CN116672978A - 一种微球的制备系统和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微球的制备系统和制备方法，制备系统由流体驱动装置、微球产生装置和微球收集器组成，可实现微球的放大生产。流体驱动装置由注射泵和液体分流器组成，液体分流器可保证分散相和连续相微通道内的液体的流量和流速相同。微球产生装置由多个三通或四通的微通道单元采用并联方式组合而成，每一个微通道单元含有分散相入口、连续相入口和出口，通过流体驱动装置推动流体均匀进入每一个微通道内，从微通道的出口分别汇合到微球收集器内。本发明能有效的保证分散相和连续相微通道内的流体流量和流速恒定，从而使制得的微球尺寸可控，粒径均匀，多个通道同时生产，显著提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及药剂制备技术领域，具体地说是涉及一种微球的制备系统和制备方法。
背景技术
微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。常用的聚合物微球制备方法包括乳化分散法、乳液聚合法、分散聚合法、悬浮聚合法和喷雾干燥法等。现有的微球制备方法通常存在有工艺复杂、工艺耗时长、制得的微球球形度不高、微球粒径不均一等诸多问题。为此，迫切需要研制新型微球制备设备，以提高微球生产效率，制备出大小可控、粒径均匀的微球。
微流控技术是一种微球制备的方法，可制备出粒径均匀的微球。但该技术存在制备时间长，生产率低，难以大规模工业生产的缺点。将多个制备通道并联可提供提高生产率，但是在微尺度下，各通道流体流量和流速不能做到相同，因而会导致各个通道制备的微球形状、大小不一，影响到微球的均一性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种微球的制备系统，以解决现有设备生产的微球因存在微球的形状和大小不一而导致微球均一性差的问题。
本发明的目的之二就是提供一种微球的制备方法，以实现微球的规范化和批量化生产。
本发明的目的之一是这样实现的：一种微球的制备系统，包括：
连续相注射泵，用于将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器中；
连续相液体分流器，为密闭容器，其底部分布有若干个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置的一个微通道单元的连续相入口相连接；用于将泵入的连续相液体均匀分散为若干通道的流体；
分散相注射泵，用于将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器中；
分散相液体分流器，为密闭容器，其底部分布若干个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置的一个微通道单元的分散相入口相连接；用于将泵入的分散相液体均匀分散为若干通道的流体；
微球产生装置，包括若干个结构相同的微通道单元，每个微通道单元设有分散相入口、连续相入口以及出口，在每个微通道单元的出口上均连接一根出料管；以及
微球收集器，设置在与微球产生装置相接的所述出料管的下端，用于收集微通道单元所制备的微球。
本发明微球制备系统还包括：
固化干燥装置，用于将微球收集器内汇聚的微球进行固化干燥处理，以得到干燥的微球。
所述微通道单元为T型、Y 型或十字型，所述十字型的微通道单元包括两个连续相入口、一个分散相入口和一个出口。
所述微球产生装置用于将分散相液体和连续相液体在微通道单元中生成微球，再经出口流出。
所述连续相液体为包括药剂学载体材料的液体。
所述分散相液体为包含目标药物的液体。
所述微通道单元由石英、玻璃、金属或高分子聚合物材料（如Teflon、聚醚醚酮、聚氯乙烯和PTFE等）制备而成。所述微通道单元的通道截面为圆形、椭圆形、方形或正多边形。
在本发明微球制备系统中，连续相液体从各微通道单元的连续相入口以相同的流量和流速分流进入各连续相通道，同样的，分散相液体从各微通道单元的分散相入口以相同的流量和流速分流进入各分散相通道，在分散相液体与连续相液体的交汇处，分散相液体被连续相液体剪切成单分散的微球。与传统的单通道制备设备相比，多个微通道单元的并置结构，显著提高了微球的生产效率，可实现微球的大批量制备和工业化生产。
本发明微球制备系统通过设置连续相液体分流器和分散相液体分流器，使注入各微通道单元内的连续相液体和分散相液体的流动稳定均匀，并使流经各微通道单元内的液体的流量和流速保持一致，这样就使得使制出的微球的形状接近，大小基本相同，保持了较高的均一性。
本发明的目的之二是这样实现的：一种微球的制备方法，包括以下步骤：
a、设置上述的制备系统；
b、连续相注射泵将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器中，分散相注射泵将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器中；
c、连续相液体分流器将泵入的连续相液体均匀分散成多通道的流体以注入微球产生装置，分散相液体分流器将泵入的分散相液体均匀分散成多通道的流体以注入微球产生装置；
d、在微球产生装置的每个微通道单元中，所注入的连续相液体对所注入的分散相液体施加剪切力和表面张力，使分散相液体形成微球，由各微通道单元的出液口所排出的微球汇聚到微球收集器内；
e、将微球收集器内的汇聚的微球送入固化干燥装置进行固化干燥处理，得到干燥的微球。
在本发明微球制备方法中，通过改变分散相液体的流速、改变连续相液体的流速、改变微通道单元中的分散相入口的开口大小或者改变微通道单元中的连续相入口的开口大小，以对微球的粒径进行调整。
本发明通过改变分散相液体的流速、改变连续相液体的流速、改变微通道单元中的分散相入口的开口大小或者改变微通道单元中的连续相入口的开口大小等多种方式，就可以对微球的大小进行调整，从而可制备大小可控、粒径均匀的微球，提高了微球的生产效率，实现了微球的工业化生产。
本发明的有益效果如下：
1、液体分流器可将分散相液体和连续相液体以相同的速度注入微球产生装置，能够保证每一个微通道单元中的分散相微通道与连续相微通道中的液体的流量和流速相同，产生的微球的均一性好，干燥固化后能够得到单分散性好的微球。
2、通过增加分散相液体的流速，或者减小连续相液体的流速，可使微球的直径增大；反之，减小分散相液体的流速，或者增加连续相液体的流速，可使微球的直径减小。由此实现了微球大小的可控生产。
3、制备的微球种类多：通过改变连续相管路的管径，或者改变分散相管路的管径，就可制备出不同尺寸大小的微球。
4、制备的微球单分散性好：由于液滴是通过两相溶液的作用力产生，而两相溶液在通道内都很稳定，因此使得制备的微球具有良好的单分散性。
5、可重复性好：本发明微球制备系统可保证不同批次微球制备的可重复性。
附图说明
图1是本发明微球制备系统的结构示意图。
图2是不同形式的微通道单元的结构示意图。
图3是图1中分流孔的结构示意图。
图4是制备的地塞米松微球显微镜照片。
图5是制备的奥曲肽微球显微镜照片。
图中：11、连续相注射泵；12、分散相注射泵；13、连续相液体分流器；14、分散相液体分流器；15、微通道单元；16、微球收集器；17、分流孔；10a、连续相入口，10a1、连续相入口，10a2、连续相入口；10b、分散相入口；10c、出口。
具体实施方式
如图1所示，本发明微球制备系统包括连续相注射泵11、分散相注射泵12、连续相液体分流器13、分散相液体分流器14、微球产生装置、微球收集器16和固化干燥装置（未图示）等部分。连续相注射泵11用于将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器13中。分散相注射泵12用于将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器14中。连续相液体分流器13是一个密闭容器，其底部分布多个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置中的一个微通道单元15的连续相入口10a相连接，用于将泵入的连续相液体均匀分散为多通道的流体。分散相液体分流器14也是一个密闭容器，其底部分布多个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置的一个微通道单元15的分散相入口10b相连接，用于将泵入的分散相液体均匀分散为多通道的流体。微球产生装置包括若干个结构相同的微通道单元15，微球产生装置用于将分散相液体和连续相液体在微通道单元15中生成微球，再经出口流出。
如图2所示，在每个微通道单元中设有分散相入口10a、连续相入口10b和出口10c。微通道单元可以是T型、Y 型或十字型等不同形式，而十字型的微通道单元包括两个连续相入口（10a1、10a2）、一个分散相入口10b和一个出口10c。微通道单元15的通道截面可以是圆形、椭圆形、方形或正多边形等不同形式。微通道单元15可用石英、玻璃、金属或高分子聚合物（如Teflon、聚醚醚酮、聚氯乙烯和PTFE）等材料制备而成。
图1中，在每个微通道单元15中的出口上连接一根出料管，出料管的下端通向微球收集器16。微球收集器16用于收集微通道单元所制备的微球。固化干燥装置用于将微球收集器内汇聚的微球进行固化干燥处理，以得到干燥的微球。
本发明微球制备方法包括以下步骤：
a、设置上述的微球制备系统；
b、连续相注射泵11将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器13中，分散相注射泵12将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器14中；
c、连续相液体分流器13将泵入的连续相液体均匀分散成多通道的流体以注入微球产生装置，分散相液体分流器14将泵入的分散相液体均匀分散成多通道的流体以注入微球产生装置；
d、在微球产生装置的每个微通道单元15中，所注入的连续相液体对所注入的分散相液体施加剪切力和表面张力，使分散相液体形成微球，由各微通道单元的出液口所排出的微球汇聚到微球收集器16内；
e、将微球收集器16内的汇聚的微球送入固化干燥装置进行固化干燥处理，即得到干燥的微球。
实施例1：地塞米松微球的制备。
溶液的配制：将10Kg的PVA溶于500L的水溶液作为水相；将50g的地塞米松和500g的PLGA加入4.5L的二氯甲烷和0.5L的甲醇溶液中，溶解超声30s作为油相；以PVA水溶液为连续相液体，以地塞米松和PLGA二氯甲烷溶液为分散相液体。设置连续相液体的流速为250ml/min，分散相液体的流速为1.2 mL/min，利用本发明微球制备系统制备了O/W型微球乳液，搅拌挥去有机溶剂，固化后形成微球。用蒸馏水洗涤微球5次，收集微球冷冻干燥12h，即得醋酸地塞米松缓释微球（图4）。从图4中可以看出，地塞米松微球的粒径均一，微球的平均直径为40μm左右。
实施例2：奥曲肽微球的制备。
溶液的配制：精密称取50g的醋酸奥曲肽，溶解于500ml的超纯水中作为水相，精密称取500g PLGA、105g的Span83溶解于5L的二氯甲烷中作为油相，将以上两者混合后在冰浴条件下超声乳化，形成W/O乳液。以制成的W/O乳液为分散相，以10Kg的PVA溶于500L的水溶液作为连续相，设置连续相流速150ml/min，分散相流速1.5mL/min，利用本发明微球制备系统制备微球，磁力搅拌（250r/min）挥去有机溶剂，用蒸馏水洗涤微球5次，然后收集微球冷冻干燥12h，即得醋酸奥曲肽缓释微球（图5）。从图5中可以看出，奥曲肽微球粒径均一，微球的平均直径为100μm左右。
Claims (10)
1.一种微球的制备系统，其特征在于，包括：
连续相注射泵，用于将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器中；
连续相液体分流器，为密闭容器，其底部分布有若干个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置的一个微通道单元的连续相入口相连接；用于将泵入的连续相液体均匀分散为若干通道的流体；
分散相注射泵，用于将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器中；
分散相液体分流器，为密闭容器，其底部分布若干个孔径相同的分流孔，每个分流孔通过管道与微球产生装置的一个微通道单元的分散相入口相连接；用于将泵入的分散相液体均匀分散为若干通道的流体；
微球产生装置，包括若干个结构相同的微通道单元，每个微通道单元设有分散相入口、连续相入口以及出口，在每个微通道单元的出口上均连接一根出料管；以及
微球收集器，设置在与微球产生装置相接的所述出料管的下端，用于收集微通道单元所制备的微球。
2.根据权利要求1所述的制备系统，其特征在于，还包括：
固化干燥装置，用于将微球收集器内汇聚的微球进行固化干燥处理，以得到干燥的微球。
3.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征在于，所述微通道单元为T型、Y 型或十字型，所述十字型的微通道单元包括两个连续相入口、一个分散相入口和一个出口。
4.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征在于，所述微球产生装置用于将分散相液体和连续相液体在微通道单元中生成微球，再经出口流出。
5.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征是，所述微通道单元由石英、玻璃、金属或高分子聚合物材料制备而成。
6.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征是，所述微通道单元的通道截面为圆形、椭圆形、方形或正多边形。
7.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征是，所述连续相液体为包括药剂学载体材料的液体。
8.根据权利要求1或2所述的制备系统，其特征是，所述分散相液体为包含目标药物的液体。
9.一种微球的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
a、设置权利要求1-8任一权利要求所述的制备系统；
b、连续相注射泵将连续相液体匀速推送到连续相液体分流器中，分散相注射泵将分散相液体匀速推送到分散相液体分流器中；
c、连续相液体分流器将泵入的连续相液体均匀分散成若干通道的流体以注入微球产生装置，分散相液体分流器将泵入的分散相液体均匀分散成若干通道的流体以注入微球产生装置；
d、在微球产生装置的每个微通道单元中，所注入的连续相液体对所注入的分散相液体施加剪切力和表面张力，使分散相液体形成微球，由各微通道单元的出口所排出的微球汇聚到微球收集器内；
e、将微球收集器内汇聚的微球送入固化干燥装置进行固化干燥处理，得到干燥的微球。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是，通过改变分散相液体的流速、改变连续相液体的流速、改变微通道单元中的分散相入口的开口大小或者改变微通道单元中连续相入口的开口大小，以对微球的粒径进行调整。
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| CN202210163092.XA Pending CN116672978A (zh) | 2022-02-22 | 2022-02-22 | 一种微球的制备系统和制备方法 |
Country Status (1)
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| CN (1) | CN116672978A (zh) |
-
2022
- 2022-02-22 CN CN202210163092.XA patent/CN116672978A/zh active Pending
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