEA的释放效率RE接近100％。
同理，实施例3～7也是按照实施例9的操作方法进行释放量评估，在按照实施例9中的操作方法对实施例3～7进行释放量评估时，释放效率RE均达90％以上。
实施例10
对实施例2所制得的DHEA-ZIF-8复合物进行急性毒性试验。
取健康新西兰大白兔雌雄各半，纳入标准包括无外眼疾病、双眼瞳孔对光反射正常。随机分成空白对照组和给药组，每组6只。
其中，空白对照组结膜下注射生理盐水，给药组结膜下注射实施例2的DHEA-ZIF-8复合物，观察60天，动物未产生异常变化。
结论：该DHEA-ZIF-8复合物给药是安全的。
同理，实施例3～7也是按照实施例10的操作方法进行急性毒性试验，在按照实施例10中的操作方法对实施例3～7进行急性毒性试验时，动物未产生异常变化。说明该DHEA-ZIF-8复合物给药是安全的。
实施例11
对实施例2所制得的DHEA-ZIF-8复合物进行疗效研究。
取健康三周龄有色豚鼠随机分为四组，每组8只。各组有色豚鼠的右眼基线屈光度及眼轴无统计学差异。
其中，第一组为近视模型组，即空白对照组，给药方案为：只对右眼进行遮盖，不额外给药；左眼正常开放；
第二组为DHEA-ZIF-8复合物组，给药方案为：对右眼进行遮盖，且右眼结膜下注射实施例2的50ulDHEA-ZIF-8复合物，为单次注射；左眼正常开放；
第三组为单纯ZIF-8组，给药方案为：对右眼进行遮盖，且右眼结膜下注射50ul单纯ZIF-8，为单次注射；左眼正常开放；
第四组为1％DHEA眼药水组，给药方案为：对右眼进行遮盖，且右眼结膜下注射1％DHEA眼药水，每次给药剂量为50ul，每天三次；左眼正常开放。
4周后进行眼部进行参数测量，包括：①屈光度测量：用带状光检影镜对双眼进行检影验光，验光3次，取平均值记录结果。②眼轴测量：使用A超仪测量双眼眼轴长度(AL)，选取波形标准的6次结果，取平均值记录结果。实验结果如图3和图4所示。
结论：从图3可知，DHEA-ZIF-8复合物组与近视模型组相比，屈光度数增加幅度减少了80.7％，而1％DHEA眼药水与近视模型组相比，屈光度数增加幅度只减少了43.7％，两组与近视模型组都有显著的统计学意义(两者p<0.05)；
单纯ZIF-8组与近视模型组相比，虽然单纯ZIF-8组相比单纯近视模型组，屈光度数增加幅度减少了12.1％，但两者无统计学意义(p＝0.432)。
从图4可知，DHEA-ZIF-8复合物组与近视模型组相比，眼轴增加幅度减少了61.7％，而1％DHEA与近视模型组相比，屈光度数增加幅度只减少了23.1％，两组与近视模型组都有显著的统计学意义(两者p<0.05)；
单纯ZIF-8组与近视模型组相比，虽然单纯ZIF-8组相比单纯近视模型组，屈光度数增加幅度减少了8.3％，但两者无统计学意义(p＝0.658)。
以上结果表明，DHEA-ZIF-8复合物组能够有效控制近视的进展，相比于1％DHEA眼药水，其在控制近视性屈光增加和眼轴增长上更加有效，且仅仅需要单次注射就可以达到效果。
同理，实施例3～7也是按照实施例11的操作方法进行疗效研究，在按照实施例11中的操作方法对实施例3～7进行疗效研究时，DHEA-ZIF-8复合物组与近视模型组相比，屈光度数增加幅度减少了74％以上，眼轴增加幅度减少了58％以上，具有统计学意义(两者p<0.05)。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种神经激素-金属有机骨架复合材料，其特征在于，包括DHEA和沸石咪唑酯骨架化合物。
2.根据权利要求1所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料，其特征在于，所述DHEA和沸石咪唑酯骨架化合物的重量比为1:0.9～2.0；所述沸石咪唑酯骨架化合物为ZIF-8，所述神经激素-金属有机骨架复合材料为DHEA-ZIF-8复合物。
3.一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，包括权利要求2所述的神经激素-金属有机骨架复合材料，所述制备方法包括以下步骤：
S1：制备ZIF-8溶液；
S2：制备DHEA水溶液；
S3：将步骤S2制得的DHEA水溶液与步骤S1制得的ZIF-8溶液按比例混合，得DHEA-ZIF-8复合物。
4.根据权利要求3所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，制备ZIF-8溶液包括以下步骤：
S11：将Zn(NO3)2·6H2O加入到脱离子水中溶解，得Zn(NO3)2·6H2O水溶液；
S12：将二甲基咪唑加入到脱离子水中溶解，得二甲基咪唑水溶液；
S13：将步骤S12的二甲基咪唑水溶液与步骤S11的Zn(NO3)2·6H2O水溶液混合，恒温静置、离心、洗涤，得ZIF-8溶液。
5.根据权利要求4所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S11中，Zn(NO3)2·6H2O与脱离子水的重量比为1:18～22；
步骤S12中，二甲基咪唑与脱离子水的重量比为1:3～5；
步骤S13中，具体操作步骤为：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，搅拌混合，于恒温孵化器中静置一定时间，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
6.根据权利要求5所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S11中，Zn(NO3)2·6H2O与脱离子水的重量比为1:20；
步骤S12中，二甲基咪唑与脱离子水的重量比为1:4；
步骤S13中，具体操作步骤为：将二甲基咪唑水溶液滴加到Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，搅拌混合，于恒温孵化器中静置一定时间，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤除去多余反应物，得ZIF-8溶液。
7.根据权利要求3所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为1％～2％；步骤S3中，DHEA水溶液与ZIF-8溶液的体积比为1：8～10。
8.根据权利要求7所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中，DHEA水溶液的浓度为1％；步骤S3中，DHEA水溶液与ZIF-8溶液的体积比为1：9。
9.根据权利要求3或7或8所述的一种神经激素-金属有机骨架复合材料的制备方法，其特征在于，步骤S3中，具体操作步骤为：将步骤S2制得的DHEA水溶液加入步骤S1制得的ZIF-8溶液中，搅拌老化，再离心处理，收集产物，最后使用纯乙醇洗涤并分散到脱离子水中，得DHEA-ZIF-8复合物。
10.一种神经激素-金属有机骨架复合材料的应用，其特征在于，将权利要求1或2所述的DHEA-ZIF-8复合物用于眼部近视防治中。
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