CN116712539A - 抗her2抗体药物偶联物和抗pd-1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents
抗her2抗体药物偶联物和抗pd-1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及抗HER2抗体药物偶联物和抗PD‑1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言,本公开涉及抗HER2抗体药物偶联物的结构如式(I)所示。
Description
技术领域
本公开属于医药领域,涉及抗HER2抗体抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)联合酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
HER2是I型跨膜酪氨酸激酶受体家族的一员,其在单体状态下基本无活性,但可与家族其他3个跨膜酪氨酸激酶成员HER1、HER3、HER4发生聚合作用,导致受体酪氨酸残基的磷酸化、启动多种信号通路(如MAPK、PI3K/Akt等),从而促进细胞增殖和肿瘤发生发展。
以HER2为靶点的ADCs通过以下方式发挥作用,首先,ADC中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的HER2受体,然后通过内吞作用进入靶细胞,在胞内经分解释放出细胞毒药物,最后细胞毒药物通过破坏DNA或者作用于微管蛋白,诱导细胞的凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。若细胞毒药物具有高透膜性,其在靶细胞内被释放后或可穿透至细胞外间隙,杀伤周围的HER2阴性细胞,该作用即被称为旁路杀伤效应。若细胞毒药物在ADC内吞发生之前被释放,也可能产生该效应。WO2020063676A公开了一类以HER2为靶点的ADCs,鉴于已经获批上市的HER-2ADC药物Trastuzumab emtansine(TDM-1)及Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)在乳腺癌、胃癌治疗方面的优异效果,对WO2020063676A中的抗体药物偶联物进行适应症方面的研究具有重大意义。
发明内容
本公开提供一种抗HER2抗体药物偶联物和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途,所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示:
其中:
n为3至8,n是小数或整数;
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段;
所述肿瘤为肠癌。
一些实施方案中,所述肿瘤为结肠癌或直肠癌。
一些实施方案中,所述肿瘤为HER2阳性的结肠癌或直肠癌。
一些实施方案中,所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab,或其抗原结合片段,Pertuzumab或其抗原结合片段。
一些实施方案中,所述抗HER2抗体或其抗原结合片段为Trastuzumab或其抗原结合片段。
一些实施方案中,所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构:
其中,n为3至8,n是小数或整数。
可选的实施方案中,所述的抗体药物偶联物中n为6。
可选的实施方案中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
一些具体实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区分别包含如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;重链可变区分别包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中,前面所述的各CDR序列如下表所示:
此处全文引入WO2015085847中的抗PD-1抗体。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或其功能片段。一些具体实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段为人源化抗体。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,(Fab’)2或其片段。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为IgA、IgG和IgM,例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。一些具体实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含IgG1或IgG4的重链恒定区。
在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ IDNO:7所示或与之具有至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性,轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示或之具有至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性。
在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链如SEQ ID NO:7所示或为其变体,所述变体在重链可变区有0-10的氨基酸变化,例如为G44R的氨基酸变化;轻链如SEQ ID NO:8所示或为其变体,所述变体在轻链可变区有0-10的氨基酸变化,例如为A43S的氨基酸变化。
抗PD-1抗体的重链全长
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:7
抗PD-1抗体的轻链全长
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:8
在一些实施方式中,所述PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区(VH)如SEQ IDNO:9所示或与之具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性;轻链可变区(VL)如SEQ ID NO:10所示或与之具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性。
抗PD-1抗体的VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:9
抗PD-1抗体的VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:10
在另一些可选的实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自:AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。
另一方面,本公开提供的用途进一步联合一种VEGFR抑制剂。
可选的实施方案中,所述的VEGFR抑制剂为阿帕替尼或其可药用盐。
可选的实施方案中,所述的VEGFR抑制剂为阿帕替尼甲磺酸盐。
可选的实施方案中,所述的述VEGFR抑制剂选自瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药学上可接受的盐。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg-10.0mg/kg,给药频次为每一周一次,每二周一次,每三周一次或每四周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量可选1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg或10.0mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为2.0mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为3.2mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为4.8mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为6.4mg/kg,给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中,所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为8.0mg/kg,给药频次为每三周一次。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量可以在以下范围内:0.1-10.0mg/kg、0.1-5mg/kg、1-5mg/kg、2-5mg/kg,例如,剂量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.75mg/kg、2.8mg/kg、2.85mg/kg、2.9mg/kg、2.95mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量选自1-4000mg、1-2000mg、10-1000mg、20-800mg、50-600mg、80-500mg、100-400mg、100-300mg、150mg-250mg或180mg-220mg。例如,剂量可以是25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg。
在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频次为每天一次、每两天一次、每三天一次、每五天一次、每周一次、每周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每三-六个月或更长一次的给药频次施用。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg,给药频率为每两周一次,每三周一次。
一些具体实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量为200mg,给药频率为每两周一次或每三周一次。
在一些实施方式中,所述的VEGFR抑制剂的给药剂量可以为100-1000mg,例如0-800mg、50-600mg、80-500mg、100-400mg、150-350mg、200mg-300mg、220mg-280mg或240mg-260mg。具体可以为25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg,给药频率为每天一次、每天两次、每天三次、每两天一次、每三天一次、每五天一次、每周一次、每周两次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。
在一些实施方式中,所述VEGFR抑制剂的给药剂量为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、400mg、500mg、600mg、800mg,给药频率为每天一次、每天两次、每两天一次、每三天一次。
一些具体实施方式中,所述VEGFR抑制剂的给药剂量为250mg,给药频率为每天一次。
一些具体实施方式中,所述VEGFR抑制剂的给药剂量为375mg,给药频率为每天一次。
本公开另一方面提供一种治疗肿瘤的方法,包括给与患者上述抗HER2抗体药物偶联物和抗PD-1抗体或其抗原结合片段,可选的实施方案中,可进一步给与上述VEGFR抑制剂。
本公开另一方面提供一种用于治疗肿瘤的前述抗HER2抗体药物偶联物,所述抗HER2抗体药物偶联物与前述抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用。
本公开另一方面提供一种用于治疗肿瘤的前述抗PD-1抗体或其抗原结合片段,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与前述抗HER2抗体药物偶联物联合使用。
本公开另一方面提供一种用于治疗肿瘤的前述抗HER2抗体药物偶联物,所述抗HER2抗体药物偶联物与前述抗PD-1抗体或其抗原结合片段、前述VEGFR抑制剂联合使用。
本公开另一方面提供一种用于治疗肿瘤的前述抗PD-1抗体或其抗原结合片段,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与前述抗HER2抗体药物偶联物、前述VEGFR抑制剂联合使用。
本公开另一方面提供一种用于治疗肿瘤的前述VEGFR抑制剂,所述VEGFR抑制剂与千户抗PD-1抗体或其抗原结合片段、前述抗HER2抗体药物偶联物联合使用。
本公开中,所谓“联合”是一种给药方式,其包括两种药物先后,或同时给药的各种情况。同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药的给药方式,均属于本公开所述的联合给药。此处所谓“同时”是指一定时间期限内给予至少一种剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗HER2抗体药物偶联物,例如在2天内,或1天内给予两种药物,其中两种物质都显示药理学作用。所谓“先后”给药,则包括在不同给药周期内分别给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗HER2抗体药物偶联物的情况。所述的时间期限可以是一个给药周期内,可选4周内,3周内,2周内,1周内,24小时以内,2小时以内。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗HER2抗体药物偶联物。
在一些实施方式中,每两周一个治疗周期,每三周一个治疗周期或每四周一个治疗周期,例如是每三周一个治疗周期。
术语
为了更容易理解本公开,以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义,本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开将申请WO2020063676A中的全部内容引入本申请。
“抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)”是把抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素或具有细胞杀伤活性的小分子药物相连,充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性,避免对正常细胞的毒副作用。与以往传统的化疗药物相比,抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。
如果抗体药物偶联物没有显示出显著的化学改变,那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白,可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和CE-SDS等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果抗体药物偶联物在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内,那么所述抗体药物偶联物在药物制剂中“保留它的生物活性”。
本公开所述的“抗体”指免疫球蛋白,是完整抗体由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同,故其抗原性也不同。据此,可将免疫球蛋白分为五类,或称为免疫球蛋白的同种型,即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE,其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链、和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别,又可分为不同的亚类,如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中每类Ig都可以有κ链或λ链。
本公开中所述的“抗体或其抗原结合”或“功能片段”,指具有抗原结合活性的Fab片段,Fab’片段,F(ab’)2片段,以及与抗体结合的Fv片段scFv片段。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区,但没有恒定区,并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地,Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头,且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链,称为单链抗体(single chainantibody)或单链Fv(sFv)。
术语“接头单元”或“连接片段”或“连接单元”是指一端与抗体或其抗原结合片段连接而另一端与药物相连的化学结构片段或键,也可以连接其他接头后再与药物相连。本公开的优选方案表示为L和L1至L4,其中L1端与抗体相连,L4端与结构单元Y相连后与化合物或毒素相连。
接头,包括延伸物、间隔物和氨基酸单元,可以通过本领域已知方法合成,诸如US2005-0238649A1中所记载的。接头可以是便于在细胞中释放药物的“可切割接头”。例如,可使用酸不稳定接头(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接头、光不稳定接头、二甲基接头、或含二硫化物接头(Chari等,Cancer Research 52:127-131(1992);美国专利No.5,208,020)。
术语“载药量”是指式(I)分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量,也可以表示为药物量和抗体量的比值,药物载量的范围可以是每个抗体或其抗原结合片段(Pc)连接0-12个,优选1-10个,更优选3-8个,最优选5.3-6.1个细胞毒性药物(D)。在本公开的实施方式中,载药量表示为n,示例性的可以为1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的均值。可用常规方法如UV/可见光光谱法,质谱,ELISA实验和HPLC特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物品均数量。
本公开的一个实施方式中,细胞毒性药物通过连接单元偶联在抗体或其抗原结合片段的N端氨基、赖氨酸残基的ε-氨基和/或巯基上,一般地,偶联反应中能与抗体偶联的药物分子数将小于理论上的最大值。
可以用以下非限制性方法控制细胞毒性药物的载量,包括:
(1)控制连接试剂和单抗的摩尔比,
(2)控制反应时间和温度,
(3)选择不同的反应试剂。
常规的药物组合物的制备见中国药典。
“给予”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时,是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触,以及试剂与流体的接触,其中所述流体与细胞接触。“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时,是指治疗处理、预防或预防性措施,研究和诊断应用。
“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂,例如包含本公开的任一种结合化合物的组合物,所述患者具有一种或多种疾病症状,而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常,在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂,以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床可测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化,例如患者的疾病状态、年龄和体重,以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法,可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本公开的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效,但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定,其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化:例如,待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本公开所述的“联合”是一种给药方式,是指一定时间期限内给予至少一种剂量的抗HER2抗体药物偶联物,以及至少一种剂量的酪氨酸激酶抑制剂,其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内,优选4周内,3周内,2周内,1周内,或24小时以内,更优选12小时以内。可以同时或依次给予抗HER2抗体药物偶联物或其可药用盐和酪氨酸激酶抑制剂。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开抗HER2抗体药物偶联物中“n”是指抗体药物偶联物分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量,也可以表示为药物量和抗体量的比值,为经疏水色谱法(HIC)质谱鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物平均数量。
本公开中所述HER2阳性的肿瘤选自HER2高表达、HER2中表达或HER2低表达肿瘤。
附图说明
图1.各组小鼠在CT26模型中的肿瘤生长曲线;
图2.各组小鼠在CT26模型中的体重变化曲线;
图3.各组小鼠在CT26模型中的肿瘤生长曲线;
图4.各组小鼠在CT26模型中的体重变化曲线。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开,但这些实施例并非是对本公开范围的限制。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,如参照冷泉港实验室出版的《抗体技术实验手册》,《分子克隆手册》;或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
实施例1.抗HER2抗体-药物缀合物的制备
根据WO2021190581A中描述的生产方法,使用了Trastuzumab(抗HER2抗体)与依喜替康类似物制备如下结构所示的抗HER2抗体-药物偶合物,HIC方法计算平均值:n=6.0,即ADC-32。
以下为Trastuzumab的序列:
轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:1
重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:2
实施例2.在CT26模型BALB/C-PDCD1小鼠体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
BALB/C-PDCD1小鼠,SPF,5周,雌性,购自江苏集萃药康生物科技有限公司。到达日期:2020年09月24日,动物合格证号:202010099,许可证号码:SCXK(苏)2018-0008,小鼠在实验前于实验室环境适应10天。小鼠结肠癌细胞CT26由上海恒瑞提供,并通过质粒转染技术构建成过表达人HER2的CT-26-HER2亚克隆细胞株。
2)实验药物
ADC-32,由上海恒瑞提供;卡瑞丽珠单抗(轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列,重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列),由上海恒瑞提供。
2、实验方法及步骤
1)药物配置
ADC-32用PBS稀释成20mg/mL的母液,分装存放于-80℃冰箱,给药前用PBS稀释成1mg/mL溶液,给药剂量为10mg/Kg,每周1次,尾静脉注射体积10mL/kg。
卡瑞丽珠单抗用5%葡萄糖溶液稀释成20mg/mL的母液,分装存放于-80℃冰箱,给药前用5%葡萄糖溶液稀释成0.3mg/mL溶液,给药剂量为3mg/kg,每周2次,腹腔注射体积10mL/Kg。
Vehicle为5%葡萄糖溶液,每周2次,腹腔注射体积10mL/kg。
2)肿瘤移植
将100μl 5×105个CT26-h HER2细胞接种于70只Balb/c-hPD1鼠右肋部皮下,待肿瘤体积长至约100mm3后去除体重过重或过轻、肿瘤过大或过小的小鼠,按肿瘤体积将肿瘤随机分为平均体积相近的4组,每组8只,如表1所示。分组当天为day0开始给药。给药18天。每周测两次小鼠瘤体积和体重,并记录数据。分组及给药情况见表1。
表1.药效实验给药和治疗
备注:BIW每周两次;QW每周一次;P.O.灌胃给药;i.v尾静脉注射;N动物只数;给药体积为10μL/g
3)数据统计
使用Excel统计软件记录数据:平均值以avg计算;SD值以STDEV计算;SEM值以STDEV/SQRT(每组动物数)计算;采用GraphPad Prism软件作图,采用Two-way ANOVA、One-way ANOVA、t-test对数据进行统计学分析。
肿瘤体积(V)计算公式为:V=1/2×L长×L短 2
相对肿瘤增殖率T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100,其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积;T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(%)=100-T/C(%)。
3、实验结果及结论
不同组对CT26-HER2肿瘤的生长抑制作用如表2和图1、图2所示。
表2
注:a.平均值±SEM;
b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(%)=(T30-T0)/(C30-C0)×100)和TGI(TGI(%)=100-T/C(%))计算;c.p值:第1组Vs第2组p value=0.000131,第1组Vs第3组p value=0.044271,第1组Vs第4组p value=0.000268,第2组Vs第4组p value=0.591768,第3组Vs第4组p value=0.072657;
给药第18天,与Vehicle组相比,ADC-32单药、卡瑞丽珠单抗单药、ADC-32+卡瑞丽珠单抗的抑瘤率分别为26%(p=0.444)、93%(p<0.001)、105%(p<0.001);ADC-32联用卡瑞丽珠单抗具有协同药性,能够显著抑制肿瘤的生长(联用vs卡瑞丽珠单抗,p=0.015;联用vs ADC-32,p=0.007)。
给药过程中,与分组Day0时相比,Vehicle组小鼠体重没有明显变化(+7%),提示目前所使用的溶剂没有明显的毒性作用。ADC-32单药组、卡瑞丽珠单抗单药组、联用组小鼠体重均没有明显变化(+10%、+5%、+2%),这表明两药在当前剂量下单用及联用没有明显的毒性作用。
实施例3.在CT26模型BALB/C-PDCD1小鼠体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
BALB/C-PDCD1小鼠,SPF,5周,雌性,购自上海南方模式生物科技股份有限公司。小鼠结肠癌细胞CT26由上海恒瑞提供,并通过质粒转染技术构建成过表达人HER2的CT-26-HER2亚克隆细胞株。
2)实验药物
ADC-32,由上海恒瑞提供;卡瑞丽珠单抗,由上海恒瑞提供;Apatinib,由上海恒瑞提供。
2、实验方法及步骤
1)药物配置
ADC-32用PBS稀释成20mg/mL的母液,分装存放于-80℃冰箱,给药前用PBS稀释成1.5mg/mL溶液,给药剂量为15mg/Kg,每周1次,尾静脉注射体积10mL/Kg。
卡瑞丽珠单抗用5%葡萄糖溶液稀释成20mg/mL的母液,分装存放于-80℃冰箱,给药前用5%葡萄糖溶液稀释成0.1mg/mL溶液,给药剂量为1mg/Kg,每周2次,腹腔注射体积10mL/Kg。
Apatinib用0.5% CMC-Na+0.25% Tween-80水溶液配置成成均一的500mg/mL混悬液,分装存放于-80℃冰箱,给药剂量为25mg/Kg,每天1次,口服10mL/Kg。
Vehicle为5%葡萄糖溶液,每周2次,腹腔注射体积10mL/Kg。
2)肿瘤移植
将100μl 5×105个CT26-hHER2细胞接种于70只Balb/c-hPD1鼠右肋部皮下,待肿瘤体积长至约100mm3后去除体重过重或过轻、肿瘤过大或过小的小鼠,按肿瘤体积将肿瘤随机分为平均体积相近的4组,每组5只,如表3所示。分组当天为day0开始给药。给药17天。每周测两次小鼠瘤体积和体重,并记录数据。分组及给药情况见表3。
表3.药效实验给药和治疗
备注:BIW每周两次;QW每周一次;QD每日一次;P.O.灌胃给药;i.v尾静脉注射;i.p腹腔注射;N动物只数;给药体积为10μL/g
3)数据统计
使用Excel统计软件记录数据:平均值以avg计算;SD值以STDEV计算;SEM值以STDEV/SQRT(每组动物数)计算;采用GraphPad Prism软件作图,采用Two-way ANOVA、One-way ANOVA、t-test对数据进行统计学分析。
肿瘤体积(V)计算公式为:V=1/2×L长×L短 2
相对肿瘤增殖率T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100,其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积;T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(%)=100-T/C(%)。
3、实验结果及结论:
不同组对CT26-HER2肿瘤的生长抑制作用如表4和图3、图4所示。
表4
注:a.平均值±SEM;
b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(%)=(T30-T0)/(C30-C0)×100)和TGI(TGI(%)=100-T/C(%))计算;
c.p值:第1组Vs第2组p value=0.000131,第1组Vs第3组p value=0.044271,第1组Vs第4组p value=0.000268,第2组Vs第4组p value=0.591768,第3组Vs第4组p value=0.072657;
给药第17天,与Vehicle组相比,ADC-32单药、卡瑞丽珠单抗联合Apatinib、ADC-32联合卡瑞丽珠单抗+Apatinib的抑瘤率分别为80.8%(p=0.001)、50.6%(p=0.030)、101.5%(p<0.001);ADC-32联用卡瑞丽珠单抗+Apatinib具有协同药性,能够显著抑制肿瘤的生长(联用vs卡瑞丽珠单抗+Apatinib,p<0.001;联用vs ADC-32,p=0.074)。
给药过程中,与分组Day0时相比,Vehicle组小鼠体重略有增长(+11%),提示目前所使用的溶剂没有明显的毒性作用。ADC-32单药组、卡瑞丽珠单抗联合卡瑞丽珠单抗+Apatinib组、三药联用组小鼠体重均略有增长(+13%、+19%、+6%),这表明三药在当前剂量下单用及联用没有明显的毒性作用。
Claims (13)
1.抗HER2抗体药物偶联物和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途,所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示:
其中:
n为3至8,n是小数或整数;
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段;
所述肿瘤为肠癌,优选结肠癌或直肠癌,最优选HER2阳性的结肠癌或直肠癌。
2.根据权利要求1所述的用途,所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab、Pertuzumab,或其抗原结合片段;优选为Trastuzumab或其抗原结合片段。
3.根据权利要求2所述的用途,所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构:
其中,n为3至8,n是小数或整数。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途,所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。
6.根据权利要求4或5所述的用途,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区,优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQ IDNO:10所示的序列或其变体,所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化,更优选为A43S的氨基酸变化;所述人源化抗体的重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体,所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化,更优选为G44R的氨基酸变化。
8.根据权利要求5所述的用途,其中所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列,重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
9.根据权利要求1-7任一项所述的用途,进一步联合一种VEGFR抑制剂。
10.根据权利要求9所述的用途,所述的VEGFR抑制剂为阿帕替尼或其可药用盐,优选阿帕替尼甲磺酸盐。
11.根据权利要求1-10任一项所述的用途,所述抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg-10.0mg/kg,优选1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、6.4mg/kg或8.0mg/kg,给药频次为每一周一次,每二周一次,每三周一次或每四周一次。
12.根据权利要求1-11任一项所述的用途,所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量为10-1000mg,给药频率为每周一次,每两周一次,每三周一次或每四周一次;优选地,所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg,给药频率为每两周一次或每三周一次;最优选地,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量为200mg,给药频率为每两周一次或每三周一次。
13.根据权利要去9-12任一项所述的用途,所述的VEGFR抑制剂的给药剂量其中所述的阿帕替尼或其可药用盐给药剂量选自100-1000mg,给药频次为一日一次或一日二次,优选250mg或375mg,给药频次为一日一次。
Applications Claiming Priority (2)
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CN2021111989188 | 2021-10-14 | ||
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