CN116670342A - 聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯纤维、由其形成的织物及纤维制造方法 - Google Patents
聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯纤维、由其形成的织物及纤维制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种制造方法,包括将液体树脂与液体反应性交联组合物结合,以形成反应性芯组合物。该制造还包括将反应性芯组合物与包括溶剂中的载体聚合物的鞘组合物接触。该制造方法进一步包括将反应性芯组合物与鞘组合物湿法纺丝以形成包括芯和包围芯的鞘的鞘‑芯纤维,该芯包括液体树脂和液体交联组合物的反应产物的至少一种连续纤维。交联组合物在湿法纺丝过程中与树脂反应。鞘包括载体聚合物。还公开了一种包含PGSU的连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维和一种连续PGSU纤维形成系统。
Description
相关申请
本申请要求于2020年11月2日提交的美国申请No.62/108,491的优先权的权益,其通过整体引用并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及纤维。更具体地,本公开涉及含有聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)的纤维、由这样的纤维形成的织物以及纤维制造的系统和方法。
背景技术
通过鞘-芯纤维纺丝工艺进行用于特定应用的某些聚合物共混物的纤维生产是已知的,但是所有这些工艺都基于基于溶液的凝固。更具体地,使用两种不同聚合物进行湿法纺丝芯鞘生产是已知的。
例如,聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的芯纤维涂有藻酸钠层(参见例如Wanawananon等人.,“Fabrication of novel core-shell PLGA and alginate fiber for dual drugdelivery system”,Polymers Advanced Technologies,第27卷,第1014-1019页(2016),其中纤维用具有同轴喷丝头的湿法纺丝技术制成,并且这种芯-壳结构纤维用于在不同阶段递送两种药物)。
通常,PGSU是通过聚(癸二酸甘油酯)(PGS)树脂多元醇与异氰酸酯反应形成氨基甲酸酯键来生产的。PGS是甘油单体和癸二酸单体的聚酯共聚物。当异氰酸酯是二异氰酸酯时,PGS被二异氰酸酯交联。该过程完成后,产生具有橡胶特性的固体PGSU。
尽管在2019年5月2日公布的美国专利申请公开第2019/0127887号中描述了PGS纤维生产,但在本领域中PGSU纤维生产不是已知的。
需要一种纤维结构的可生物降解聚合物,与其他聚合物相比,它提供长效植入物的许多优点,特别是在制药工业中越来越感兴趣的高负载、长持续时间的植入物。纤维形态允许容易的植入/移除、在组织中的锚定能力和机构稳定性。
发明内容
虽然本文主要讨论了PGS作为树脂和PGSU作为连续纤维聚合物,但是应该理解,本发明的原理可以更广泛地应用于制造在室温和压力下仍然反应的任何固化化学的连续纤维的其它固化聚合物。这可以包括例如其它氨基甲酸酯交联的共聚物,例如氨基甲酸酯交联的聚酯,包括通过任何多元醇单体和二酸单体反应形成的那些。
在示例性实施方案中,制造方法包括将液体树脂与液体反应性交联组合物结合以形成反应性芯组合物。该制造还包括将反应性芯组合物与包括溶剂中的载体聚合物的鞘组合物接触。该制造方法进一步包括将反应性芯组合物与鞘组合物湿法纺丝以形成包括芯和包围芯的鞘的鞘-芯纤维,该芯包括液体树脂和液体交联组合物的反应产物的至少一种连续纤维。交联组合物在湿法纺丝过程中与树脂反应。鞘包括载体聚合物。
在另一个示例性实施方案中,制造方法包括将包含PGS树脂的液体聚(癸二酸甘油酯)(PGS)组合物与包含至少一种异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物混合,以形成芯组合物。制造方法还包括通过喷丝头进料芯组合物和藻酸盐溶液。藻酸盐溶液包括在水中的藻酸盐溶液重量的1%至7%的藻酸盐。制造方法进一步包括将芯组合物与藻酸盐溶液湿法纺丝以形成包括芯和包围芯的鞘的鞘-芯纤维,该芯包括至少一种连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维。鞘包括藻酸盐。湿法纺丝包括在至少一个凝固浴中牵伸鞘-芯纤维和从至少一个凝固浴中拉出鞘-芯纤维。所述至少一个凝固浴包括含有第一凝固溶液的第一凝固浴,所述第一凝固溶液包含约2重量%至约20重量%的氯化钙水溶液。在湿法纺丝过程中,异氰酸酯与PGS树脂反应形成PGSU。
在另一个示例性实施方案中,组合物包括至少一种包括PGSU的连续PGSU纤维。
在又一个示例性实施方案中,连续PGSU纤维成型系统包括第一进料罐、第二进料罐、第三进料罐、第一泵、第二泵、第三泵、混合器、喷丝头和第一凝固浴。第一进料罐装有包括PGS树脂的液体PGS组合物。第二进料罐装有包括至少一种异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物。第三进料罐装有包括载体聚合物的鞘溶液。第一泵接收来自第一进料罐的液体PGS组合物,并将液体PGS组合物泵送到混合器。第二泵接收来自第二进料罐的液体异氰酸酯组合物,并将液体异氰酸酯组合物泵送到混合器。第三泵接收来自第三进料罐的鞘溶液,并将鞘溶液泵送到喷丝头。混合器将液体PGS组合物与液体异氰酸酯组合物混合以形成芯组合物,并将芯组合物进料至喷丝头。喷丝头接收并转移芯组合物和鞘溶液,以通过湿法纺丝形成包括鞘和芯的鞘-芯纤维,所述鞘包括鞘溶液,所述芯包括来自芯组合物的连续PGSU纤维。芯组合物中的异氰酸酯和PGS树脂在湿法纺丝过程中反应形成连续的PGSU纤维。第一凝固浴装有第一凝固溶液并接收来自喷丝头的鞘-芯纤维。
本概述旨在以简化的形式介绍将由本公开进一步描述的部分概念。该概述不旨在标识所要求保护的主题的关键或必要特征,也不旨在帮助确定所要求保护的主题的范围。从以下结合附图的更详细的描述中,本发明的各种特征和优点将变得显而易见,附图以示例的方式示出了本发明的原理。
附图说明
图1示意性地示出了本公开的实施方案中的连续PGSU/载体双组分纤维形成系统。
图2示意性地示出了本公开的实施方案中的鞘-芯结构的形成。
图3示意性地示出了本公开的实施方案中的连续PGSU纤维形成系统。
图4示意性地示出了本公开的实施方案中的芯-内鞘-外鞘组合物。
图5示出了在第一实施例中形成的PGSU纤维的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图6示出了在第二实施例中形成的PGSU纤维的SEM图像。
图7示出了在第三实施例中形成的PGSU纤维的SEM图像。
图8示出了在第四实施例中形成的PGSU纤维的SEM图像。
图9显示了在第五实施例中由PGSU-藻酸盐芯-鞘单丝纤维形成的缝合线的图像。
在可能的情况下,试图在所有附图中将使用相同的附图标记表示相同的部件。
具体实施方式
提供了制造方法、连续PGSU纤维,以及这样的连续纤维的纱线、织物和纺织品。
例如,与未能包括本文公开的一个或多个特征的概念相比,本公开的实施方案提供连续PGSU纤维,提供包括连续PGSU纤维的纱线、织物或纺织品,提供药物从连续纤维中的持续受控释放,提供多孔连续PGSU纤维,提供在鞘-芯结构的芯中的交联化学反应,通过湿法纺丝期间的化学反应提供鞘-芯布置的连续聚合物纤维,或其组合。
PGSU是一种生物可蚀的弹性体,并且由于其双组分反应性化学,是一种具有挑战性的聚合物。PGSU通过将PGSU的甘油多元醇的游离羟基与异氰酸酯交联剂结合来生产,这可以在存在催化剂或不存在催化剂的情况下进行。
PGS树脂和异氰酸酯是形成PGSU的反应混合物,在室温条件下不保持其结构并且非常粘。在室温条件下,PGSU混合物本身初始的强度不足以形成纤维。PGSU合成后,PGSU的性质不允许它被溶解并使用湿法纺丝重新定形。这使得生产100%的PGSU纤维非常困难。
在示例性实施方案中,制造工艺由聚(癸二酸甘油酯)(PGS)树脂和异氰酸酯形成连续的PGSU纤维。
在示例性实施方案中,制造工艺包括湿法纺丝的湿纤维生产工艺。在示例性实施方案中,湿法纺丝技术在室温加工条件下进行。
由于树脂材料形态和完全凝固的热固性材料之间的长反应和转变时间,反应性双组分化学(例如形成PGSU和类似于在硅树脂制造中观察到的)通常不用于生产湿法纺丝纤维。这种类型的化学通常与反应注射模塑成对使用以形成形状。令人惊讶的是,通过本文公开的方法形成的鞘-芯结构保护可流动的PGSU,使其在湿纤维方法中交联反应成固体弹性热固性纤维的过程中免受鞘组合物中的水的影响。
令人惊讶的是,在PGS和异氰酸酯材料相互发生化学反应的同时产生了连续PGSU纤维。尽管本文描述的方法是关于PGSU纤维的形成,但是当化学反应发生在鞘-芯系统的芯中时,也可以通过湿纤维方法生产其他纤维。尽管所描述的实施方案主要包括PGSU纤维的形成,但是也可以类似地形成其他合适的纤维。其他合适的纤维材料可以包括但不限于藻酸盐、壳聚糖、胶原、纤维蛋白、聚氨酯、硅树脂、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、热敏聚合物、光聚合物和交联聚合物。
在示例性实施方案中,连续PGSU/载体双组分纤维成形系统50包括三个进料罐,如图1示意性所示。第一进料罐52装有包括PGS树脂的液体PGS组合物。第二进料罐54装有包括异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物。第三进料罐56装有包括载体聚合物如藻酸盐的鞘溶液。在示例性实施方案中,湿法纺丝工艺包括将聚合物颗粒溶解在溶剂中。在加工过程中,通过调节聚合物/溶剂的比率来控制聚合物的粘度。由于PGSU形成的反应时间短,PGS和异氰酸酯在泵送后通过混合器58接触并混合在一起,然后进入喷丝头,例如图1中示意性示出的同轴喷丝头16。在一些实施方案中,混合器58是静态混合器。在一些实施方案中,混合器58是动态混合器。因此,连续PGS/载体双组分纤维成形系统也包括三个泵(未示出),一个泵用于载体溶液,一个用于液体PGS组合物,一个用于液体异氰酸酯。
在一些实施方案中,将PGS树脂溶解在有机溶剂中以形成液体PGS组合物。用于PGS的合适有机溶剂可包括但不限于丙酮、乙酸丙酯或其组合。在一些实施方案中,有机溶剂是丙酮和乙酸丙酯的混合物,其重量:重量比为3:1至1:3,或者2:1至1:2,或者3:2至2:3,或者约1:1,或其间的任何值、范围或子范围。PGS组合物中PGS树脂的合适浓度可包括但不限于,以重量计,在30%至60%,或者35%至55%,或者40%至50%的范围内,或其间的任何值、范围或子范围,使用一种或多种溶剂来调节PGS聚合物的粘度。
在其他实施方案中,液体PGS组合物是没有任何有机溶剂的纯PGS树脂。在这样的实施方案中,可以调节液体PGS组合物的温度以改变液体PGS组合物的粘度。可选地或额外地,可以在液体PGS组合中加入添加剂,例如润滑剂、乳化剂、增稠剂和/或脱模剂,以调节液体PGS组合的粘度。其他降粘剂,例如氨基酸、聚乙二醇(PEG)类或其他赋形剂,可以作为添加剂加入。其他添加剂可以包括加工助剂,例如硬脂酸镁或其他赋形剂。
在与液体PGS组合物合并之前,异氰酸酯在液体异氰酸酯组合物中也处于液态。在一些实施方案中,液体异氰酸酯组合物是纯异氰酸酯。在其他实施方案中,液体异氰酸酯组合物包括一种或多种有机溶剂。有机溶剂可以是与液体PGS组合物中相同的溶剂,或者可以是改善液体异氰酸酯组合物和液体PGS组合物之间混溶性的另一种溶剂。
在一些实施方案中,相对于PGS选择异氰酸酯的相对量,以使异氰酸酯与羟基的化学计量比在1:10至4:1的范围内,或者在1:10至1:4的范围内,或者在1:4至1:3的范围内,或者在1:4至4:3的范围内,或者在4:3至5:2的范围内,或者在1:1至4:1的范围内,或者在4:5至4:1的范围内,或者在2:3至2:3的范围内,或其间的任何值、范围或子范围。在示例性实施方案中,异氰酸酯是二异氰酸酯交联剂。合适的异氰酸酯可包括但不限于六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基双(环己基异氰酸酯)(HMDI)、四甲基二甲苯二异氰酸酯(TMXDI)、脂族异氰酸酯、芳族异氰酸酯、脂族-芳族组合异氰酸酯和/或封端异氰酸酯。在一些实施方案中,异氰酸酯是HDI,并且选择异氰酸酯的量以使PGS:HDI的质量比在3:1至4:1的范围内,或者约7:2,或其间的任何值、范围或子范围。
在一些实施方案中,通过使液体PGS组合物和液体异氰酸酯组合物合并而形成的芯组合物还包括催化剂。催化剂可以包含在液体PGS组合物或液体异氰酸酯组合物中。合适的催化剂可以包括但不限于含金属的催化剂和/或金属盐催化剂,例如2-乙基己酸锡(II)。合适的催化剂可以含有或包括但不限于锡、铂、咖啡因、钾、钠、钙、镁、柠檬酸、盐形式的柠檬酸盐(例如柠檬酸钾)、酒石酸、和/或盐形式的酒石酸盐(例如酒石酸钾)。在一些实施方案中,催化剂是2-乙基己酸锡(II),并且选择催化剂的量以使PGS:锡的质量比在20:1至2000:1的范围内,或者约800:1,或其间的任何值、范围或子范围。
在示例性实施方案中,芯组合物是具有已知工作时间的预聚物,在此之后发生聚氨酯反应,粘度增加,并且PGSU最终固化成固体弹性热固性材料。初始固化优选到指触干燥点,在该点PGSU保持其自身形状并且不再处于液态。进一步固化以完成反应(其中没有剩余异氰酸酯)需要额外的时间和/或热量。然而,PGS、异氰酸酯和/或催化剂的浓度可以变化,以改变工作时间和完全固化的时间。
用于鞘溶液的合适载体聚合物可包括但不限于藻酸盐、纤维蛋白、胶原、透明质酸、糖、多糖、碳水化合物、NIPAm、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚己内酯(PCL)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在其他实施方案中,载体聚合物是类似地在纤维加工的时间范围内固化的基于PGS的聚合物,例如,在特定液体中交联的基于PGS的聚合物,在暴露于特定波长的辐射时光致交联的基于PGS的聚合物,或在暴露于特定辐射时热交联的基于PGS的聚合物。
载体聚合物的选择影响可以使用的载体溶剂,并且某些其他加工参数也可能受到影响。在示例性实施方案中,当载体聚合物是藻酸盐时,载体溶剂可以是水,并且藻酸盐的浓度按鞘组合物的重量计在约1%至约7%,或者约2%至约6%,或者约3%至约5%的范围内,或者约4%,或其间的任何值、范围或子范围。当载体聚合物是PVA时,载体溶剂可以是水。
在示例性实施方案中,选择液体PGS组合物和液体异氰酸酯组合物的浓度以允许在湿法纺丝工艺中的鞘-芯效果。在选择工艺参数时,还考虑粘度、聚合物溶解度和喷丝头压力限制。在一些实施方案中,芯组合物和鞘溶液的粘度在接触点彼此接近,或者芯组合物的粘度高于鞘溶液的粘度。此外,在湿法纺丝过程中,聚合物溶液被强制/推到凝固浴中,要考虑混合时和反应进行时粘度变化。在鞘-芯型双组分纤维纺丝工艺中,两种材料之间的粘度差异也可以影响纤维在离开喷丝头时的可纺性。双组分纤维中聚合物的不同位置可以通过提供不同的粘度来获得。当两种组合物被推动通过同轴针时,它们重新排列以获得提供最小流动阻力的构型。为了实现这一点,具有较低粘度的组分移动到较大剪切的区域,靠近壁,导致封装效果。因此,优选选择鞘溶液的粘度低于芯聚合物溶液的粘度,以获得鞘-芯效果。
在示例性实施方案中,当生产鞘-芯型双组分纤维时,要考虑载体聚合物和芯聚合物的表面能,该表面能决定鞘和芯之间的粘合水平,并因此决定所得双组分纤维的最终横截面形状。使聚合物的表面能彼此接近提供了具有圆形或近似圆形横截面的纤维。
在一些实施方案中,齿轮泵使液体PGS组合物和液体异氰酸酯组合物循环。在其他实施方案中,双缸活塞泵进料液体PGS组合物和液体异氰酸酯组合物。
在一些实施方案中,静态混合器是具有高剪切混合头以均化两种PGSU组分的高压混合室。在示例性实施方案中,液体PGS组合物和液体异氰酸酯组合物在搅拌下混合以产生均匀的溶液,然后使其静置直至所有气泡被消除。在示例性实施方案中,使用具有质量控制或体积控制齿轮或注射泵的静态混合器将芯组合物推过喷丝头的孔。
连续PGSU/载体双组分纤维成形系统的喷丝头可以根据所形成的连续PGSU/载体双组分纤维的形式来选择。对于双组分单丝生产,可以使用同轴针或带单孔的同轴喷丝头。当要生产复丝时,同轴喷丝头包括多于一个孔。当系统包括同轴喷丝头时,同轴喷丝头可包括至少一个孔且至多100个孔,例如一个孔、1-100个孔、1-10个孔、2-10个孔、10-50个孔、20-80个孔、50-100个孔,或其间的任何值、范围或子范围,以生产双组分鞘-芯纤维。在一些实施方案中,喷丝头是模具。
当喷丝头是同轴喷丝头时,来自每种聚合物的不同特性可以通过同轴纺丝方法组合成一根纤维。一些可纺性低的聚合物可以使用这样的喷丝头进行纺丝。在示例性实施方案中,具有良好可纺性的聚合物是鞘纤维,而具有低可纺性的聚合物是芯。由于PGS和PGSU对于纤维纺丝是受限的,PGS优选在芯中与异氰酸酯形成在芯中的PGSU。
在湿法纺丝工艺中,喷丝头可以是装有聚合物溶液,配备有针并安装在注射泵上的注射器/罐。对于单丝纤维的生产,可以使用同轴针来生产PGSU/藻酸盐芯/鞘纤维。同轴针的尺寸可以变化以生产期望的产品。可以调整内针和外针之间的差异以及溶液浓度以提供预定厚度的鞘。针的内径可以在18至24号的范围内,例如20号,针的外径可以在14至20号的范围内,例如14号。由于PGS和异氰酸酯的混合物具有高粘度和粘性结构,因此内针的长度被选择成有助于防止内针堵塞。在一些实施方案中,内针的长度在5mm至25mm,或者10mm至20mm的范围内。具有稍微长一点的内针,例如比外针长约0.5mm,可以为双组分纤维提供更好的结构发展。这种差异为载体聚合物在芯聚合物之前凝固提供了时间。该过程可以在标准室内条件下进行。为确保PGSU的封装,可在芯组合物之前首先推动通过鞘溶液。这使得芯组合物的PGS/异氰酸酯混合物保持在藻酸盐内部,以防止粘性纤维相互接触,因此允许连续加工。为了更好的加工,用于形成芯的材料的粘度应该大于鞘的粘度。
在一些实施方案中,载体溶液相对于芯组合物的流速由各自的泵控制或改变为较高或较低,以调节所得的鞘厚度。
在湿法纺丝过程中,使用单独的泵分别泵送PGS树脂和异氰酸酯,避免了在泵送过程中因反应而导致的粘度变化。PGS树脂和异氰酸酯不提前接触,以保持足够低的粘度,以便流入喷丝头16。参考图2,PGS/异氰酸酯的混合物60和载体聚合物溶液62然后分别进入喷丝头。这两种溶液一离开喷丝头16就接触成为双组分纤维,其中载体聚合物62在外面作为鞘部分,PGSU反应物60在里面作为双组分纤维的芯部分,如图2示意性所示。
在示例性实施方案中,鞘-芯结构的形成发生在4至40℃、或者15至25℃、或者20至25℃、或者23至40℃的范围内、或其间的任何值、范围或子范围的温度下,例如接近室温。这种室温挤出允许包括对温度敏感的活性物质或生物制品,这在形成包括PLGA、PGA或PCL的熔融纺丝(melt-spun)纤维时是不可能的,在熔融纺丝加工中,这发生在约100℃至约200℃的范围内的温度下。
因为液体PGS组合物和异氰酸酯混合物在反应过程中是液体形式并且非常粘,所以在生产PGSU纤维时提供载体材料来携带这种液体。在示例性实施方案中,生产鞘-芯双组分纤维,其中鞘作为载体聚合物,含有PGSU反应物作为芯。纤维卷绕后,PGSU可以在纤维内部继续反应,随着时间的推移,混合物变成热固性PGSU。凝固后,载体聚合物可以被洗掉,留下100%的PGSU纤维。在示例性实施方案中,生产了否则不能使用湿法纺丝生产的100%PGSU纤维。
在示例性的实施方案中,系统和方法为PGSU提供了合适量的时间以在芯中固化并形成纤维,其中载体聚合物保护芯在液体形式时不受纺丝的限制。在示例性的实施方案中,方法包括将聚合物推过喷丝头,形成纤维,在浴中固化或凝固,以及拉伸和卷绕纤维。
在示例性实施方案中,制造方法包括湿法纺丝连续的PGSU/载体双组分纤维,其中载体携带PGS和异氰酸酯溶液,同时PGS和异氰酸酯溶液处于反应产生PGSU热固性聚合物的过程中。参考图3,连续PGSU纤维形成系统10将藻酸盐的水溶液、PGS和异氰酸酯转化为纱线36。藻酸盐、PGS和异氰酸酯通过一个或多个泵14从一个或多个进料罐12转移到一个或多个喷丝头16中。形成的PGSU纤维18被推动通过喷丝头16并进入第一凝固(coagulation)或凝固(solidification)浴20。然后,PGSU纤维18在拉伸辊22上被拉伸通过第一凝固浴20,并由第一卷绕器24从第一凝固浴20出来,进入第二凝固浴26。额外的拉伸辊22引导PGS/藻酸盐复丝纤维18通过第二凝固浴26。第二卷绕器28和线轴卷绕器40之间的干燥器34可用于去除鞘-芯纤维18中的水,以在鞘-芯纤维18中达到预定的含水量。如果形成复丝纱线18,如图3所示,第二卷绕器30和线轴38之间的交织器30接收PGSU纤维18并将其结合成复丝纱线圆32。最后,PGSU纤维18以预定的张力卷绕在一个或多个线轴38上。
在一些实施方案中,喷丝头的同轴针直接浸入第一凝固浴中,使得聚合物混合物直接进入凝固浴。在其他实施方案中,同轴针和第一凝固浴之间有一定距离,使得聚合物混合物在进入第一凝固浴之前首先暴露于环境空气。在喷丝头和凝固浴之间提供间隔可以改变构成纤维的PGS链的分子排列,从而影响它们交联时的强度,并且可以提供旦尼尔减小的纤维。在浴中凝固之前暴露于空气提供了将纤维暴露于气相交联剂,例如气相戊二醛的机会,这可以允许形成PGS的更坚固的壳材料层。
在示例性实施方案中,在湿法纺丝过程发生的同时,PGS树脂和异氰酸酯交联剂相互反应。
在示例性实施方案中,在两种聚合物溶液从喷丝头出来之后,它们直接与第一凝固浴相遇。当载体聚合物是藻酸盐时,凝固浴是用于交联藻酸盐的含有二价阳离子的盐(优选氯化钙)的水溶液。优选选择第一凝固浴中盐的量,使得藻酸盐聚合物溶液有足够的时间包围PGS/异氰酸酯液体。此外,优选选择足够的盐量,使得藻酸盐快速固化,使得PGS/异氰酸酯液体不破坏藻酸盐并留下纤维。
载体聚合物的选择影响可以使用的凝固浴溶液。当载体聚合物是藻酸盐时,第一凝固浴优选是氯化钙的水溶液。凝固浴盐浓度影响纤维的凝固。第一凝固浴中氯化钙的合适量可包括但不限于,按重量计,约2%至约20%,或者约3%至约5%,或者约2%至约5%,或者约5%至约10%,或者约10%至约20%,或其间的任何值、范围或子范围。当载体聚合物是PVA时,第一凝固浴优选包括有水以及大量丙酮。第一凝固浴的液体溶液提取溶剂,留下聚合物纤维,使得优选使用导丝辊以一定的预定速率拉伸凝固的纤维,以提供其伸长率和韧度。
在PGS多元醇树脂和异氰酸酯交联剂的反应过程中,水的存在可能对反应动力学有害。因此,当合成PGSU时,氯化钙水溶液的第一次凝固可能是一个问题,但是藻酸盐鞘能够完全保护PGSU免受水浴的影响,并且反应动力学不受干扰。藻酸盐壳-PGSU芯界面的含水性质实际上有利地用于中和异氰酸酯,从而在鞘层中不形成不希望的氨基甲酸酯键,该键会妨碍鞘从芯纤维上容易地除去。
第二凝固浴也是盐溶液,但盐的浓度更高,以确保纤维上的藻酸盐聚合物全部凝固。浴中盐的浓度和浴的长度直接关系到双组分纤维的鞘部分外侧实现100%的凝固。基于聚合物在浴中的预定停留时间来选择凝固浴的长度。在一些实施方案中,纤维在第二凝固浴中被拉伸。
当载体聚合物是藻酸盐时,第二凝固浴优选也是氯化钙的水溶液。第二凝固浴中氯化钙的合适量可包括但不限于,按重量计,约10%至约25%,或者约18%至约22%,或者约20%,或其间的任何值、范围或子范围。在一些实施方案中,当纤维在第二凝固浴中时,它仍然可以被拉伸以产生具有藻酸盐分子取向的更强的纤维。
在拉伸的纤维离开第二凝固浴后,纤维可以直接卷绕到线轴上。或者,在卷绕到线轴上之前,可以使用另一个卷绕器来拉伸纤维。在这样的实施方案中,当纤维被拉伸或进一步拉伸时,可以在纤维上使用加热器。
在一些实施方案中,选择系统的参数以对反应动力学进行计时,并优化PGS、异氰酸酯和催化剂的浓度,以便使PGSU纤维在挤出或纤维拉伸过程中的特定点固化。在拉伸纤维期间,固化可以是部分的或完全的。在一些情况下,可能需要在挤出和拉伸后进一步固化。
如果藻酸盐在卷绕在线轴上后没有完全凝固,可以将线轴放入氯化钙浴中5-10分钟,其中盐浓度在约3%至约20%,或者约3%至约5%,或者约5%至约10%,或者约10%至约20%的范围内,或其间的任何值、范围或子范围。这最后一个步骤使所有的藻酸盐凝固。在线轴被生产和/或从氯化钙浴中取出后,纤维可以重新卷绕到另一个塑料包装上,以便破坏纤维之间的所有粘性连接。在这种重新卷绕后,纤维优选在室内条件下干燥约3至4天,以提供PGSU/藻酸盐的芯/鞘结构。
在一些实施方案中,所得的纤维的卷绕包装可以在氯化钙中保持约5分钟或更长时间,以促进藻酸盐的交联。之后,可以将纤维重新卷绕到塑料包装上,以防止干燥后纤维的任何粘连。加工后,可以将鞘-芯型双组分纤维保持至少72小时而没有进一步加工,以确保所有的PGSU已在内部反应和固化。可以优化藻酸盐组分和PGSU组分之间的混溶性和润湿性,以生产具有最小混杂的双组分纤维。
根据纤维的应用,可使用加热的蒸馏水洗涤PGSU/藻酸盐的芯/鞘纤维,使得藻酸盐从纤维上洗出,从而产生100%的PGSU纤维。这种洗涤可以在纤维处于包装上时进行。或者,这种洗涤可以通过将纤维直接连续送入浴中来进行。在其他实施方案中,藻酸盐鞘被留在PGSU纤维上以改善产品的润滑性。在一些实施方案中,藻酸盐鞘是化学交联的。
在一些实施方案中,使用乙二胺四乙酸(EDTA)或柠檬酸钠以隔绝和螯合钙离子,鞘的藻酸盐容易溶解。在一些实施方案中,鞘的藻酸盐使用单独或结合化学降解的机械手段来去除。在一些实施方案中,例如,当藻酸盐鞘未交联且其熔化温度低于芯PGSU纤维的交联PGSU的热分解点时,例如,通过热浴或烘箱,将藻酸盐鞘从PGSU纤维上熔化掉。扫描电子显微镜(SEM)图像显示了藻酸盐鞘和PGSU芯之间的清晰相界,允许容易地去除藻酸盐鞘而不损害PGSU纤维芯。在拉伸纤维期间,固化可以是完全的或部分的。因此,可能需要在挤出和拉伸后进一步固化。在一些实施方案中,进一步的PGSU纤维固化发生在去除鞘之后,因此在不存在鞘的情况下发生。
在一些实施方案中,所得PGSU纤维的旦尼尔在20至2000、或者20至100、或者100至500、或者500至1000、或者1000至2000的范围内,或其间的任何值、范围或子范围。
在一些实施方案中,所得PGSU纤维是可生物降解的聚酯纤维,其在室温和室湿度下储存稳定超过一年,而不需要像其它可生物降解的聚酯如PLGA、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和PCL那样冷藏。
在一些实施方案中,PGSU纤维是同时柔性的且可生物降解的。
在一些实施方案中,在广泛的范围内选择PGSU纤维中PGSU的交联,以在广泛的各种性质范围内提供预定的刚度、硬度和降解速率,如2020年2月27日公布的美国专利申请公开No.2020/0061240中所述,其通过引用整体并入本文。
由PGSU制成的构造具有生物相容的、储存稳定的、通过表面侵蚀可生物降解的、有弹性的,以及其他适合于生物医学用途的特性。通过定制PGSU的交联密度,可以根据PGSU纤维的特定应用的需要调节降解速率、伸长率和拉伸强度,如美国专利申请公开No.2020/0061240中所述。
PGSU纤维的合适应用可包括但不限于PGSU纱线、PGSU织物、PGSU缝合线、PGSU纺织品、涂覆有PGSU的PGSU纺织品、PGSU复合材料、或其它生物材料,与其它聚合物一起制成的PGSU共聚物纤维、纱线、织物或纺织品,具有例如鞘-芯、多叶或复杂横截面的成形几何形状的PGSU纤维,PGSU静电纺丝、PGSU增材制造、用于细胞治疗的PGSU过滤器、用于细胞治疗的PGSU支架、用于增材制造的载药PGSU纤维或载药PGSU长丝。
在示例性实施方案中,生产的PGSU纤维是形成PGSU纱线、织物或纺织品的制造过程中的基本单元。
已经研究了PGS共聚物共混物,试图在后处理中去除第二聚合物后产生纯PGS纤维。PGSU纤维制造允许由100%的PGS基合成材料制造纤维、纱线、织物和纺织品。
示例性实施方案涉及制造连续PGSU/载体双组分纤维的方法,制造包括连续PGSU纤维的织物、包括连续PGSU/载体双组分和PGSU纤维的纱线、包括连续PGSU/载体和PGSU纤维的织物以及织物的方法。织物结构可以通过编织、针织或编结形成。
在一些实施方案中,纤维、纱线、织物或纺织品用于医疗应用,是可生物降解的,并且具有弹性体特性。
在一些实施方案中,纱线包括连续的PGS/载体双组分和PGSU纤维。
在一些实施方案中,纱线包括单丝或复丝PGSU纤维。
在一些实施方案中,织物由连续的PGSU/载体纤维和纱线制成。
在一些实施方案中,具有不同交联密度的不同PGSU纤维用于同一纺织品构造中,以在纺织品的不同区域提供不同的降解速率。在这样的实施方案中,控制不同PGSU纤维的排列,以随着低交联密度纤维降解和更高交联材料的保留,在纺织品内产生孔隙。
在一些实施方案中,PGSU纤维以织物形式用于身体中,使得该材料是透气的,并且在PGSU降解时允许组织生成。
在一些实施方案中,PGSU纤维装载有一种或多种药物。药物可以包括在液体PGS组合物或液体藻酸盐组合物中,使得药物分布在整个PGSU纤维中。在一些实施方案中,药物是一种或多种活性药物成分(API)。PGSU能够通过表面侵蚀降解维持药物的零级释放动力学,这不同于分别为整体侵蚀和扩散驱动释放的聚合物如PLGA和PCL。
任何合适的API都可以包括在PGSU纤维中。合适类型的API可包括但不限于:治疗剂(例如抗生素,非甾体抗炎药(NSAID),青光眼、黄斑变性等眼科药物,血管生成抑制剂,治疗糖尿病的药物,治疗神经退行性疾病的药物和/或神经保护剂)、细胞毒剂、诊断剂(例如造影剂、放射性核素、荧光部分、发光部分和/或磁性部分)、预防剂(例如疫苗、用于人类免疫缺陷病毒(HIV)预防和HIV治疗的药物、避孕药)、疼痛管理剂、成瘾管理剂(例如阿片类药物和/或尼古丁)、植物或草药提取物(例如大麻素,例如四氢大麻酚)和/或营养剂(例如维生素、咖啡因和/或矿物质)。
合适的API治疗剂可包括但不限于:小分子,例如细胞毒剂(cytotoxic agent);核酸,例如,小干扰核糖核酸(siRNA)、RNA干扰(RNAi)和/或微RNA剂;蛋白质,例如生长因子和/或抗体;肽;脂质;碳水化合物;激素;金属;放射性元素和化合物;药物;疫苗;和/或免疫试剂。
合适的API治疗剂可以另外地或可替代地包括但不限于:具有药物活性的小分子、具有药物活性的有机化合物、临床用药物、抗生素(例如青霉素)、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、抗癌剂、酶抑制剂(例如克拉维酸)、酶促剂(promotors of enzymes)、甾体剂、促愈剂、促聚合物降解剂、抗氧化剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱剂、镇痛剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂(例如肾上腺素)、抗青光眼剂、神经保护剂、血管生成促进剂和/或血管生成抑制剂。
合适的API抗生素可包括但不限于:β-内酰胺抗生素(例如氨苄青霉素、阿洛西林(aziocillin)、氨曲南、羧苄青霉素、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻啶、头孢菌素、邻氯青霉素、羟羧氧酰胺菌素、青霉素G、哌拉西林和/或替卡西林)、大环内酯、单环β-内酰胺、利福霉素、四环素、氯霉素、克林霉素、林可霉素、夫西地酸、新生霉素、磷霉素、夫西地酸钠、卷曲霉素、粘菌素甲磺酸盐(colistimethate)、短杆菌肽、米诺环素、强力霉素、杆菌肽、红霉素、萘啶酸、万古霉素和甲氧苄啶。抗生素可以是杀菌的或抑菌的。作为API的合适类型的其他抗微生物剂可包括但不限于抗病毒剂、抗原虫(anti-protazoal)剂和/或抗寄生虫剂。
合适的API抗炎剂可包括但不限于皮质类固醇(例如,糖皮质激素)、睫状肌麻痹剂、NSAID和/或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。
合适的API NSAID可包括但不限于:塞来昔布、罗非考昔、依托考昔、美洛昔康、伐地考昔、双氯芬酸、依托度酸、舒林酸、阿司匹林、阿氯芬酸、芬氯酸、二氟尼柳、贝诺酯、磷柳酸、水杨酸(包括乙酰水杨酸)、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙和水杨酸钠;布洛芬、酮洛芬、卡洛芬、芬布芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、舒洛芬、噻洛芬酸(triaprofenic acid)、非诺洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、氟芬那酸、甲芬那酸(mefenamic)、甲氯灭酸(meclofenamic)、尼氟酸(niflumic)、双水杨酯、rolmerin、芬替酸、噻氯咪索、羟基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、非普拉宗、舒多昔康、伊索昔康、替诺昔康、吡罗昔康、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生、托美丁、罗美昔布、帕瑞昔布和/或利克飞龙,包括药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、衍生物、前药、晶体多晶型物、无定形变型和/或共晶体。
合适类型的API可以包括但不限于具有类NSAID活性的试剂,包括但不限于:非选择性环氧酶(COX)抑制剂、选择性COX-2抑制剂、选择性COX-1抑制剂和/或COX-LOX抑制剂,以及其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、多态晶体形式(包括无定形形式)、共晶体、衍生物和/或前药。
合适的API可以替代地或另外地包括但不限于:阿霉素/博来霉素/长春碱/达卡巴嗪(ABVD),勒樘碱,对乙酰氨基酚,乙酰水杨酸,吖啶羧酰胺,放线菌素,烷基化抗肿瘤剂,17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素,氨基蝶呤,安吖啶,蒽环素,抗肿瘤药,抗瘤酮,抗肿瘤草药,5-氮杂胞苷,硫唑嘌呤,四硝酸三铂(BBR3464),BL22,联苯苄唑,生物合成阿霉素,比利考达,博来霉素,硼替佐米,苔藓虫素,丁丙诺啡,白消安,卡博格韦(cabotegravir),咖啡因,花萼海绵诱癌素,喜树碱,卡培他滨,卡铂,苯丁酸氮芥,氯霉素,顺铂,克拉屈滨,氯法拉滨,环磷酰胺,阿糖胞苷,达卡巴嗪,达沙替尼,柔红霉素,地西他滨,地塞米松,安定,二氯乙酸,圆皮海绵内酯,地尔硫卓,多西他赛,度鲁特韦,阿霉素,表柔比星,埃博霉素,雌莫司汀,4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷(EFdA),依托孕烯,依托泊苷,依维莫司,依喜替康,依昔舒林,芬太尼,铁锈醇,氟尿苷,氟达拉滨,氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶,磷雌酚,福莫司汀,吉西他滨,羟基脲,布洛芬,伊达比星,异环磷酰胺,咪喹莫特,吲哚美辛,伊立替康,伊洛福芬,伊沙匹隆,拉米夫定,拉帕替尼,来那度胺,脂质体柔红霉素,劳拉西泮,勒托替康,马磷酰胺,马索罗酚,二氯甲基二乙胺,美法仑,巯基嘌呤,二甲双胍,美沙酮,甲氨蝶呤,甲氧氯普胺,丝裂霉素,米托坦,米托蒽醌,纳洛酮,萘普生,奈拉滨,烟酰胺,尼古丁,尼罗替尼,氮芥,奥沙利铂,第一酶原激活化合物(PAC-1),紫杉醇,扑热息痛,木瓜,培美曲塞,喷司他丁,胍血生,匹克生琼,聚阿司匹林,普卡霉素,泼尼松,甲苄肼,蛋白酶体抑制剂,雷替曲塞,蝴蝶霉素,利匹韦林,利培酮,罗匹尼罗,7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38),沙丁胺醇,盐孢菌酰胺A(salinosporamide A),赛特铂,西地那非,西罗莫司,Stanford V,司替戊醇,链脲佐菌素,苦马豆素,他达拉非,紫杉烷,替加氟-尿嘧啶,替莫唑胺,替诺福韦,睾酮,四氢唑林,N,N',N”-三亚乙基硫代磷酰胺(ThioTEPA),硫代鸟嘌呤,甲苯磺丁脲,拓扑替康,曲贝替定,曲唑酮,维甲酸,三(2-氯乙基)胺,曲沙他滨,尿嘧啶芥,戊柔比星,长春碱,长春新碱,长春瑞滨,伏立诺他,唑吡坦和/或唑喹达。
在一些实施方案中,PGSU纤维装载有至高80%w/w装载量的药物。如果药物可溶于PGSU预聚物溶剂体系或可溶于PGS树脂或异氰酸酯组分,则该药物可以是溶解的或无定形的形式。另外,如果药物不溶于溶剂体系或如果系统无溶剂,则药物可以是结晶颗粒形式。如果在药物的玻璃化转变温度以上加工载有药物的PGSU制剂,则药物可在PGSU内形成无定型固体分散体。
载有药物的PGSU纤维为各种治疗应用提供了显著的优势,因为PGSU已显示出提供持续的药物释放。
在一些实施方案中,PGSU纤维装载有多于一种药物。芯和鞘材料,或PGSU和藻酸盐材料,取决于几何形状和藻酸盐是否留在原位,可以各自装载一种、多于一种或不同的药物。载有药物的PGSU纤维可以被挤出成不同的横截面形状,这导致不同的药物释放动力学。药物可以通过扩散、表面侵蚀、整体降解或这些方式的组合来释放。表面积和表面积:体积比是决定这些机制的释放动力学的重要参数。
在一些实施方案中,用于载有药物的PGSU纤维的PGS树脂是化学表征的PGS树脂,如美国专利申请公开No.2020/0061240中所述。
在一些实施方案中,PGSU纤维周围的鞘材料保持基本完整,没有缺陷,并且具有低或零渗透性。在这样的情况下,药物释放主要发生在纤维的无鞘末端,而不是通过有鞘的周围。在这样的实施方案中,可将鞘纤维切成较短的碎纤维片,以增加药物释放速率,同时仍基本上仅提供药物从有鞘纤维的末端释放。
在一些实施方案中,PGSU纤维配制有溶胀剂。合适的溶胀剂可包括但不限于PEG、藻酸盐、明胶、胶原、水凝胶或亲水性氨基酸,例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸。在示例性实施方案中,溶胀剂包括在液体PGS组合物或液体异氰酸酯组合物中,使得溶胀剂均匀分布在PGSU纤维中,使得整个纤维在水性液体中溶胀。在示例性实施方案中,溶胀剂的包含提供了一种PGSU纤维和/或纺织品,其能够在植入后溶胀至其原始尺寸的至少两倍。
PGSU纤维与溶胀剂的制剂是一种有前途的可生物降解水凝胶纤维技术。长期以来,人们一直在研究水凝胶在组织工程中的用途,因为它们具有仿生机械性能、允许关键细胞营养物扩散和运输的溶胀能力以及它们的生物降解性。PGSU水凝胶材料是优于其他商业水凝胶的选择,因为PGSU水凝胶制剂具有更长的降解时间、柔韧性和受控的溶胀性。将PGSU水凝胶材料湿法纺丝成纤维允许制造包括细胞支架所必需的复杂的3D设计的水凝胶纺织品。在一些实施方案中,包括PGSU水凝胶纤维的多孔纺织品在水凝胶纤维在体内溶胀后变得无孔。在其他实施方案中,纺织品在放入体内后溶胀,作为网络状分子结构,变得更加延伸/膨胀,以促进细胞渗透到整个纺织品结构和构成该结构的纱线中。相比之下,常规纺织品仅在表面上或通过结构中的任何间隙具有细胞渗透。在其他实施方案中,施加到PGSU材料的可溶胀剂产生一种纤维,当与间质液接触时,该纤维膨胀以填充缝合孔。可溶胀的PGSU纤维可以是被缝合在留下孔的地方的纺织品,或者可溶胀的PGSU纤维可以是缝合线本身。
在一些实施方案中,PGSU水凝胶纤维组合物包括PGS多元醇、二异氰酸酯交联剂、2-乙基己酸锡(II)催化剂和重均分子量(Mw)低于3,000Da的PEG。预期PGSU水凝胶纤维的交联在湿法纺丝过程中的反应动力学与不含PEG的PGSU纤维相似。可以使用类似的溶剂化和无溶剂方法制备PGSU水凝胶纤维,唯一的额外步骤是结合溶胀剂(PEG)。这种水凝胶纤维材料可成功用于伤口护理、腹部和其他组织工程应用。
在一些实施方案中,纤维被挤出到冷却到低于室温但高于冰点的温度的溶液中。在一些实施方案中,作为一旦纤维从冷却浴中取出后就从PGSU纤维上去除的方法,鞘材料具有接近室温或体温的熔化温度。在一些实施方案中,在冷却浴中形成的PGSU纤维装载有酶。
在一些实施方案中,藻酸盐芯70被PGSU鞘72包围,然后被藻酸盐鞘62包围,如图4示意性所示。例如,这样的结构可以通过三同轴(triaxial)挤出形成,在这三同轴中所有三相同时平行挤出,类似于本文所述的具有PGS芯的同轴挤出过程。然后,外藻酸盐鞘62帮助PGSU鞘72的形成。藻酸盐内芯70和/或外鞘62可以留在原位或被去除。如果两者都被去除,就产生了中空PGSU纤维。由于PGSU是不透水的,因此可以使用螯合溶液去除外藻酸盐鞘62,而内藻酸盐芯70仍然受到保护。如果只去除外藻酸盐鞘,则产生带有填充的藻酸盐芯的壳PGSU纤维。在一些实施方案中,将细胞添加到中心亲水性藻酸盐芯中以制备载有细胞的纤维或纱线。
在一些实施方案中,首先生产藻酸盐芯并使用三同轴针将其送入系统。例如,组合的连续工艺包括使用针随后使用氯化钙凝固浴生产作为纤维的藻酸盐芯。然后,代替卷绕这种藻酸盐纤维,藻酸盐纤维可以以芯的形式直接通过三同轴针送入。然后,在芯藻酸盐纤维穿过的同时,将芯组合物和鞘组合物进料到芯藻酸盐周围。在一些实施方案中,芯中的藻酸盐的组成与藻酸盐鞘的组成相似或相同。在其他实施方案中,芯中的藻酸盐浓度较高,例如4至8wt%,或者5至7wt%,或者约6wt%,或其间的任何值、范围或子范围。在其他实施方案中,可以使用任何具有足够密度的水溶性芯,以防止PGSU壳在建造过程中向内塌陷。在一些实施方案中,亲水芯没有交联。外鞘的粘度应低于或等于它所覆盖的内鞘的粘度。
在其他实施方案中,亲水性芯材料由另一种合成亲水性聚合物组成,例如PVA或PEG,或另一种天然衍生的生物聚合物。合适的天然衍生的生物聚合物可以包括但不限于透明质酸、胶原、纤维蛋白、琼脂和/或壳聚糖。在其他实施方案中,载有细胞的芯包括额外细胞营养物的组合。合适的细胞营养物可包括但不限于葡萄糖、维生素、氨基酸、生长因子、抗原、蛋白质和/或其他细胞信号分子。
在一些实施方案中,将可溶性成孔剂配制到PGS芯组合物中,然后挤出形成掺入成孔剂的PGSU纤维。合适的可溶性成孔剂可包括但不限于盐、糖或淀粉。这样的制剂允许成孔剂在形成的PGSU纤维上浸出,产生多孔PGSU纤维。在一些实施方案中,成孔剂以整体纤维、中空纤维、鞘纤维、成形纤维或其他几何形状包括在PGSU纤维中,以产生具有更高渗透性的更多孔的PGSU。更多孔的PGSU降解也更快,因为其表面积更大,容易受到表面侵蚀。
在一些实施方案中,疏水性聚合物沉淀为覆盖PGSU芯的鞘层。合适的疏水性聚合物可以包括但不限于PLGA或PCL。例如,对于40%固体的PGSU芯溶液和80%固体的PCL鞘溶液,密度差足以保持两相分离。PCL和有机溶剂相在PGSU上作为壳层沉淀出来。在其他实施方案中,有机相与水相具有一定的混溶性,并浸出,在壳层中产生微孔,这可以提供药物控释的机制。这样的浸出和微孔先前已经通过将PLGA溶解的纤维静电纺丝到含水收集浴中而被报道。
在一些实施方案中,PGSU纤维作为植入体内的载有细胞的构建体用于细胞治疗。这样的细胞本身可以是治疗性的和/或可以分泌治疗剂。在一些实施方案中,细胞在固体PGSU纤维的表面上培养。在一些实施方案中,中空PGSU纤维的内部填充有细胞。在一些实施方案中,在中空PGSU纤维的内表面和外表面上都培养细胞,其中内表面和外表面上的细胞可以是相同或不同的细胞类型。在包括具有藻酸盐芯的PGSU壳纤维的实施方案中,细胞可以掺入藻酸盐芯中。在这样的纤维中,细胞被保护在藻酸盐水凝胶的内部。
藻酸盐是一种细胞友好材料,提供或允许细胞包裹、存活、扩增、增殖、分化、转染、转导和/或操作。PGSU提供了一个保护鞘,在植入时保护细胞免受人体免疫系统的影响。PGSU的交联、表面改性、表面功能化和/或表面修饰可用于产生隐藏、最小化免疫反应或对免疫反应惰性的鞘。气体运输,如维持细胞健康所必需的氧气和二氧化碳,通过PGSU进行。尽管PGSU不容易允许液体输送,但是PGSU的2-3%w/w的即时溶胀行为可足以允许液体输送小分子和大分子的营养物和/或治疗剂。
在一些实施方案中,影响渗透性和聚合物基质筛目尺寸的PGSU交联度适于优化小分子和大分子营养物和/或治疗剂的输送。在一些实施方案中,通过包括用于浸出的成孔剂来进一步增强PGSU渗透性,其中成孔剂的尺寸直接在PGSU基质中产生营养物和/或治疗剂穿过的空隙。可以选择成孔剂的尺寸,使得细胞不能通过,但小分子和大分子可以通过。这样的尺寸可以在100nm至5μm、或者100nm至500nm、或者500nm至1μm、或者1μm至5μm的范围内,或其间的任何值、范围或子范围。这种多孔鞘将治疗细胞保留在内部,如预期那样用于保护,而身体的免疫细胞和天然细胞保留在外部,如预期那样,因此它们不能侵入和破坏治疗细胞。
可以选择成孔剂的尺寸和装载浓度来控制通过PGSU基质的渗滤。在一些情况下,只期望小分子的输送。在其他情况下,期望小分子和大分子的输送。可以调整渗滤和渗透性的组合以允许选择性输送。成孔剂本身可以是营养物或治疗剂。成孔剂本身可用于屏蔽或最小化炎症反应。成孔剂本身可以是在植入后改善治疗细胞生存能力的试剂。成孔剂可以在数天或数周内缓慢扩散,或者成孔剂可以立即扩散,以向植入部位提供营养物和/或治疗剂的突然释放。成孔剂还可以随着时间的推移通过PGSU的降解缓慢释放。
尽管本文已经针对PGSU作为连续纤维聚合物描述了产品、系统和方法,但是其他多元醇单体和二酸单体的氨基甲酸酯交联的聚酯共聚物的连续纤维也可以通过本文所述的系统和方法形成。
替代甘油的合适多元醇单体可包括但不限于二元醇单体或其他三元醇单体。
替代癸二酸的合适二酸单体可包括但不限于式[HOOC(CH2)nCOOH]的其它二酸,其中n=1-30,例如丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸或壬二酸。
实施例
在以下实施例的上下文中进一步描述本发明,这些实施例以举例说明而非限制的方式给出。
实施例1
通过湿法纺丝形成连续的芯/鞘纤维,其中芯树脂聚合物是PGS,异氰酸酯是HDI,催化剂是2-乙基己酸锡(II),而鞘聚合物是藻酸钠。PGS:HDI的质量比为3.5:1,PGS:锡的质量比为800:1,PGSU在有机溶剂中的浓度为60%wt;藻酸钠在水性溶剂中为4%wt。对组合物进行机械搅拌以产生均匀的溶液。湿法纺丝生产线包括凝固浴(3%wt.CaCl2)和拉伸-卷绕系统。同轴针用于生产双组分芯-鞘纤维。鞘组合物的进料速率为1.5mL/min,芯组合物的进料速率为0.5mL/min。拉伸和卷绕速率都是5m/min。所得纤维显示在图5的SEM图像中,其中纤维横截面中剩余的藻酸盐鞘的颜色比PGSU芯浅得多。
图5中的五根纤维的PGSU的长和短横截面尺寸被确定。第一根纤维81,不包括鞘,其长尺寸为约196.4μm,与长尺寸垂直的短尺寸为约184.0μm,长宽比(长尺寸/短尺寸)为约1.07。第二根纤维82,不包括鞘,其长尺寸为约232.4μm,短尺寸为约180.1μm,长宽比为约1.29,最大鞘厚度为约31.1μm。第三根纤维83,不包括鞘,其长尺寸为约180.0μm,短尺寸为约173.7μm,长宽比为约1.04。第四根纤维84的长尺寸为约211.0μm,短尺寸为约200.8μm,长宽比为约1.05。第五根纤维85的长尺寸为约191.5μm,短尺寸为约175.6μm,长宽比为约1.09。
实施例2
实施例2的方法与实施例1的方法的不同在于鞘组合物的进料速率为1.0mL/min,芯组合物的进料速率为1.0mL/min。所得纤维显示在图6的SEM图像中。
图6中的三根纤维的PGSU的长和短横截面尺寸被确定。这些纤维的横截面面积明显大于第一幅图像中的纤维,而且也有更大的长宽比。第一根纤维91,不包括鞘,其长尺寸为约449.1μm,短尺寸为约366.1μm,长宽比为约1.23。第二根纤维92,不包括鞘,其长尺寸为约460.5μm,短尺寸为约287.5μm,长宽比为约1.60。第三根纤维93的长尺寸为约420.2μm,短尺寸为约337.9μm,长宽比为约1.24。
实施例3
实施例3的方法与实施例1的方法的不同在于,不包括催化剂,鞘组合物的进料速率为2.0mL/min,芯组合物的进料速率为0.5mL/min,湿法纺丝生产线包括第二凝固浴,拉伸速度为5.5m/min,卷绕速度为6.5m/min。所得纤维显示在图7的SEM图像中。
图7中的四根纤维的长和短横截面尺寸被确定。这些尺寸包括PGSU和剩余的藻酸盐鞘。第一根纤维101,包括鞘,其长尺寸为约365.5μm,短尺寸为约318.0μm,长宽比为约1.15,最大鞘厚度为约16.6μm。第二根纤维102,包括鞘,其长尺寸为约436.5μm,短尺寸为约282.9μm,长宽比为约1.54。第三根纤维103,包括鞘,其长尺寸为约346.9μm,短尺寸为约179.5μm,长宽比为约1.93,其中大一部分尺寸是鞘。第四根纤维的长尺寸为约428.4μm,短尺寸为约277.7μm,长宽比为约1.54,最大鞘厚度为约16.6μm。
实施例4
实施例4的方法与实施例1的方法的不同在于,催化剂的质量比为400:1,PGSU在有机溶剂中的浓度为75%wt;鞘组合物的进料速率为6.0mL/min,芯组合物的进料速率为1.0mL/min;湿法纺丝生产线包括第二凝固浴;拉伸速度为7.5m/min,卷绕速度为7.5m/min。所得纤维显示在图8的SEM图像中。
图8的SEM图像中的三根纤维的PGSU的长和短横截面尺寸被确定。这些尺寸包括PGSU和剩余的藻酸盐鞘,第一根纤维111的长尺寸为约358.9μm,短尺寸为约316.4μm,长宽比为约1.13。第二根纤维112的长尺寸为约417.1μm,短尺寸为约288.4μm,长宽比为约1.44。第三根纤维113的长尺寸为约402.4μm,短尺寸为约258.3μm,长宽比为约1.56。
实施例5
使用PGSU-藻酸盐的芯-鞘单丝纤维来制作织物表面。在垂直系统中用16锭(carrier)编织机将PGSU-藻酸盐缝合线编织。8个锭子的编织速度为30rpm,而缝合线的纬纱数为5纬纱/英寸。所得缝合线如图9所示。
所有上述参考文献通过引用并入本文。
尽管已经参考一个或多个示例性实施方案描述了本发明,但是本领域技术人员将理解,在不脱离本发明的范围的情况下,可以进行各种改变并且可以用等同物代替其元件。另外,在不脱离本发明的实质范围的情况下,可以做出许多改进以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此,本发明不限于作为预期用于实施本发明的最佳方式而公开的特定实施方案,而是本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。另外,在详细说明中标识的所有数值应被解释为精确值和近似值都被明确标识。
Claims (26)
1.一种制造方法,其包括:
将液体树脂与液体反应性交联组合物结合,以形成反应性芯组合物;
将反应性芯组合物与包括溶剂中的载体聚合物的鞘组合物接触;和
将反应性芯组合物与鞘组合物湿法纺丝以形成包括芯和包围芯的鞘的鞘-芯纤维,所述芯包括液体树脂和液体交联组合物的反应产物的至少一种连续纤维,所述交联组合物在湿法纺丝过程中与所述树脂反应,所述鞘包括载体聚合物。
2.根据权利要求1所述的制造方法,其进一步包括:
在至少一个凝固浴中牵伸鞘-芯纤维;和
从至少一个凝固浴中拉出鞘-芯纤维。
3.根据权利要求1所述的制造方法,其进一步包括干燥鞘-芯纤维以形成具有预定含水量的纱线。
4.根据权利要求1所述的制造方法,其进一步包括从鞘-芯纤维中去除载体聚合物。
5.根据权利要求1所述的制造方法,其中所述载体聚合物选自由以下组成的组:藻酸盐、纤维蛋白、胶原、透明质酸、多糖、碳水化合物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚己内酯和聚(乳酸-共-乙醇酸)。
6.根据权利要求1所述的制造方法,其中所述反应性芯组合物进一步包括至少一种催化剂。
7.根据权利要求1所述的制造方法,其中所述液体树脂是包含PGS树脂的液体聚(癸二酸甘油酯)(PGS)组合物,所述液体反应性交联组合物是包含至少一种异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物,所述至少一种连续纤维是至少一种连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维,并且所述异氰酸酯在湿法纺丝过程中与PGS树脂反应形成PGSU。
8.根据权利要求7所述的制造方法,其进一步包括:
在至少一个凝固浴中牵伸鞘-芯纤维;和
从至少一个凝固浴中拉出鞘-芯纤维;
其中所述至少一个凝固浴包括含有第一凝固溶液的第一凝固浴,所述第一凝固溶液包含在水中约2重量%至约20重量%的含有二价阳离子的盐。
9.根据权利要求8所述的制造方法,其中所述至少一个凝固浴进一步包括含有第二凝固溶液的第二凝固浴,所述第二凝固溶液包含在蒸馏水中约20重量%的含有二价阳离子的盐。
10.根据权利要求7所述的制造方法,其中所述至少一种连续PGSU纤维包括多根连续PGSU纤维,所述方法进一步包括混合所述多根连续PGSU纤维以形成复丝纱线圆。
11.根据权利要求7所述的制造方法,其进一步包括干燥鞘-芯纤维以形成具有预定含水量的纱线。
12.根据权利要求7所述的制造方法,其进一步包括从鞘-芯纤维中去除载体聚合物,并在从鞘-芯纤维中去除载体聚合物后固化至少一种连续PGSU纤维。
13.根据权利要求7所述的制造方法,其中所述载体聚合物是藻酸盐,并且所述鞘组合物是藻酸盐溶液,包括在水中的所述藻酸盐溶液重量的1%至7%的藻酸盐。
14.根据权利要求7所述的制造方法,其中所述液体PGS组合物进一步包含有机溶剂。
15.根据权利要求7所述的制造方法,其中所述液体异氰酸酯组合物包含六亚甲基二异氰酸酯。
16.根据权利要求7所述的制造方法,其中所述芯组合物进一步包含至少一种催化剂,所述催化剂包括2-乙基己酸锡(II)。
17.一种制造方法,其包括:
将包含PGS树脂的液体聚(癸二酸甘油酯)(PGS)组合物与包含至少一种异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物结合,以形成芯组合物;
将芯组合物和藻酸盐溶液通过喷丝头进料,藻酸盐溶液包括在水中的藻酸盐溶液重量的1%至7%的藻酸盐。
将芯组合物与藻酸盐溶液湿法纺丝以形成包括芯和包围芯的鞘的鞘-芯纤维,所述芯包括至少一种连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维,所述鞘包括藻酸盐,其中所述湿法纺丝进一步包括:
在至少一个凝固浴中牵伸鞘-芯纤维;和
从至少一个凝固浴中拉出鞘-芯纤维;
其中所述至少一个凝固浴包括含有第一凝固溶液的第一凝固浴,所述第一凝固溶液包含约2重量%至约20重量%的氯化钙水溶液;和
其中在湿法纺丝过程中,异氰酸酯与PGS树脂反应形成PGSU。
18.一种制品,其包含至少一种连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维,所述纤维包含PGSU。
19.根据权利要求18所述的制品,其进一步包含围绕所述至少一种连续PGSU纤维的鞘,所述鞘包含载体聚合物。
20.根据权利要求19所述的制品,其中所述载体聚合物是藻酸盐。
21.根据权利要求18所述的制品,其进一步包含装载在PGSU中的至少一种药物。
22.根据权利要求18所述的制品,其进一步包含装载在PGSU中的至少一种成孔剂。
23.根据权利要求18所述的制品,其中所述制品是纱线。
24.根据权利要求18所述的制品,其中所述制品是织物。
25.根据权利要求18所述的制品,其中所述制品由PGSU组成。
26.一种连续聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)纤维形成系统,其包括:
第一进料罐,其装有包含PGS树脂的聚甘油癸二酸(PGS)溶液;
第二进料罐,其装有包含至少一种异氰酸酯的液体异氰酸酯组合物;
第三进料罐,其装有包含载体聚合物的鞘溶液;
第一泵,其接收来自第一进料罐的液体PGS组合物,并将液体PGS组合物泵送到混合器;
第二泵,其接收来自第二进料罐的液体异氰酸酯组合物,并将液体异氰酸酯组合物泵送到混合器;
第三泵,其接收来自第三进料罐的鞘溶液,并将鞘溶液泵送到喷丝头;
所述混合器将液体PGS组合物与液体异氰酸酯组合物混合以形成芯组合物,并将芯组合物进料至喷丝头;
所述喷丝头接收并转移芯组合物和鞘溶液,以通过湿法纺丝形成包含鞘和芯的鞘-芯纤维,所述鞘包含鞘溶液,所述芯包含来自芯组合物的连续PGSU纤维,其中所述芯组合物中的至少一种异氰酸酯和PGS树脂在湿法纺丝期间反应以形成连续PGSU纤维;和
第一凝固浴,其装有第一凝固溶液并接收来自喷丝头的鞘-芯纤维。
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