CN116637071A - 一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,每500ml溶液包括以下组分:驱虫剂0.1%‑10%,抗氧化剂0.02%‑2%,渗透剂9%‑15%,增粘剂10%‑16%,助溶剂10%‑30%,着色剂0.01%‑2%,余量为脂溶剂。本发明还公开了一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法。本发明的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,可选择不同运动黏度的氢化聚异丁烯,氢化聚异丁烯可作为药物载体,胶黏附着在动物体表以保障药物长期缓慢释放,达到抗寄生虫的长效性,同时,氢化聚异丁烯具有一定的抗氧化功能,能进一步提高产品的质量稳定性。

Description

一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗寄生虫兽药制剂技术领域,具体涉及到一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液及其制备方法。
背景技术
莫昔克丁,又名莫西菌素、莫西克汀,莫昔克丁是一种新型抗寄生虫药,是由链霉菌发酵的单一成分的大环内酯类抗生素。莫昔克丁的活性主要是抗蠕虫谱广,还可以驱除马的无齿圆线虫、普通圆线虫、三齿线虫、蝇柔线虫等。莫昔克丁的药效试验表明,对牛的胃肠道线虫和肺线虫的幼虫和成虫有大于9%的驱虫率,持效时间一般在5-6周。莫昔克丁还可以治疗狗和兔的体外寄生虫,现已批准用于狗的疥螨病的治疗。
莫昔克丁与其他大环内酯类抗寄生虫药不同在于:单一成分、安全性更高、长效和高效,驱虫活性更高,极低剂量的莫昔克丁就具有很强的抗线虫和节肢动物的活性。
现有技术中,市场上抗寄生虫脂溶性浇泼溶液产品的处方组成及产品特性存在以下问题:(1)市售产品为油溶液,一般选用中链甘油三酸酯作为溶剂进行制剂,但该溶剂价格较为昂贵,会增大终端用户的用药成本;(2)产品中的有效成分如莫昔克丁,莫昔克丁在脂溶剂中溶解速率缓慢,产品配制过程中通常需借助加热加速其溶解以缩短配液周期;(3)为了临床应用便于观察动物给药情况,国内市售产品,如莫昔克丁浇泼溶液,申请号为CN201110050233.9的专利,公开了一种莫西克汀浇泼剂及其制备方法,其说明书中提到添加了一种紫色的着色剂充当指示剂,能直观的反映出动物是否给药。但该着色剂存在紫外特征吸收峰,若对该产品进行有关物质检测,着色剂会对莫昔克丁中杂质C造成干扰,极大影响杂质C的分离度,导致检测误差,如附图图1和图2所示;(4)抗寄生虫原药,如莫昔克丁易被氧化,制剂时会在处方中添加抗氧化剂及抗氧增强剂以提高产品的质量稳定性。申请号为CN201110050233.9的专利,公开了一种莫西克汀浇泼剂及其制备方法,其选用的抗氧增强剂多数为无水柠檬酸,经测试发现无水柠檬酸脂溶性欠佳,与溶剂体系相容性差,影响产品配制的便捷性。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液及其制备方法,用于解决现有技术中抗寄生虫脂溶性浇泼溶液存在质量稳定性不佳的技术问题。
为达上述目的,本发明的一个实施例中提供了一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,每500ml溶液包括以下组分:
驱虫剂0.1%-10%,抗氧化剂0.02%-2%,渗透剂9%-15%,增粘剂10%-16%,助溶剂10%-30%,着色剂0.01%-2%,余量为脂溶剂。
本发明优选的方案之一,抗寄生虫脂溶性浇泼溶液每500ml溶液包括以下组分:
驱虫剂0.1%-5%,抗氧化剂0.02%-0.8%,渗透剂11%-13%,增粘剂10%-16%,助溶剂18%-22%,着色剂0.01%-1%,余量为脂溶剂。
本发明优选的方案之一,驱虫剂为阿维菌素、伊维菌素、塞拉菌素、埃普利诺霉素、莫西菌素以及美贝霉素肟中的一种或几种。
本发明优选的方案之一,渗透剂为肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、二乙二醇单乙醚、聚甘油油酸酯以及月桂酸丙二醇酯中的一种或几种。
本发明优选的方案之一,增粘剂为氢化聚异丁烯或碳酸丙烯酯。
本发明优选的方案之一,增粘剂为氢化聚异丁烯,氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-850m2/s,当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-400m2/s时,其添加量为12%-16%(g/ml),当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为650m2/s-850m2/s时,其添加量为10%-14%(g/ml)。
本发明优选的方案之一,抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚和维生素E中的一种或几种。
本发明优选的方案之一,抗氧剂包括抗氧增强剂,抗氧增强剂为维生素E。
本发明优选的方案之一,助溶剂为异丙醇、苯甲醇和丙二醇中的任意一种,着色剂为紫罗兰、油溶紫、溶剂紫和结晶紫中的一种或几种,脂溶剂为中链甘油三酸酯、大豆油、玉米油和白油中的一种或几种。
基于本发明的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,本发明还公开了一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,将各组分按照添加配比进行溶解、混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液;抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法具体为:首先将抗氧化剂加入助溶剂中搅拌溶解,再加入驱动剂搅拌溶解,然后再加入一半配比量的脂溶剂混合均匀,最后再依次加入增粘剂、渗透剂和着色剂搅拌混合均匀,再补加剩余脂溶剂至全量,搅拌混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液。
综上所述,本发明的有益效果为:
1、本发明制备的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液不含有对有关物质检测产生干扰的物质,产品凝固点低(-10℃~-16℃),闪点高(144.1℃),产品配制及储存运输过程安全可控。
2、本发明制备的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液大豆油体系代替常规中链甘油三酸酯为溶剂进行制剂,安全无毒,使用无刺激,价格低廉易得,极大地降低了原辅料成本,提升了终端用户产品使用性价比,克服了原研处方中采用中链甘油三酸酯作为脂溶剂导致产品价格偏高的缺陷。
3、本发明的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,可选择不同运动黏度的氢化聚异丁烯,优选270m2/s-850m2/s(98.9℃),氢化聚异丁烯可作为药物载体,胶黏附着在动物体表以保障药物长期缓慢释放,达到抗寄生虫的长效性,同时,氢化聚异丁烯具有一定的抗氧化功能,能进一步提高产品的质量稳定性。
4、本发明的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的渗透剂可选用聚甘油油酸酯,聚甘油油酸酯能打破角质层的屏障功能,提高药物皮肤的渗透性,另外,该促透剂对皮肤的完整性没有损害,使用安全,无刺激性;同时本发明抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的抗氧剂包括抗氧增强剂,并且抗氧增强剂为维生素E,本发明采用混合型抗氧剂,并以维生素E替常用的抗氧增强剂无水柠檬酸,在抗氧化效果得到保障的同时,规避了无水柠檬酸脂溶性差、溶解速率慢的难题,同时特丁基对苯二酚与维生素E配伍不存在原辅料相容性问题,同时产品抗氧化性能得到了增强。
5、本发明的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液选用紫罗兰充当产品颜色指示剂,该着色剂无紫外吸收,对产品有关物质检测无干扰,能更好的对产品进行质量控制,并且本发明可采用苯甲醇作为主药助溶剂,不需要加热主药便能迅速溶解,极大地缩短了配液时间,降低了操作人员劳动强度。
附图说明
图1为本发明一个实施例的莫昔克丁系统适用性对照品液相色谱图;
图2为本发明一个实施例中参比制剂(海达宁)有关物质测试A供试品液相色谱图;
图3为本发明一个实施例中实施例1有关物质测试A供试品液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,每500ml溶液包括以下组分:驱虫剂0.1%-10%,抗氧化剂0.02%-2%,渗透剂9%-15%,增粘剂10%-16%,助溶剂10%-30%,着色剂0.01%-2%,余量为脂溶剂。
优选的,抗寄生虫脂溶性浇泼溶液每500ml溶液包括以下组分:驱虫剂0.1%-5%,抗氧化剂0.02%-0.8%,渗透剂11%-13%,增粘剂10%-16%,助溶剂18%-22%,着色剂0.01%-1%,余量为脂溶剂。
其中,驱虫剂为阿维菌素、伊维菌素、塞拉菌素、埃普利诺霉素、莫西菌素以及美贝霉素肟中的一种或几种;渗透剂为肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、二乙二醇单乙醚、聚甘油油酸酯以及月桂酸丙二醇酯中的一种或几种;抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚和维生素E中的一种或几种,优选的,抗氧剂包括抗氧增强剂,抗氧增强剂为维生素E;助溶剂为异丙醇、苯甲醇和丙二醇中的任意一种;着色剂为紫罗兰、油溶紫、溶剂紫和结晶紫中的一种或几种;脂溶剂为中链甘油三酸酯、大豆油、玉米油和白油中的一种或几种;增粘剂为氢化聚异丁烯或碳酸丙烯酯,优选的增粘剂为氢化聚异丁烯,氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-850m2/s,具体为当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-400m2/s时,其添加量为12%-16%(g/ml),当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为650m2/s-850m2/s时,其添加量为10%-14%(g/ml)。
一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,将各组分按照添加配比进行溶解、混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液。
抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法具体为:首先将抗氧化剂加入助溶剂中搅拌溶解,再加入驱动剂搅拌溶解,然后再加入配比量一半的脂溶剂混合均匀,最后再依次加入增粘剂、渗透剂和着色剂搅拌混合均匀,再补加剩余脂溶剂至全量,搅拌混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其中过滤为滤膜或滤芯过滤,优选的,过滤为滤膜过滤,滤膜为1.0um孔径尼龙滤膜。
本发明优选的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法如下:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;
(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
本发明优选的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的配比如表1所示。
表1:抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的配比表
编号 物料名称 用量(g/ml)
1 莫昔克丁 0.1%~1.0%
2 抗氧化剂 0.01%~1.0%
3 聚甘油油酸酯 11.0%~13.0%
4 氢化聚异丁烯 12.0%~16.0%
5 紫罗兰(Violet X80LT) 0.01%~0.2%
6 苯甲醇 18.0%-22.0%
7 大豆油 溶剂
进一步的,本发明优选的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的配比如表2所示。
表2:抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的配比表
编号 物料名称 用量(g/ml)
1 莫昔克丁 0.1%~1.0%
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 0.02%~2.0%
3 维生素E 0.01%~1.0%
4 聚甘油油酸酯 11.0%~13.0%
5 氢化聚异丁烯 12.0%~16.0%
6 紫罗兰(Violet X80LT) 0.01%~0.2%
7 苯甲醇 18.0%-22.0%
8 大豆油 溶剂
实施例1
莫昔克丁浇泼溶液样品1,其配比如表3所示。
表3:莫昔克丁浇泼溶液样品1的配比表
编号 物料名称 处方1
1 莫昔克丁 2.5g
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 0.6g
3 维生素E 0.2g
4 聚甘油油酸酯 60g
5 氢化聚异丁烯 70g
6 紫罗兰(Violet X80LT) 0.1g
7 苯甲醇 100
8 大豆油 加至500ml
本实施例的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,包括以下步骤:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;
(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
实施例1制备得到的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液中有关物质测试A供试品液相色谱图如图3所示,通过图1和图3的对比可知,选用紫罗兰充当产品颜色指示剂,对产品有关物质检测无干扰,能更好的对产品进行质量控制。
实施例2
莫昔克丁浇泼溶液样品2,其配比如表4所示。
表4:莫昔克丁浇泼溶液样品2的配比表
编号 物料名称 处方2
1 莫昔克丁 2.0g
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 0.6g
3 聚甘油油酸酯 60g
4 氢化聚异丁烯 70g
5 紫罗兰(Violet X80LT) 0.1g
6 苯甲醇 100
7 大豆油 加至500ml
本实施例的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,包括以下步骤:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;
(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
实施例3
莫昔克丁浇泼溶液样品3,其配比如表5所示。
表5:莫昔克丁浇泼溶液样品3的配比表
编号 物料名称 处方3
1 莫昔克丁 1g
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 1g
3 维生素E 0.1g
4 聚甘油油酸酯 50g
5 氢化聚异丁烯 60g
6 紫罗兰(Violet X80LT) 0.1g
7 苯甲醇 110
8 大豆油 加至500ml
本实施例的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,包括以下步骤:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
实施例4
莫昔克丁浇泼溶液样品4,其配比如表6所示。
表6:莫昔克丁浇泼溶液样品4的配比表
编号 物料名称 处方4
1 莫昔克丁 5g
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 1g
3 维生素E 0.1g
4 聚甘油油酸酯 65g
5 氢化聚异丁烯 75g
6 紫罗兰(Violet X80LT) 0.1g
7 苯甲醇 90
8 大豆油 加至500ml
本实施例的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,包括以下步骤:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;
(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
实施例5
莫昔克丁浇泼溶液样品5,其配比如表7所示。
表7:莫昔克丁浇泼溶液样品5的配比表
编号 物料名称 处方5
1 莫昔克丁 4g
2 特丁基对苯二酚(TBHQ) 0.2g
3 维生素E 0.5g
4 聚甘油油酸酯 55g
5 氢化聚异丁烯 65g
6 紫罗兰(Violet X80LT) 0.1g
7 苯甲醇 100
8 大豆油 加至500ml
本实施例的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,包括以下步骤:
(1)加入配比量助溶剂苯甲醇;
(2)加入抗氧化剂,搅拌使其溶解,再加入莫昔克丁,搅拌溶解至澄清透明;
(3)加入配比量一半脂溶剂大豆油,搅拌混合均匀;
(4)加入氢化聚异丁烯至步骤(3)的溶液中,搅拌0.5h混合均匀;
(5)称取聚甘油油酸酯、紫罗兰加入步骤(4)的溶液中,搅拌0.5h,静置10min,用溶剂定容,搅拌均匀,过滤、分装,即得。
试验检测:
对本发明实施例1-5制备的样品进行高温(60℃)10天影响因素试验,并对各样品有关物质含量进行检测,试验结果见下表8所示:
表8:样品高温(60℃)10天影响因素试验结果表
试验结果表明,以上实施例制备的样品中有关物质含量水平与参比制剂(海达宁)相当,经高温(60℃)10天影响因素试验考察,各实施例样品及参比制剂有关物质含量均有不同程度的略微增长,但样品整体趋于稳定状态。
为了验证本发明透皮吸收效果,采用实施例1的制备方法自制放大三批样品(样品一、样品二以及样品三)进行透皮扩散试验。本试验采用乳猪腹部离体皮肤,配制50%的乙醇生理盐水作为接受液,通过TP-6智能透皮试验仪进行数据采集,结果见下表9所示:
表9:透皮扩散试验结果表
透皮吸收试验结果表明,本专利实施例制备的样品累积透皮量与参比制剂(海达宁)水平相当,由此说明本发明实施例样品能取得与参比制剂一致的体外透皮效果。
按照实施例1制备方法生产抗寄生虫脂溶性浇泼溶液(如莫昔克丁浇泼溶液),制备的样品在(30±2)℃,RH(65±5)%条件下进行加速稳定性考察,并在不同时间节点(1个月、2个月、3个月、6个月)取样对其内在质量进行检测,考察结果如表10所示。
表10:加速稳定性和质量检测结果表
通过以上影响因素试验与透皮吸收试验,结果表明本专利发明的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液(莫昔克丁浇泼溶液)与原研参比制剂(海达宁)产品质量基本一致,同时具有良好的透皮吸收效果。另外,加速稳定性试验表明本发明制备的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液(莫昔克丁浇泼溶液)在6个月的加速稳定性考察中各关键指标均维持在一个稳定状态,产品内在质量未发生变化,产品稳定性符合规定。本发明提供了一种更为方便、经济及利于质量控制的抗寄生虫脂溶性浇泼溶液(如莫昔克丁浇泼溶液)的制备方法。
虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述,但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内,本领域技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于,每500ml溶液包括以下组分:
驱虫剂0.1%-10%,抗氧化剂0.02%-2%,渗透剂9%-15%,增粘剂10%-16%,助溶剂10%-30%,着色剂0.01%-2%,余量为脂溶剂。
2.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述抗寄生虫脂溶性浇泼溶液每500ml溶液包括以下组分:
驱虫剂0.1%-5%,抗氧化剂0.02%-0.8%,渗透剂11%-13%,增粘剂10%-16%,助溶剂18%-22%,着色剂0.01%-1%,余量为脂溶剂。
3.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述驱虫剂为阿维菌素、伊维菌素、塞拉菌素、埃普利诺霉素、莫西菌素以及美贝霉素肟中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述渗透剂为肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、二乙二醇单乙醚、聚甘油油酸酯以及月桂酸丙二醇酯中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述增粘剂为氢化聚异丁烯或碳酸丙烯酯。
6.如权利要求5所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述增粘剂为氢化聚异丁烯,所述氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-850m2/s,当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为270m2/s-400m2/s时,其添加量为12%-16%,当氢化聚异丁烯在98.9℃下的运动黏度为650m2/s-850m2/s时,其添加量为10%-14%。
7.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚和维生素E中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述抗氧剂包括抗氧增强剂,所述抗氧增强剂为维生素E。
9.如权利要求1所述的一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液,其特征在于:所述助溶剂为异丙醇、苯甲醇和丙二醇中的任意一种,所述着色剂为紫罗兰、油溶紫、溶剂紫和结晶紫中的一种或几种,所述脂溶剂为中链甘油三酸酯、大豆油、玉米油和白油中的一种或几种。
10.一种抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法,其特征在于:将各组分按照添加配比进行溶解、混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液;抗寄生虫脂溶性浇泼溶液的制备方法具体为:首先将抗氧化剂加入助溶剂中搅拌溶解,再加入驱动剂搅拌溶解,然后再加入配比量一半的脂溶剂混合均匀,最后再依次加入增粘剂、渗透剂和着色剂搅拌混合均匀,再补加剩余脂溶剂至全量,搅拌混合均匀,过滤,分装,得到抗寄生虫脂溶性浇泼溶液。
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