CN116655576A - 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 - Google Patents
一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116655576A CN116655576A CN202310358227.2A CN202310358227A CN116655576A CN 116655576 A CN116655576 A CN 116655576A CN 202310358227 A CN202310358227 A CN 202310358227A CN 116655576 A CN116655576 A CN 116655576A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- compound shown
- acid
- potassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 title claims abstract description 9
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 title claims abstract description 9
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 97
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxychromone Natural products O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2O NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000015838 chrysin Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940043370 chrysin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical group BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N wogonin Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N Wogonin Natural products COc1cc(O)c(O)c2C(=O)C=C(Oc12)c3ccccc3 HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000009441 oren gedoku to Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000207929 Scutellaria Species 0.000 description 1
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 230000001348 anti-glioma Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000201 inhibitory effect on myeloma Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种黄酮类化合物GL‑V9的制备方法，该方法包括：白杨素在碱性条件下和过硫酸钾发生Elb氧化反应以保护8位羟基，7位羟基与1,4‑卤代丁烷发生O‑烃基化反应，随后在酸性条件下水解后再与甲基化试剂反应在8位发生N‑烃基化反应引入甲基，最后用吡咯烷取代卤原子得到终产物GL‑V9，终产物经过纯化后纯度大于99.5％。本发明具有反应条件温和、线路短、操作简便、物料成本低、污染少等优点，可用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种黄酮类化合物GL-V9的制备方法。
背景技术
GL-V9是黄酮化合物汉黄芩素的衍生物，汉黄芩素是传统中草药黄芩中的有效成分，早期的研究结果表明，汉黄芩素对急性白血病粒细胞具有较强的抑制作用(杨莉,尤启冬,杨勇,郭青龙.汉黄芩素抗肿瘤作用的研究进展[J].中国药科大学学报,2009,40(06):576-579.)。汉黄芩素在体外对小鼠白血病的作用的研究结果表明汉黄芩素对小鼠白血病细胞的增殖抑制呈时间、剂量依赖性。体内研究结果显示汉黄芩素对T细胞、巨噬细胞的分化具有抑制作用，证明汉黄芩素可以用作白血病的治疗，另外有研究显示汉黄芩素对骨髓瘤细胞具有较强的抑制作用(Z.Ma,K.-i.Otsuyama,S.Liu,S.Abroun,H.Ishikawa,N.Tsuyama,M.Obata,F.-J.Li,X.Zheng,Y.Maki,K.Miyamoto,M.M.Kawano,Baicalein,acomponent of Scutellaria radix from Huang-Lian-Jie-Du-Tang(HLJDT),leads tosuppression of proliferation and induction of apoptosis in human myelomacells.Blood,105(2005)3312-3318)。
GL-V9作为汉黄芩素的衍生物，对多种肿瘤细胞有较强的杀伤能力，可有效抑制肿瘤细胞的迁移、粘附和侵袭。GL-V9与汉黄芩素均可通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞以抑制肿瘤细胞增长并杀伤肿瘤细胞，但研究发现在相同的浓度下GL-V9表现出明显较强的抗肿瘤效果，另外GL-V9表现出较好的成药性(L.Li,P.Chen,Y.Ling,X.Song,Z.Lu,Q.He,Z.Li,N.Lu,Q.Guo,Inhibitory effects of GL-V9 on the invasion of human breastcarcinoma cells by downregulating the expression and activity of matrixmetalloproteinase-2/9.European Journal of Pharmaceutical Sciences,43(2011)393-399)。现有技术公开了GL-V9的多种药理作用及在多种病理模型中的应用，具体包括抗白血病(CN108354932A、CN112891341A)、抗脑胶质瘤(CN113244228A)、抗黑色素瘤(CN113244230A)、抑制胰腺癌(CN113786403A)、肿瘤免疫调节剂(CN113244229A)、预防和或治疗结肠炎(CN109908138A)、预防和或治疗肝纤维化(CN113143909A)、预防和或治疗脓毒症(CN113786402A)。
现有技术CN108354932A和CN112891341A公开了一种GL-V9的两步合成法，即由天然产物汉黄芩素为原料在丙酮和碳酸钾的条件下通过1，4-二溴丁烷取代汉黄芩素7位上的酚羟基，再用吡咯烷取代上一步产物中的溴，合成路线如下式所示：
该方法所用汉黄芩素为植物黄芩的提取物，且较难得到，而市售汉黄芩素的价格较为昂贵，使用该路线成本太高，不适合工业化大规模生产。
因此，亟须寻求原料经济易得、操作简便、绿色环保的制备黄酮类化合物GL-V9的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的、操作简便、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产的黄酮类化合物GL-V9的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种黄酮类化合物GL-V9的制备方法，包括：白杨素在碱性条件下和过硫酸钾发生Elb氧化反应以保护8位羟基，7位羟基与1,4-卤代丁烷发生O-烃基化反应，随后在酸性条件下水解后再与甲基化试剂反应在8位发生N-烃基化反应引入甲基，最后用吡咯烷取代卤原子得到终产物，终产物经过纯化后纯度大于99.5％。
该方法的反应式如下：
具体包括以下步骤：
步骤1，白杨素与过硫酸钾在碱的存在下反应生成式(Ⅰ)化合物
其中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选氢氧化四甲铵；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水及其混合溶剂，优选水；反应温度为0-40℃，优选25-35℃；反应时间为0.1～4h，优选2～3h；碱的当量为3-20eq，优选6eq；过硫酸钾的当量为0.5-3.0eq，优选2eq；溶剂体积为5-100V，优选25V；
步骤2，式(Ⅰ)化合物与1,4-卤代丁烷在碱的存在下反应生成式(Ⅱ)化合物
其中，X1、X2为卤原子，选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水及其混合溶剂，优选二甲基亚砜；反应温度为40-80℃，优选80-90℃；所述1,4-卤代丁烷，优选1,4-二溴丁烷，1,4-二溴丁烷的反应当量为2～10eq，优选为4eq；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选碳酸钾；
步骤3，式(Ⅱ)化合物在酸的存在下反应生成式(Ⅲ)化合物
其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、马来酸、平果酸、柠檬酸、甲酸、乙酸，优选盐酸；
步骤4，式(Ⅲ)化合物与甲基化试剂在碱的存下反应生成式(Ⅳ)化合物
其中，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯，优选硫酸二甲酯；甲基化试剂硫酸二甲酯的反应当量为1.2～4eq，优选为2eq；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水及其混合溶剂，优选甲醇；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选碳酸钾；所述反应温度为20～70℃，优选为60℃；
步骤5，式(Ⅳ)化合物与四氢吡咯在有机溶剂的存在下反应生成GL-V9
其中，四氢吡咯的当量为1-10eq，优选4eq；反应温度为0～60℃，优选50～60℃；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，优选丙酮。
作为本发明的一种实施方式，步骤2和步骤3可以串联“一锅煮”反应。
本发明提供的用于黄酮类化合物GL-V9的制备方法，原料廉价易得，依次经Elb氧化反应、O-烃基化反应、水解反应、甲基化反应、N-烃基化反应5步反应即得GL-V9，相对现有技术，本发明路线具体优势如下：
1.步骤1的Elb氧化反应，通过筛选碱、溶剂、反应温度、反应时间、碱当量、溶剂体积、过硫酸钾当量寻找到了一条收率高、操作及后处理简便、物料成本低的合成工艺方法。
2.步骤2的O-烃基化反应和步骤3的水解反应可以串联进行，反应操作简便，后处理纯化容易省去了中间的分离步骤，可以显著节省时间，提高产率；
3.步骤4的甲基化反应，通过筛选甲基化试剂，得到的工艺参数副产物少，可高效选择性进行甲基化反应。
4.步骤5的N-烃基化反应，通过筛选各种参数，避免了碱的使用，操作简单，后处理方便，得到的粗品HPLC纯度＞85％，后续容易通过成盐或重结晶纯化。
本发明所述当量，指物质的量。例如，本发明步骤1所描述的过硫酸钾的当量为0.5-3.0eq，指过硫酸钾的物质的量相对白杨素的物质的量为0.5-3.0倍。
本发明所述体积，指相对于反应物质量的倍数，如，本发明步骤1所描述的溶剂体积为5-100V，指溶剂的体积相对白杨素的质量为5-100倍。
综合上述现有技术与本发明路线的对比，本发明路线合成GL-V9具有明显的优势，工业化生产前景良好。
作为本发明的一种实施方式，上述反应中，GL-V9可以以游离碱的形式存在，也可以以与酸成盐的形式存在。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中GL-V9的1H-NMR谱图。
图2为实施例1中GL-V9的HRMS谱图。
图3为实施例1中GL-V9的HPLC谱图。
具体实施方式
为了进一步阐释本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
式(Ⅰ)化合物的制备：
将白杨素(30g，0.12mol)、氢氧化四甲铵(64.5g，0.72mol)、水450mL加入到三颈瓶中搅拌30min，此时反应液为橙黄色透明水溶液，控温25～35℃，加入过硫酸钾(15.94g，0.059mol)，每隔30min补加一次过硫酸钾，总共加三次(每次15.94g，0.059mol)，加完后，控温25-35℃，继续反应2h后停止反应，然后加入磷酸二氢钾将反应液pH调至5-6，大量固体析出，然后加入氯化钠(60g)，将温度降至5-10℃之间析晶2h使固体进一步析出。抽滤得到的固体，然后加入10倍体积的水，升温至90℃，趁热抽滤，滤液中加入氯化钠(50g)，降温至5-10℃，析晶2h，抽滤得到黄色固体18.3g，质量收率：61.0％。
式(III)化合物的制备：
在氮气保护下，往反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物(30g，0.07mol)、碳酸钾(28.9g，0.21mol)、1,4-二溴丁烷(60.2g，0.28mol)和10V二甲基亚砜，充分搅拌均匀，升温至85℃；保温反应3h。反应结束后，过滤，滤液自然冷却(如有必要可通冷却水或冰盐水降温)。待反应液冷却至室温(25～35℃)后，缓慢加入浓盐酸将反应液调至pH＝2～3后，继续反应4h，反应完毕。停止搅拌，往反应液中加入300mL水。室温搅拌30分钟后，抽滤，水洗，得滤饼，干燥获得22.7g黄色固体，两步反应总收率79.9％。
式(Ⅳ)化合物的制备：
氮气保护下，在室温下将式(Ⅲ)化合物(10g，0.025mol)缓慢加入反应瓶中，随后加入碳酸钾(10.2g，0.075mol)和100ml甲醇，开启搅拌。待搅拌均匀后，缓慢加入硫酸二甲酯(6.3g，0.05mol)。加毕后保持反应温度在60℃下反应4h。反应完全后降温至0～10℃，搅拌30min后，抽滤，将所得滤饼水洗，得9.3g黄色固体，收率90.3％。
GL-V9的制备：
在氮气保护下，将四氢吡咯(10.2g，0.14mol)与120ml丙酮加入反应瓶中，升温至50-60℃随后缓慢加入中间体式(Ⅳ)化合物(15g，0.036mol)，保持在50-60℃反应2h，基本反应完全。停止加热，降温至0～10℃析晶，析出大量黄色固体，搅拌30min后抽滤，所得滤饼干燥后得黄色固体10.0g，收率：68.5％。
HRMS(ESI+):calcd for C24H27NO5[M+H]+410.1967,found 410.2218.1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,2H),7.69–7.54(m,3H),7.05(s,1H),6.62(s,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.48–2.36(m,6H),1.85–1.76(m,2H),1.73–1.56(m,6H).
实施例2
在氮气保护下，往反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物(30g，0.07mol)、氢化钠(5.1g，0.21mol)、1,4-二溴丁烷(60.2g，0.28mol)和10V的二甲基亚砜，充分搅拌均匀，升温至85℃；保温反应3h。反应结束后，过滤，滤液自然冷却(如有必要可通冷却水或冰盐水降温)。待反应液冷却至室温(25～35℃)后，缓慢加入浓盐酸将反应液调至pH＝2～3后，继续反应4h，反应完毕。停止搅拌，往反应液中加入300mL水。室温搅拌30分钟后，抽滤，水洗，得滤饼，干燥获得13.0g黄色固体，两步反应总收率45.6％。
实施例3
在氮气保护下，往反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物(30g，0.07mol)、碳酸钾(28.9g，0.21mol)、1,4-二溴丁烷(60.2g，0.28mol)和10V二甲基亚砜，充分搅拌均匀，升温至40℃；保温反应5h。反应结束后，过滤，滤液自然冷却(如有必要可通冷却水或冰盐水降温)。待反应液冷却至室温(25～35℃)后，缓慢加入氢溴酸(48％)将反应液调至pH＝2～3后，继续反应4h，反应完毕。停止搅拌，往反应液中加入300mL水。室温搅拌30分钟后，抽滤，水洗，得滤饼，干燥获得18.5黄色固体，两步反应总收率64.9％。
实施例4
在氮气保护下，往反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物(30g，0.07mol)、碳酸钾(28.9g，0.21mol)、1-溴-4-氯丁烷(48g，0.28mol)和10V二甲基亚砜，充分搅拌均匀，升温至45℃；保温反应3h。反应结束后，过滤，滤液自然冷却(如有必要可通冷却水或冰盐水降温)。待反应液冷却至室温(25～35℃)后，缓慢加入浓盐酸将反应液调至pH＝2～3后，继续反应4h，反应完毕。停止搅拌，往反应液中加入300mL水。室温搅拌30分钟后，抽滤，水洗，得滤饼，干燥获得23.4g黄色固体，两步反应总收率82.1％。
实施例5
在氮气保护下，往反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物(30g，0.07mol)、碳酸钾(28.9g，0.21mol)、1,4-二溴丁烷(60.2g，0.28mol)和10V乙腈，充分搅拌均匀，升温至85℃；保温反应3h。反应结束后，过滤，滤液自然冷却(如有必要可通冷却水或冰盐水降温)。待反应液冷却至室温(25～35℃)后，缓慢加入氢溴酸(48％)将反应液调至pH＝2～3后，继续反应4h，反应完毕。停止搅拌，往反应液中加入300mL水。室温搅拌30分钟后，抽滤，水洗，得滤饼，干燥获得17.1g黄色固体，两步反应总收率59.6％。
实施例6
氮气保护下，在室温下将式(Ⅲ)化合物(10g，0.025mol)缓慢加入反应瓶中，随后加入碳酸钾(10.2g，0.075mol)和100ml甲醇，开启搅拌。待搅拌均匀后，缓慢加入硫酸二甲酯(6.3g，0.05mol)。加毕后保持反应温度在25℃下反应9h。反应完全后降温至0～10℃，搅拌30min后，抽滤，将所得滤饼水洗并干燥，得5.0g黄色固体，收率48.3％。
实施例7
氮气保护下，在室温下将式(Ⅲ)化合物(10g，0.025mol)缓慢加入反应瓶中，随后加入碳酸钾(10.2g，0.075mol)和100ml甲醇，开启搅拌。待搅拌均匀后，缓慢加入碘甲烷(7.1g，0.05mol)。加毕后保持反应温度在60℃下反应5h。反应完全后降温至0～10℃，搅拌30min后，抽滤，将所得滤饼水洗并干燥，得7.3g黄色固体，收率70.6％。
实施例8
氮气保护下，在室温下将式(Ⅲ)化合物(10g，0.025mol)缓慢加入反应瓶中，随后加入碳酸钾(10.2g，0.075mol)和50ml四氢呋喃和50ml甲醇，开启搅拌。待搅拌均匀后，缓慢加入硫酸二甲酯(6.3g，0.05mol)。加毕后保持反应温度在60℃下反应4～6h。反应完全后降温至0～10℃，搅拌30min后，抽滤，将所得滤饼水洗，得3.2g黄色固体，收率30.9％。
实施例9
氮气保护下，在室温下将式(Ⅲ)化合物(10g，0.025mol)缓慢加入反应瓶中，随后加入氢氧化钠(3.0g，0.075mol)和100ml甲醇，开启搅拌。待搅拌均匀后，缓慢加入硫酸二甲酯(6.3g，0.05mol)。加毕后保持反应温度在20～30℃下反应12h。反应完全后降温至0～10℃，搅拌30min后，抽滤，将所得滤饼水洗，干燥后得4.5g黄色固体，收率43.5％。
实施例10
在氮气保护下，将四氢吡咯(10.2g，0.14mol)与120ml四氢呋喃加入反应瓶中，升温至50-60℃随后缓慢加入中间体式(Ⅳ)化合物(15g，0.036mol)，保持在50-60℃反应4h，基本反应完全。停止加热，降温至0～10℃析晶，析出大量黄色固体，搅拌30min后抽滤，所得滤饼干燥后得黄色固体7.4g，收率：50.7％。
实施例11
在氮气保护下，将四氢吡咯(10.2g，0.14mol)与120ml丙酮加入反应瓶中，随后缓慢加入中间体式(Ⅳ)化合物(15g，0.036mol)，保持在0～10℃反应8h。随后停止搅拌，抽滤所得滤饼干燥后得黄色固体8.3g，收率：57.2％。
实施例12
在氮气保护下，将四氢吡咯(5.1g，0.072mol)与120ml丙酮加入反应瓶中，升温至50-60℃随后缓慢加入中间体式(Ⅳ)化合物(15g，0.036mol)，保持在50-60℃反应7h，基本反应完全。停止加热，降温至0～10℃析晶，析出大量黄色固体，搅拌30min后抽滤，所得滤饼干燥后得黄色固体8.3g，收率：57.2％。
Claims (6)
1.一种黄酮类化合物GL-V9的制备方法，如下式所示：
X1、X2为卤原子，选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
其中：
白杨素与过硫酸钾在碱的存在下反应生成式Ⅰ所示化合物，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应温度为0-40℃，反应时间为0.1～4h；
式Ⅰ所示化合物与1,4-卤代丁烷在碱的存在下反应生成式Ⅱ所示化合物，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应温度为40-80℃；
式Ⅱ所示化合物在酸的存在下反应生成式Ⅲ所示化合物，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、马来酸、平果酸、柠檬酸、甲酸或乙酸；
式Ⅲ所示化合物与甲基化试剂在碱的存下反应生成式Ⅳ所示化合物，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应温度为20～70℃；
式Ⅳ所示化合物与四氢吡咯在有机溶剂的存在下反应生成GL-V9，所述有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，反应温度为0～60℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在白杨素与过硫酸钾在碱的存在下反应生成式Ⅰ所示化合物过程中，所述碱为氢氧化四甲铵；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或水；反应温度为25-35℃，反应时间为2～3h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在式Ⅰ所示化合物与1,4-卤代丁烷在碱的存在下反应生成式Ⅱ所示化合物过程中，所述1,4-卤代丁烷为1,4-二溴丁烷；所述碱为碳酸钾；反应温度为80-90℃；反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在式Ⅱ所示化合物在酸的存在下反应生成式Ⅲ所示化合物过程中，所述酸为盐酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在式Ⅲ所示化合物与甲基化试剂在碱的存下反应生成式Ⅳ所示化合物过程中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯；所述碱为碳酸钾；反应温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在式Ⅳ所示化合物与四氢吡咯在有机溶剂的存在下反应生成GL-V9过程中，反应温度为50～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310358227.2A CN116655576A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310358227.2A CN116655576A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116655576A true CN116655576A (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=87726767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310358227.2A Pending CN116655576A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116655576A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486703A (zh) * | 2009-03-03 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 一类具有抗肿瘤活性的黄酮化合物、其制备方法及其用途 |
| CN115160279A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-10-11 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用 |
-
2023
- 2023-04-06 CN CN202310358227.2A patent/CN116655576A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486703A (zh) * | 2009-03-03 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 一类具有抗肿瘤活性的黄酮化合物、其制备方法及其用途 |
| CN115160279A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-10-11 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JINLEI BIAN, ET AL: "Synthesis, evaluation and quantitative structure–activity relationship (QSAR) analysis of Wogonin derivatives as cytotoxic agents", 《SYNTHESIS, EVALUATION AND QUANTITATIVE STRUCTURE–ACTIVITY RELATIONSHIP (QSAR) ANALYSIS OF WOGONIN DERIVATIVES AS CYTOTOXIC AGENTS》, vol. 27, 5 January 2017 (2017-01-05), pages 1012 - 1016, XP029906407, DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.12.076 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103709131A (zh) | 槲皮素衍生物及其合成方法 | |
| CN105218621A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103145670A (zh) | 一种半合成制备木犀草素的新工艺 | |
| CN101735190A (zh) | 一种制备黄芩素的方法 | |
| CN112979603A (zh) | 黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺 | |
| CN107652261B (zh) | 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法 | |
| CN103833714A (zh) | 木犀草素、木犀草苷、木犀草素芸香糖苷半合成的方法 | |
| CN103319548B (zh) | 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法 | |
| CN116655576A (zh) | 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 | |
| CN109369593B (zh) | 一种山奈酚的制备方法 | |
| CN105732547B (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯的制备方法 | |
| CN109369772B (zh) | 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 | |
| CN109694311B (zh) | 一种异甘草素的合成方法 | |
| CN108947953B (zh) | 一种黄酮类衍生物的合成方法 | |
| CN109651121B (zh) | 一种Robtein的合成方法 | |
| CN113717135A (zh) | 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法 | |
| CN110684003A (zh) | 一种简便高效的淫羊藿素及其衍生物的全合成方法 | |
| JP7550981B2 (ja) | 大麻フラボノイドの調製方法 | |
| CN109942590B (zh) | 一种氯化两面针碱的制备方法 | |
| JP7550982B2 (ja) | 大麻フラボノイドの調製方法 | |
| CN112745314B (zh) | 一种具有特异性抑制HIF-2α作用的芳香胺化合物的制备合成方法 | |
| CN111662260B (zh) | 一种天然产物saffloneoside的合成方法 | |
| CN111574490B (zh) | 一种多羟基异黄酮的合成方法 | |
| CN112979721B (zh) | 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法 | |
| CN107973706B (zh) | 一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |