CN116648252A - 微脂体组合物及其制备方法 - Google Patents
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Abstract
本发明提供制备微脂体组合物的方法。在此方法中的一包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体；以及将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而制得微脂体组合物。此前驱微脂体是藉由以下步骤而得：使铂类药物水合以制得铂类药物前驱物；以及将铂类药物前驱物添加至脂双层载体以制得前驱微脂体。藉由此方法制得的微脂体组合物具备较好的包覆率和较强的药载能力。
Description
技术领域
本专利申请案主张于2020年3月10日申请的美国临时案申请号62/987366，其全部内容以引用方式并入本专利申请案。
本发明有关于一种微脂体组合物，尤其是一种包裹铂类药物前驱物的微脂体组合物及其制备方法。
背景技术
顺-二胺二氯铂(cis-diaminedichloroplatinum(II)，CDDP，也称为顺铂(cisplatin))为已知悉的常用化疗药物。然而，此药物有水溶性差，以及其高毒性会导致多种不良的副作用等缺点。
发明内容
为了改善顺-二胺二氯铂的溶解度和降低其毒性，在本发明的一些实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体；以及将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。
本发明的另一实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹盐的盐微脂体；以及将盐微脂体和铂类药物前驱物混合以使铂类药物前驱物进入盐微脂体并与盐反应，据此将铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。
本发明的另一实施例提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体，和提供包裹盐的盐微脂体；以及将前驱微脂体和盐微脂体混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。
本发明的另一实施例还提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱物核，以及提供包裹盐的盐核；将前驱物核和盐核混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体核；以及将微脂体核与第一脂质配方混合而形成微脂体组合物。
本发明的另一实施例还提供一种微脂体组合物。此微脂体组合物是由前述制备方法任一者所制得。此微脂体组合物的药载率(％)至少10％。
根据本发明的任一实施例的微脂体组合物提供了一种有效的解决方案，其可提高铂类药物的溶解度和微脂体颗粒的包覆率。通过本发明的实施例的制备方法，前驱微脂体可以通过方便且低成本的制备方法转化成被微脂体包裹的铂类药物。此些制备方法也提供一种有效工具，其用于提升微脂体组合物的药载率(％)。
附图说明
通过下文给出的详细描述将更充分地理解本发明，仅用于说明，因此不以此限制本发明。
图1为根据本发明的一示范实施例的微脂体组合物的制备的化学反应示意图。
图2为根据本发明的一示范实施例的微脂体组合物的顺-二胺二氯铂前驱物(CDDPprecursor)的制备的化学反应示意图。
图3为根据本发明的另一示范实施例的微脂体组合物的制备的化学反应示意图。
图4为根据本发明的另一示范实施例的微脂体组合物的制备的化学反应示意图。
图5为根据本发明的另一示范实施例的微脂体组合物的制备的化学反应示意图。
图6为根据本发明的一示范实施例的微脂体组合物的冷冻电子显微(cryogenicelectron microscopy，Cryo-EM)影像图。
图7为根据本发明的一示范实施例的微脂体组合物的尺寸分布结果图。
图8为根据本发明的一示范实施例，于动物模式中微脂体组合物的药物代谢动力学分析结果图。
图9为人类非小细胞肺癌(non-small-cell-lung-cancer，NSCLC)腺癌H1975细胞异种移植老鼠模式，分别经过磷酸缓冲盐溶液(PBS)、顺-二胺二氯铂、和脂双层载体并包裹以顺-二胺二氯铂为铂类药物的微脂体组合物(以下简称LipoCis)处理实验的肿瘤成长率以及肿瘤体积变化结果图。
图10为A549细胞异种移植老鼠模式，分别经过磷酸缓冲盐溶液和LipoCis处理实验的肿瘤成长率、肿瘤体积、以及体重变化结果图。
图11为H460细胞异种移植老鼠模式，分别经过磷酸缓冲盐溶液和LipoCis处理实验的随著作用剂量变化的肿瘤体积、体重、肿瘤成长率以及体重变化结果图。
图12为人类口腔鳞状细胞癌(human oral squamous cell carcinoma，HOSCC)SAS细胞异种移植老鼠模式，分别经过磷酸缓冲盐溶液、顺-二胺二氯铂、和LipoCis处理实验的肿瘤体积变化结果图。
图13为根据本发明的一示范实施例的人类口腔鳞状细胞癌老鼠模式中转移的SAS细胞的肿瘤缩小效果结果图。
其中，附图标记：无。
具体实施方式
请参阅图1。在本发明的第一实施例中，提供一种制备微脂体组合物的方法。此方法可以包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体；以及将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。具体而言，前驱微脂体可以通过以下步骤而制得：使铂类药物水合以形成铂类药物前驱物；以及将铂类药物前驱物添加至脂双层载体以形成前驱微脂体。
使铂类药物进行水合作用可以通过将铂类药物以硝酸银(AgNO3)、硫酸银(Ag2SO4)、磷酸银(Ag3PO4)、硝酸钙(Ca(NO3)2)、硫酸钙(CaSO4)、磷酸钙(Ca3(PO4)2)、硝酸镁(Mg(NO3)2)、硫酸镁(MgSO4)、以及/或磷酸镁(Mg(H2PO4)2)进行培养的方式。
在一些实施例中，铂类药物可以包含至少一个铂卤化学键(platinum-halidesbond)(例如，铂-氟化学键、铂-氯化学键、铂-溴化学键、或铂-碘化学键)。在一些范例中，铂类药物可以包含顺铂(cisplatin)、三铂(triplatin)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)、顺-二胺二碘铂(II)、顺-二胺二氟铂(II)、以及顺-二胺二溴铂(II)。
请参阅图2。铂类药物前驱物可以为单水(monoaqua)型和/或双水(diaqua)型的铂类药物；例如，cis-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2或cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+。由于可溶于水的特性，铂类药物前驱物可以被脂双层载体(例如微脂体纳米颗粒)包裹。
脂双层载体的制备可以通过将脂质配方混合于有机溶液，例如氯仿、环己烷、甲醇、乙醇、或其任意组合的有机溶液。脂质配方可以包含一种由胆碱磷脂、胆固醇以及含聚乙二醇(PEG-based)的化合物所组合的组合物。较佳地，胆碱磷脂可以包含中性脂质，例如：二硬脂酰磷脂酰胆碱(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、1,2-二软脂酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1,2-二月桂酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、十六烷基磷酸胆碱(hexadecyl phosphorylcholine，HePC)、1-硬脂酰-2-油酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，SOPC)、1,2-二植烷酰-锡-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-diphytanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，diPhyPC)、或其任意组合。含聚乙二醇的化合物可以是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(distearoylphosphatidyl ethanolamine(DSPE)-PEG)化合物，例如：N-(羰基-甲氧聚乙二醇-200)-1,2-二硬脂酰-锡-甘油-3-磷酸乙醇胺(N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol-200)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，聚乙二醇200-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-200或是DSPE-mPEG-200)、聚乙二醇400-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-400或是DSPE-mPEG-400)、聚乙二醇800-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-800或是DSPE-mPEG-800)、聚乙二醇1000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-1000或是DSPE-mPEG-1000)、聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-2000，或是DSPE-mPEG-2000)、聚乙二醇2500-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-2500或是DSPE-mPEG-2500)、聚乙二醇3000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-3000，或是DSPE-mPEG-3000)、聚乙二醇4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-4000，或是DSPE-mPEG-4000)、聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-5000，或是DSPE-mPEG-5000)、聚乙二醇6000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-6000，或是DSPE-mPEG-6000)、聚乙二醇10000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-10000，或是DSPE-mPEG-10000)、或其任意组合。在一些实施例中，含聚乙二醇(PEG)的化合物可以选自由DSPE-PEG-胺乙基对甲氧苯甲酰胺(DSPE-PEG-aminoethyl anisamide，DSPE-PEG-AEAA)、DSPE-PEG-单株抗体(DSPE-PEG-mAb)、以及具有其他配体部分的DSPE-PEG。
脂质配方可以是在水环境下，经由疏水性作用和/或由凡得瓦交互作用可自组地形成脂双层载体。在一个或多个较佳的实施例中，脂质配方的中性性质提供与被包裹的活性药物成分(API)或其前驱物键结的最小能量，使之促进活体内的药物释放。此外，因为中性的脂双层载体不会与带电的前驱物相互作用，所以于此发生的药物转化作用不会受到影响或阻碍。
在一些实施例中，微脂体组合物的脂双层载体与顺-二胺二氯铂前驱物的体积比在1:1至20:1的范围间。顺-二胺二氯铂前驱物与脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的范围间。于脂双层载体中加入顺-二胺二氯铂前驱物，且其体积比(即油与水的比例)在1:0.01至1:0.8的范围间。铂类药物前驱物在脂双层载体或在前驱微脂体中的体积摩尔浓度在25mM至600mM的范围间，较佳地是在1.5mM至5mM的范围间。
为了从铂类药物前驱物转化成铂类药物，可以将前驱微脂体置于盐溶液中进行培养，使盐得以进入前驱微脂体中。在此实施例中，盐溶液可以包含氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、或卤素基团的其他盐类。盐溶液的体积摩尔浓度在0.2M至4M的范围间；具体而言，当使用氯化钠作为前述转化作用中的盐，氯化钠的体积摩尔浓度可以在0.4M至3.9M的范围间；当使用氯化钾作为前述转化作用中的盐，氯化钾的体积摩尔浓度可以在0.4M至3.0M的范围间。在一些实施例中，前驱微脂体可以被置于4-65℃的盐溶液中培养培养1-24小时，以使盐进入前驱微脂体中以及将双水型的顺-二胺二氯铂前驱物转化成顺-二胺二氯铂。举例来说，前驱微脂体可以在4-7℃的盐溶液中过夜培养，或是在10-50℃的盐溶液中培养2-15小时后进行冷却，以稳定微脂体组合物的结构。
在一个或多个实施例中，高浓度的盐溶液会产生渗透压力，其渗透压力会不可逆地将卤素离子推挤经过脂双层载体，而在不影响微脂体结构的稳定性下，使卤素离子滞留于前驱微脂体内。因为在前驱微脂体内的卤素离子会被消耗用以进行活性成分药物转化作用，所以会有更多的卤素离子持续地扩散进入前驱微脂体中。这种基于渗透作用的方法提供了一种驱动前驱微脂体内药物转化途径，其具有成本效益和时间效率。
在第一实施例中，为了制备由二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺组成的脂双层载体并包裹以顺-二胺二氯铂为铂类药物的微脂体组合物(以下简称LipoCis)，顺-二胺二氯铂前驱物的制备可以经由将0.2-0.4毫摩尔的顺-二胺二氯铂于0.3-0.4毫摩尔的硝酸银水溶液(AgNO3(aq))中，以25℃中培养16-18小时，或以60℃中培养3-4小时而制得。接着，在30-60℃，以100-400rpm的转速下，将二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺以40-50:25-50:10-30w/w％重量比混合10-60分钟，以形成脂双层载体。然后，于脂双层载体中将顺-二胺二氯铂前驱物加入，其油与水的体积比例在1:0.01至1:0.8。其中此加入过程可以利用微量滴管以1mL/min的速度加入，或是以手动摇晃或以搅拌子均匀混合15-30分钟的大量式混合方式加入，以形成前驱微脂体。然后，再将包裹顺-二胺二氯铂前驱物的前述微脂体以循环次数1-10次进行均质化，以得到60-250nm的尺寸大小的微脂体。最后，将均质化后的前驱微脂体于0.2-3.9M的氯化钾或氯化钠溶液中，在25-50℃下均匀搅拌培养2-24小时，使得微脂体内的顺-二胺二氯铂前驱物转化成顺-二胺二氯铂。然后，利用切向流过滤(tangential flow filtration,TFF)系统将多余的盐移以纯化得到产物LipoCis，并将此产物置换于含有体积摩尔浓度为10mM的HEPE和5％的葡萄糖的缓冲液(pH值6.5-7.6)、含有体积摩尔浓度为10mM的HEPE和0.9％的盐水的缓冲液(pH值6.5-7.6)、含有0.9％的盐水和5％的葡萄糖的溶液、或二次纯水中保存。所得的产物LipoCis的药脂比(drug-to-lipid，D/L)可达到每莫耳0.05-0.8的范围。
请参阅图3。在第二实施例中，提供了另一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹盐的盐微脂体；以及将盐微脂体和铂类药物前驱物进行培养以使铂类药物前驱物进入盐微脂体并与盐反应，据此将铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。具体而言，盐微脂体的制备可以通过将盐添加至脂双层载体而形成的盐微脂体。于第二实施例的制备方法所使用的成分和步骤细节和第一实施例所述相似，请参阅前段相关说明。
请参阅图4。在第三实施例，提供了另一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱微脂体，和提供包裹盐的盐微脂体；以及将前驱微脂体和盐微脂体混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体组合物。具体而言，前驱微脂体的制备可以通过以下步骤而制得：使铂类药物水合以形成铂类药物前驱物；以及将铂类药物前驱物添加至脂双层载体用以形成前驱微脂体。同样地，盐微脂体的制备可以通过将盐添加至脂双层载体而形成的盐微脂体的步骤而得。于第三实施例的制备方法所使用的成分和步骤细节和第一实施例所述相似，请参阅前段相关说明。
请参阅图5。在第四实施例，还提供了另一种制备微脂体组合物的方法。此方法包含步骤：提供包裹铂类药物前驱物的前驱物核，以及提供包裹盐的盐核；将前驱物核和盐核混合以使铂类药物前驱物转化成铂类药物而形成微脂体核；以及将微脂体核与第一脂质配方混合而形成微脂体组合物。具体而言，前驱物核可以通过以下步骤而制得：使铂类药物水合以形成铂类药物前驱物；以及将铂类药物前驱物添加至脂双层载体用以形成前驱物核。同样地，盐核可以通过将盐添加至脂单层载体而形成的盐核的步骤而制得。于第四实施例的制备方法所使用的成分和步骤细节和第一实施例所述相似，请参阅前段相关说明。
在一些实施例中，第一脂质配方可以包含胆固醇和含聚乙二醇的化合物。第一脂质配方可以溶解于有机溶液(例如氯仿、乙醇)，然后和微脂体核于25-45℃下混合25-60分钟。举例来说，如图5所示，在添加脂质配方的后，胆固醇会稳定单层的微脂体核，聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺会包覆于此微脂体核的外而造成双层的微脂体组合物。
脂单层载体可以通过将溶于有机溶液(例如氯仿、乙醇)的第二脂质配方进行混合而制得。此第二脂质配方可以包含二硬脂酰磷脂酰胆碱和/或其他胆碱磷脂。当使用氯仿或其他油类溶液时，脂单层载体可以于此些溶液中立即地形成。在水互溶性系统(例如乙醇)中，则可能需要加热至45-60℃进行15-30分钟作用才能形成脂单层载体。
如表1所证实的高转化率和药载率(％)，前述的本发明实施例的制备方法可以有效地包覆并将铂类药物前驱物转化成铂类药物。据此，通过本发明实施例的制备方法而制得的微脂体组合物，其计算的药载率(％)可以高达62％。
表1，实施例中LipoCis的药载率(Drug loading，DL)(％)
请参阅图6和图7。在一范例中，顺-二胺二氯铂被包裹并沉淀于由二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺组成的脂双层中，而形成LipoCis纳米颗粒(NPs)。此LipoCis纳米颗粒可以通过不同方法被确认。如图6和图7所示的范例中，通过纳米粒径及电位分析仪(美商Malvern公司生产的Zetasizer Nano系列机型)量测LipoCis纳米颗粒的颗粒尺寸和ZETA电位(zeta-potential)。通过低温电子显微镜观测LipoCis纳米颗粒的形态。顺-二胺二氯铂的数量则利用高效能液相层析(highperformance liquid chromatography，HPLC)进行量测。利用电感耦合电浆体原子发射光谱法(inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy，ICP-AES)或电感耦合电浆体光学发射光谱法(inductively coupled plasma-optical emissionspectroscopy，ICP-OES)量测LipoCis纳米颗粒中的铂含量。赋形剂浓度则利用HPLC挥发性光散射侦测器(evaporative light scattering detectors，ELSD)进行量测。如图6所示，低温电子显微镜所拍摄到的LipoCis纳米颗粒形态是具有完整且均匀的单分散性，其估计的颗粒尺寸在于80-150nm的范围，此数值结果与通过动态光射散(dynamic lightscattering，DLS)量测结果一致。如图7所示，LipoCis纳米颗粒的所有相互作用聚合物层析(interaction polymer chromatography，IPC)数值皆被量测。
请参阅图8。根据本发明第一实施例所制得的LipoCis，将其在大鼠动物模式中的药物代谢动力学进行分析。如表2所示，LipoCis于活体内是呈现低的清除率(clearance，CL)、高的曲线下面积(area under curve，AUC)、以及长久的循环时间(即，LipoCis的分布容积(Vz)和稳定态分布容积(Vss)数值低于活性成分药物的Vz和Vss数值)。根据药物半衰期和平均滞留时间(mean residence time，MRT)的量测结果，LipoCis和活性成分药物两者间没有呈现统计上显着差异。根据此些药物代谢动力学的结果可知LipoCis在活体内是具有缓释(sustained release)特性。
表2
为了评估LipoCis对于肿瘤生长的抑制潜力，将进行21天的异种移植实验并且每日观测所测试的异种移植动物。在实验中，将人类癌症细胞株(1x106个细胞/每200μL的磷酸缓冲盐溶液-Martigel 1:1溶液)皮下注射于Balb/c裸鼠的右后腿中。在出现明显尺寸的肿瘤后，每天或每隔一天量测肿瘤尺寸并以(长度x宽度x高度)/2的公式计算其肿瘤尺寸。当肿瘤尺寸到达预定尺寸时(例如100-210mm3)，对LipoCis组的实验鼠进行药物的静脉注射，每周一次，持续3周。
请参阅图9至图11。采用三种肺癌细胞株(包含人类非小细胞肺癌H1975细胞和A549细胞，以及人类大细胞癌(human large cell carcinoma)H460细胞)进行实验并检测LipoCis纳米颗粒在活体内的效率。如图9所示，在肺腺癌H1975细胞的异种移植小鼠模式中，经过本发明实施例所制备的LipoCis处理的实验结果呈现较显着的细胞凋亡反应(根据免疫染色的实验结果)，以及相较于顺-二胺二氯铂处理的实验结果，LipoCis处理的实验结果呈现具有较强的肿瘤抑制效果。如图10至图11所示，于肺腺癌A549细胞的异种移植小鼠模式和于肺大细胞癌H460细胞的异种移植小鼠模式中都可以观测到类似的实验结果。
请参照图12和图13。建立一种人类口腔鳞状细胞癌(HOSCC)异种移植动物模式。从每200μL的Martigel(美商康宁生命科学公司生产的Martigel细胞培养基)含有5x106个细胞的人类口腔癌SAS细胞取出160μL，并用28-(针头尺寸G,gauge)注射针头将其皮下注射于7至9周大的雄性裸鼠(品系名称为BALB/cAnN.Cg-Foxn1nu，购自于中国台湾台北实验动物中心)的右下背侧中。将SAS细胞异种移植的实验鼠随机分成三组，分别以以下药物处理：(i)磷酸缓冲盐溶液；(ii)顺-二胺二氯铂；以及(iii)LipoCis纳米颗粒。所有的药物处理皆以静脉注射方式施打。药物顺-二胺二氯铂和药物LipoCis纳米颗粒皆给予3.0mg/kg的药物剂量。当肿瘤尺寸到达200.1mm3±3.5(或是195-210mm3)时，才进行药物施打。肿瘤尺寸以长度x宽度x高度x0.5的公式进行计算。每组的实验鼠于第12天牺牲以进行数据收集。将切除下来的肿瘤和器官进行组织切片并固定于10％的福尔马林中，以进行后续实验。
为了验证LipoCis纳米颗粒于活体内的效率，将肿瘤体积为200.1±3.5mm3的SAS细胞异种移植的实验鼠随机分成三组，分别为：(i)以磷酸缓冲盐溶液处理的组；(ii)以顺-二胺二氯铂处理的组；以及(iii)以LipoCis纳米颗粒的组。每组进行两次药物处理，每次药物处理的间隔时间为6天。如同图9和图10所示的实验结果，LipoCis对SAS细胞也具有抑制肿瘤生长的潜力。
根据上述本发明的实施例，LipoCis提供了一种有效解决方案，其可提高铂类药物的溶解度和微脂体颗粒的包覆率。通过本发明的实施例的制备方法，前驱微脂体可以通过方便且低成本的制备方法转化成被微脂体包裹的铂类药物。此些制备方法也提供一种有效工具，其用于提升微脂体组合物的药载率(％)。
虽然本发明的技术内容已经以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。相对地，在不脱离后附的申请专利范围所界定范围及精神下所作些许的修改与类似润饰，皆应涵盖于本发明的范畴内。所述的界定范围应给予最广泛解释，以涵盖有此类修改与类似润饰。
Claims (36)
1.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：
提供包裹一铂类药物前驱物的一前驱微脂体；以及
将所述前驱微脂体置于一盐溶液中进行培养以使所述铂类药物前驱物转化成一铂类药物而形成所述微脂体组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体是通过以下步骤而制得：
使所述铂类药物水合以形成所述铂类药物前驱物；
将一脂质配方混合以形成一脂双层载体；以及
将所述铂类药物前驱物添加至所述脂双层载体以形成所述前驱微脂体，
其中所述脂质配方包含二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇以及选自由聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇3000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、及聚乙二醇10000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺所组成的群组中的一者。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，使所述铂类药物水合的所述步骤是将所述铂类药物和至少一化合物进行培养，而所述至少一化合物选自由硝酸银、硫酸银、磷酸银、硝酸钙、硫酸钙、磷酸钙、硝酸镁、硫酸镁、以及磷酸镁所组成的群组。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述铂类药物前驱物的体积比在1:1至20:1的一范围间。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铂类药物与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将所述铂类药物前驱物添加至所述脂双层载体的所述步骤中，所述脂双层载体的油与水的比例在1:0.01至1:0.8的一范围间。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物包含至少一个铂卤化学键。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物选自由顺铂、三铂、菲铂、吡铂以及赛特铂所组成的群组。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐溶液包含氯化物或溴化物。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物在所述前驱微脂体的体积摩尔浓度在25mM至600mM的一范围间。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用于培养所述前驱微脂体的所述盐溶液的体积摩尔浓度在0.2M至4M的一范围间。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体被置于4-65℃的所述盐溶液中培养1-24小时。
15.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：
提供包裹一盐的一盐微脂体；以及
将所述盐微脂体和一铂类药物前驱物进行培养以使所述铂类药物前驱物进入所述盐微脂体并与所述盐反应，以将所述铂类药物前驱物转化成一铂类药物而形成所述微脂体组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述盐微脂体是通过以下步骤而制得：
将一脂质配方混合以形成一脂双层载体；以及
将所述盐添加至所述脂双层载体以形成所述盐微脂体，
其中所述脂质配方包含二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇以及选自由聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇3000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、及聚乙二醇10000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺所组成的群组中的一者。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述盐的体积比在1:1至20:1的一范围间。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐被添加于溶于一油与水的比例在1:0.01至1:0.8的一范围间的所述脂双层载体。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物包含至少一个铂卤化学键。
22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物选自由顺铂、三铂、菲铂、吡铂以及赛特铂所组成的群组。
23.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。
24.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述盐微脂体和所述铂类药物前驱物于4-65℃中混合1-24小时。
25.一种制备一微脂体组合物的方法，其特征在于，包含：
提供包裹一铂类药物前驱物的一前驱微脂体，和提供包裹一盐的一盐微脂体；以及
将所述前驱微脂体和所述盐微脂体混合以使所述铂类药物前驱物转化成一铂类药物而形成所述微脂体组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述前驱微脂体是通过以下步骤而制得：
使所述铂类药物水合以形成所述铂类药物前驱物；以及
将所述铂类药物前驱物添加至一脂双层载体以形成所述前驱微脂体。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，使所述铂类药物水合的所述步骤是将所述铂类药物和至少一化合物进行培养，而所述至少一化合物选自由硝酸银、硫酸银、磷酸银、硝酸钙、硫酸钙、磷酸钙、硝酸镁、硫酸镁、以及磷酸镁所组成的群组。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体的制备是通过将包含二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇以及选自由聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇3000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、及聚乙二醇10000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺所组成的群组中的一者的一脂质配方进行混合。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述脂质配方是混合于包含氯仿或乙醇的一有机溶液。
30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述脂双层载体与所述铂类药物前驱物的体积比在1:1至20:1的一范围间。
31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述铂类药物与所述脂双层载体的莫耳比在0.1:1至1:1的一范围间。
32.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物为单水型的所述铂类药物和双水型的所述铂类药物中至少一种。
33.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述盐包含氯化物或溴化物。
34.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述铂类药物前驱物在所述前驱微脂体的体积摩尔浓度在25mM至600mM的一范围间。
35.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述盐在所述盐微脂体的体积摩尔浓度在0.2M至4M的一范围间。
36.如权利要求25所述的方法，其特征在于，将所述前驱微脂体和所述盐微脂体于4-65℃中混合1-24小时。
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