CN116621908A - 甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本申请属于医药技术领域，涉及甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途，具体涉及异甘草酸镁的A型结晶，以及所述结晶的制备方法、包含所述结晶的结晶组合物和药物组合物以及它们的用途。本申请制备得到的结晶，克服了按照现有技术制备得到的式I化合物固体结块、难于过滤及干燥、澄清度差等缺点，适合工业化生产，并提高产品的安全性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是中国发明申请(发明名称：甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途；申请日：2019年4月12日；申请号：201980025144.3)的分案申请。
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及甘草酸衍生物的结晶，尤其涉及异甘草酸镁的结晶，以及所述结晶的制备方法、包含所述结晶的结晶组合物和药物组合物以及它们的用途。
背景技术
甘草(Glycyrrhiza)是一种常用的药用植物，其主要活性成分为甘草酸类物质，即18-β构型的甘草酸和18-α构型的甘草酸(也称为异甘草酸)。中国专利ZL02111693.8公开了一种新的化合物异甘草酸镁(结构如式I所示，分子量845)，经大量的药理、生化研究证明，其在不同肝毒剂引起肝损伤的动物模型中，能明显阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并促进肝细胞再生作用，异甘草酸镁抗肝损伤作用明显优于天然甘草酸。
药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。
药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究。当发现一个药物有几种多晶型存在时，必须仔细研究生成每一种晶型的条件。这样，批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料、药物制剂具有均匀一致的晶型。重结晶用溶剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象。因此本申请提供的异甘草酸盐的结晶及含所述结晶的药物组合物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
发明内容
第一方面，本申请提供了式I化合物的A型结晶(以下简称为A型结晶)，
其中使用Cu-Kα辐射，A型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为3.57,7.10,13.83,14.65,15.48处有衍射峰。
进一步典型地，所述A型结晶在2θ度数约为3.57,7.10,12.20,13.83,14.65,15.48,17.00,17.80处有衍射峰。
再进一步典型地，所述A型结晶在2θ度数约为3.57,7.10,10.66,12.20,13.83,14.04,14.13,14.65,15.48,17.00,17.80,19.46处有衍射峰。
在一些实施方案中，A型结晶具有7.0～10.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些实施方案中，其具有7.2～9.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些具体的实施方案中，其具有7.7～8.8％重量百分比(wt％)的水含量。
在一些具体的实施方案中，本申请提供了含4摩尔水的A型结晶。在一些具体的实施方案中，本申请的A型结晶为式I化合物的四水合物。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，A型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
在一个具体实施方案中，式I化合物的A型结晶基本上具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
在一个特定的实施方案中，A型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图2所示，重量损失为8.74％，约为4摩尔的水。
在一些实施方案中，A型结晶具有≤1.0m2/cm3的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.5m2/cm3的比表面积。在一个具体的实施方案中，A型结晶具有约0.4m2/cm3的比表面积。
在一些实施方案中，A型结晶具有≤1.0m2/g的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.8m2/g的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.7m2/g的比表面积。在一个具体的实施方案中，A型结晶具有约0.6m2/g的比表面积。
在一些实施方案中，A型结晶具有特征如下所示的粒径分布，其具有：(i)约3微米到10微米的X10值，或5微米到8微米的X10值，或6微米到6.5微米的X10值；(ii)约30微米到55微米的X50值，或40微米到47微米的X50值，或42微米到45微米的X50值；或者(iii)约80微米到120微米的X90值，或90微米到100微米的X90值，或91微米到98.5微米的X90值；或者(i)、(ii)及(iii)中的两种以上的任意组合。在一些实施方案中，其粒径分布为6微米到6.5微米的X10值，42微米到45微米的X50值，91微米到98.5微米的X90值。
第二方面，本申请提供了式I化合物的B型结晶(以下简称为B型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，B型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为4.09,7.95,11.82,14.71,15.71,19.64,23.55,27.51处有衍射峰。
进一步典型地，所述B型结晶在2θ度数约为3.97,4.09,7.95,11.82,12.97,14.71,15.71,16.63,19.64,21.67,23.55,27.51处有衍射峰。
再进一步典型地，所述B型结晶在2θ度数约为3.97,4.09,7.95,11.11,11.82,12.97,13.59,14.71,15.71,16.18,16.63,17.96,19.64,21.67,23.55,27.51,31.50处有衍射峰。
在一些实施方案中，B型结晶具有0～20％重量百分比(wt％)的乙醇和/或9.0～20.0％重量百分比(wt％)的水含量。
在一些实施方案中，其具有9.5～10.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有10.5～11.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有11.5～13.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有13.5～15.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有15.5～16.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有16.5～18.0％重量百分比(wt％)的水含量。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了含5～10摩尔水的式I化合物的B型结晶。在一些实施方案中，所述的B型结晶为五水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为六水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为七水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为八水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为九水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为十水合物。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，B型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
在一个具体实施方案中，式1化合物的B型结晶基本上具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
第三方面，本申请提供了式I化合物的C型结晶(以下简称为C型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，C型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为3.68,3.95,7.17,7.29,7.85,11.72,15.60,16.51,19.57,23.47,27.42处有衍射峰。
进一步典型地，所述C型结晶在2θ度数约为3.68,3.93,3.95,7.17,7.29,7.85,11.02,11.72,14.58,15.60,16.06,16.51,19.57,23.47,27.42处有衍射峰。
再进一步典型地，所述C型结晶在2θ度数约为3.68,3.93,3.95,7.17,7.29,7.85,11.02,11.72,14.58,15.60,16.06,16.51,17.84,19.57,23.47,27.42,31.79处有衍射峰。
在一些实施方案中，C型结晶具有10.0～17.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些实施方案中，C型结晶具有10.0～14.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些实施方案中，其具有10.5～11.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有11.5～12.8％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有12.8～13.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些具体的实施方案中，其具有14.5～14.9％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有16.0～16.3％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有14.9～16.0％重量百分比(wt％)的水含量。在一个具体实施方案中，其具有15.6％重量百分比(wt％)的水含量。在一个具体的实施方案中，其具有11.1％重量百分比(wt％)的水含量。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了含6～9摩尔水的式I化合物的C型结晶。在一些实施方案中，所述的C型结晶为六水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为七水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为八水合物；在一些实施方案中，所述的B型结晶为九水合物。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，C型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
在一个具体实施方案中，式I化合物的C型结晶基本上具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
第四方面，本申请提供了式I化合物的D型结晶(以下简称为D型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，D型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为3.66,3.99,7.18,7.85,10.72,11.72,15.57,17.85,19.56,23.45,27.40处有衍射峰。
进一步典型地，所述D型结晶在2θ度数约为3.66,3.99,7.18,7.85,10.72,11.72,12.26,13.91,14.22,14.69,15.57,17.85,19.56,23.45,27.40处有衍射峰。
在一些实施方案中，D型结晶具有8.5～11.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有9.0～9.8％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有11.1～11.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有9.8～11.1％重量百分比(wt％)的水含量。在一个具体的实施方案中，其具有10.1％重量百分比(wt％)的水含量。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了含5～6摩尔水的式I化合物的D型结晶，在一些实施方案中，D型结晶为五水合物；在一些实施方案中，D型结晶为六水合物。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，D型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
在一个具体实施方案中，式I化合物的D型结晶基本上具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
第五方面，本申请提供了式I化合物的E型结晶(以下简称为E型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，E型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为3.78,11.23,11.86,12.72,18.53处有衍射峰。
进一步典型地，所述E型结晶在2θ度数约为3.78,9.46,11.23,11.86,12.72,17.02,17.30,18.53处有衍射峰。
再进一步典型地，所述E型结晶在2θ度数约为3.78,9.46,11.23,11.86,12.72,13.58,17.02,17.30,18.53,19.08,20.43处有衍射峰。
在一些实施方案中，E型结晶具有7.0～20.0％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有7.5～9.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有9.5～10.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有10.5～11.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有11.5～13.5％重量百分比(wt％)的水含量。在一些实施方案中，其具有13.5～15.5％重量百分比(wt％)的水含量。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了含4～8摩尔水的式I化合物的E型结晶，在一些实施方案中，所述的E型结晶为四水合物；在一些实施方案中，所述的E型结晶为五水合物；在一些实施方案中，所述的E型结晶为六水合物；在一些实施方案中，所述的E型结晶为七水合物；在一些实施方案中，所述的E型结晶为八水合物。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，E型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
在一个具体实施方案中，式I化合物的E型结晶基本上具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
第六方面，本申请提供了式I化合物的结晶，其具有≤1.0m2/cm3的比表面积，在一些实施方案中其具有≤0.5m2/cm3的比表面积，所述结晶例如是上述的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、其中两种以上的任意组合。
本申请还提供了式I化合物的结晶，其具有≤1.0m2/g的比表面积，在一些实施方案中其具有≤0.8m2/g的比表面积，在一些实施方案中其具有≤0.7m2/g的比表面积。在一个具体的实施方案中，式I化合物的结晶具有约0.6m2/g的比表面积,所述结晶例如是上述的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、其中两种以上的任意组合。
在一些实施方案中，式I化合物的结晶包括上述的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、和其中两种以上的任意组合。
在一些实施方案中，所述结晶具有特征如下所示的粒径分布，其具有：(i)约3微米到10微米的X10值，优选5微米到8微米的X10值，较优选6微米到6.5微米的X10值；(ii)约30微米到55微米的X50值，优选40微米到47微米的X50值，较优选42微米到45微米的X50值；或(iii)约80微米到120微米的X90值，优选90微米到100微米的X90值，较优选91微米到98.5微米的X90值；或者(i)、(ii)及(iii)中两种以上的任意组合。在一些实施方案中，其粒径分布为6微米到6.5微米的X10值，42微米到45微米的X50值，91微米到98.5微米的X90值。
第七方面，本申请提供了一种制备式I化合物结晶的方法，包括：
(1)将式I化合物与溶剂混合，并加热，得到溶液；
(2)将上述溶液逐渐冷却，获得结晶；
(3)过滤，分离得到所述结晶。
其中，步骤(1)中，视需要，可加入活性炭并趁热过滤所得溶液；在一些实施方案中，所述的溶剂为有机溶剂(包括但不限于乙醇、异丙醇)与水的混合物，例如乙醇/水。在一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比(v/v)为0.5～2:1，优选为1:1；在一些实施方案中，有机溶剂与水的质量比(m/m)为1～2:1，优选为1.2～1.5:1。在一些实施方案中，式I化合物与所述溶剂的质量体积比(m/v)为1:8～12，优选为1:10。在一些实施方案中，加热至回流，得到式I化合物的溶液。
步骤(2)的一些实施方案中，先将步骤(1)的溶液冷却至一定温度后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶；在一些实施方案中，先将步骤(1)的溶液冷却至60～70℃并维持一段时间后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶；在一些实施方案中，先将步骤(1)的溶液冷却至60～70℃并维持约4～20小时后，优选地冷却至60～70℃并维持约6～12小时后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶。在一些实施方案中，在搅拌下获得结晶。在一些实施方案中，所述逐渐冷却为使温度逐次下降5℃至25℃并保持所述下降后的温度一定时间(例如2～20小时)。在一些实施方案中，所述逐渐冷却过程包括每次使温度下降5℃、10℃、15℃、20℃和/或25℃并在该温度下维持2～20小时；在一些实施方案中，所述混合物分别冷却到65～70℃、60～65℃、55～60℃、50～55℃、45～50℃、40～45℃、30～40℃、20～30℃、10～20℃、5～10℃中一个或几个温度范围内，并维持一段时间。在一些实施方案中，混合物最终冷却至-10℃～10℃；在一些实施方案中，混合物最终冷却至0℃～5℃。在一些实施方案中，加入晶种来获得结晶；
在一些实施方案中，不需要加入晶种。
步骤(3)中，分离晶体时可进一步用溶剂洗涤；在一些实施方案中，洗涤用的溶剂为乙醇/水的混合溶剂。在一些实施方案中，分离可得到结晶；在一些实施方案中，视需要将分离得到的结晶进一步干燥；在一些实施方案中，在50～80℃下干燥；在一些实施方案中，在50～65℃下干燥；在一些实施方案中，在约60℃下干燥；在一些实施方案中，干燥时间为4～24小时；
在一些具体的实施方案中，干燥时间为4～12小时或者5～10小时；在一些具体的实施方案中，干燥时间为12～15小时，例如14小时；在一些具体的实施方案中，干燥时间为15～24小时；在一些实施方案中，干燥时间为18～20小时。
在一些特定的实施方案中，本申请提供了一种制备式I化合物结晶的方法，包括：
(1)将式I化合物与乙醇/水的混合溶剂混合，加热回流，得到溶液；(2)将所得溶液冷却至60～70℃并维持4～20小时后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶；
(3)过滤，分离得到所述结晶。
其中，步骤(1)中，视需要，可加入活性炭并趁热过滤所述溶液；在步骤(1)中的一些实施方案中，乙醇与水的体积比(v/v)为0.5～2:1，优选为1:1。在一些实施方案中，式I化合物与所述混合溶剂的质量体积比(m/v)为1:8～12，优选为1:10。
步骤(2)的一些实施方案中，先将步骤(1)的溶液冷却至60～70℃并维持约6～12小时后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶。在一些实施方案中，在搅拌下获得结晶。在一些实施方案中，所述逐渐冷却为使温度逐次下降5℃至25℃并保持所述下降后的温度一定时间(例如2～20小时)。在一些实施方案中，逐渐冷却时，每次使温度下降5℃、10℃、15℃、20℃和/或25℃并在该温度下维持2～20小时；在一些实施方案中，逐渐冷却过程包括将所述混合物依次冷却到65～70℃、60～65℃、55～60℃、50～55℃、45～50℃、40～45℃、30～40℃、20～30℃、10～20℃、5～10℃中一个或几个温度范围内，并维持约2～20小时。在一些实施方案中，混合物最终冷却至-10℃～10℃；在一些实施方案中，混合物最终冷却至0℃～5℃。在一些实施方案中，不需要加入晶种；在一些实施方案中，加入晶种来获得结晶。
步骤(3)中，分离晶体时可进一步用溶剂洗涤；在一些实施方案中，洗涤用的溶剂为乙醇/水的混合溶剂。在一些实施方案中，分离可得到结晶；在一些实施方案中，视需要将分离得到的结晶进一步干燥；在一些实施方案中，在50～80℃下干燥；在一些实施方案中，在50～65℃下干燥；在一些实施方案中，在约60℃下干燥；在一些实施方案中，干燥时间为4～24小时；
在一些具体的实施方案中，干燥时间为4～12小时，或5～10小时；在一些具体的实施方案中，干燥时间为12～15小时，例如14小时；在一些具体的实施方案中，干燥时间为15～24小时；在一些实施方案中，干燥时间为18～20小时。
在第七方面的一些实施方案中，所述式I化合物结晶为A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶、其中两种以上的任意组合。
在第七方面的一些实施方案中，所述结晶具有≤1.0m2/cm3的比表面积，或者具有≤0.5m2/cm3的比表面积。在一些实施方案中，所述结晶具有≤1.0m2/g的比表面积，或者具有≤0.8m2/g的比表面积，或者具有≤0.7m2/g的比表面积。在一个具体的实施方案中，A型结晶具有约0.6m2/g的比表面积。
在第七方面的一些实施方案中，所述结晶具有特征如下所示的粒径分布，其具有：(i)约3微米到10微米的X10值，优选5微米到8微米的X10值，较优选6微米到6.5微米的X10值；(ii)约30微米到55微米的X50值，优选40微米到47微米的X50值，较优选42微米到45微米的X50值；或(iii)约80微米到120微米的X90值，优选90微米到100微米的X90值，较优选91微米到98.5微米的X90值；或者(i)、(ii)及(iii)中两种以上的任意组合。在一些实施方案中，其粒径分布为6微米到6.5微米的X10值，42微米到45微米的X50值，91微米到98.5微米的X90值。
在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在50～80℃下干燥15～24小时，得到A型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在55～65℃下干燥18～20小时，得到A型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在约60℃下干燥18～20小时，得到A型结晶。
在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离可得到B型结晶。
在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在50～80℃下干燥4～12小时，或者5～10小时，得到C型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在55-65℃下干燥4～12小时或者5～10小时，得到C型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在约60℃下干燥5～10小时，得到C型结晶。
在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在50～80℃下干燥12～15小时，或者14小时，得到D型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在55-65℃下干燥12～15小时，例如14小时，得到D型结晶。在一些具体的实施方案中，步骤(3)分离得到的结晶在约60℃下干燥12～15小时，例如14小时，得到D型结晶。
此外，A型结晶也可由B型结晶来制备，在一些实施方案中，B型结晶在50～80℃下干燥15～24小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，B型结晶在55-65℃下干燥，15～24小时，或者18～20小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，所述的B型结晶在约60℃下干燥，15～24小时，或者18～20小时，得到A型结晶。
此外，A型结晶也可由C型结晶来制备，在一些实施方案中，C型结晶在50～80℃下干燥5～19小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，C型结晶在55-65℃下干燥12～19小时，或者在55-65℃下干燥13～15小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，所述的C型结晶在55-65℃下干燥5～12小时，或者55-65℃下干燥8～11小时，得到A型结晶。
此外，A型结晶也可由D型结晶来制备，在一些实施方案中，D型结晶在50～80℃下干燥1～10小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，D型结晶在55-65℃下干燥1～10小时，或者4～6小时，得到A型结晶；在一个特定的实施方案中，所述的D型结晶在约60℃下干燥1～10小时，或者4～6小时，得到A型结晶。
在一些特定的实施方案中，本申请提供了一种制备式I化合物E型结晶的方法，包括：
(1)将式I化合物与异丙醇/水的混合溶剂混合，加热回流，得到溶液；(2)冷却至60～70℃并维持4～20小时后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶；
(3)过滤，分离，得到所述结晶。
其中，步骤(1)中，视需要，加入活性炭并趁热过滤所述溶液；步骤(1)中的一些实施方案中，异丙醇与水的质量比(m/m)为1～2:1，优选为1.2～1.5:1。步骤(2)的一些实施方案中，先将步骤(1)的溶液冷却至60～70℃并维持约6～12小时后，再将所得混合物逐渐冷却，获得结晶。在一些实施方案中，在搅拌下获得结晶；在一些实施方案中，所述逐渐冷却为使温度逐次下降5℃至25℃并保持所述下降后的温度一定时间例如2～20小时)。在一些实施方案中，逐渐冷却时，每次使温度下降5℃、10℃、15℃、20℃和/或25℃并在该温度下维持2～20小时；在一些实施方案中，所述混合物依次冷却到65～70℃、60～65℃、55～60℃、50～55℃、45～50℃、40～45℃、30～40℃、20～30℃、10～20℃、5～10℃中一个或几个温度范围内，并维持约2～20小时。在一些实施方案中，混合物最终冷却至-10℃～10℃；在一些实施方案中，混合物最终冷却至0℃～5℃。在一些实施方案中，不需要加入晶体。在一些实施方案中，加入晶种来获得结晶。
步骤(3)中，分离晶体时可进一步用溶剂洗涤；在一些实施方案中，洗涤用的溶剂为异丙醇/水的混合溶剂；在一些实施方案中，分离可得到E型结晶；在一些实施方案中，视需要将分离得到的结晶进一步干燥得到E型结晶；在一些实施方案中，在50～80℃下干燥或者在55-65℃下干燥。在一些实施方案中，在约60℃下干燥；在一个特定的实施方案中，干燥时间为10～12小时。
第八方面，本申请提供了上述A、B、C、D和E型结晶的结晶组合物。其中A型结晶的结晶组合物是指，组合物中A型结晶占组合物重量的50％以上，或者70％以上，或者90％以上，或者95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
B型结晶的结晶组合物是指，组合物中B型结晶占组合物重量的50％以上，在或者70％以上，或者90％以上，或者95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
C型结晶的结晶组合物是指，组合物中C型结晶占组合物重量的50％以上，或者70％以上，或者90％以上，或者95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
D型结晶的结晶组合物是指，组合物中D型结晶占组合物重量的50％以上，或者70％以上，或者90％以上，或者95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
E型结晶的结晶组合物是指，组合物中E型结晶占组合物重量的50％以上，或者70％以上，或者90％以上，或者95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
本申请所述的A型结晶或A型结晶的结晶组合物、B型结晶或B型结晶的结晶组合物、C型结晶或C型结晶的结晶组合物、D型结晶或D型结晶的结晶组合物和E型结晶或E型结晶的结晶组合物，在下文中总称为“本申请活性物质”。
本申请活性物质可以通过任何适合所治疗疾病的途径给药，包括通过口服、局部(如口腔、舌下等)、非胃肠(如皮下、肌肉、静脉内、脊髓、皮内、鞘内等)、直肠、阴道等途径给药。优选的给药方式是静脉滴注给药。
再一方面，本申请提供了药物组合物，其包含上述A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶或结晶组合物。
虽然本申请活性物质能够以纯物质的形式给药，但通常以药物组合物的形式给药。本申请活性物质的药物组合物还可以包含一种或多种药学可接受的辅料，例如载体、稀释剂或赋形剂，视需要，还可包含其它治疗活性成分。
适合非胃肠给药的药物组合物包括注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液，优选为无菌溶液。适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂、持续释放剂、溶液、悬浮液等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
本申请药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、载体、稀释剂、等渗调节剂、酸碱度调节剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等；载体选自乳糖、甘露醇、海藻糖或甘氨酸等；稀释剂选自含水溶剂，例如蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格氏液，和/或乳酸林格氏液等；等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘露醇；酸碱度调节剂选自氢氧化钠、氨水、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、稀硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、酒石酸、醋酸钠或磷酸氢二钠；药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
另一方面，本申请提供一种预防或者治疗肝病的方法，其中包括给予有需要的个体治疗有效量的本申请活性物质或其药物组合物。在一些实施例中，该方法包括给予需要所述治疗的个体治疗有效量的本申请活性物质。
又一方面，本申请提供了上述A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶、其结晶组合物或药物组合物在制备用于预防或者治疗肝病的药物中的用途。
还一方面，本申请提供了用于预防或治疗肝病的上述A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶、其结晶组合物或药物组合物。
再一方面，本申请提供一种试剂盒，其包含本申请活性物质或其药物组合物。在一些实施例中，所述试剂盒还包括说明书以及合适的包装。在一些实施例中，说明书涉及预防或治疗肝病(例如慢性病毒性肝炎和/或急性药物性肝损伤)的方法，包括给予有需要的个体治疗有效量的本申请活性物质。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述肝病包括但不限于慢性病毒性肝炎和/或急性药物性肝损伤。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱(XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶体往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶体相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶体而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差通常为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。
本申请所述的“X10”是指颗粒粒径分布为10％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％；“X50”是指颗粒粒径分布为50％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％；“X90”是指颗粒粒径分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。
Sv、Sm表示比表面积，分别指单位体积物料所具有的总面积(Sv)、单位质量物料所具有的总面积(Sm)。
术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本申请制备得到的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶具有结晶度高、纯度高、稳定性好、吸湿度小、流动性好等优点，且容易复溶，复溶后澄清度高，尤其适用于制备注射用制剂，克服了按照现有技术制备得到的式I化合物固体结块、难于过滤及干燥、澄清度差等缺点，适合工业化生产，并提高产品的安全性。
附图说明
图1A型结晶的XRD图谱
图2A型结晶的TG-DTG图谱
图3B型结晶的XRD图谱
图4实施例2制备得到的C型结晶的XRD图谱
图5实施例3制备得到的C型结晶的XRD图谱
图6D型结晶的XRD图谱
图7E型结晶的XRD图谱
图8A型结晶粒径分布图
具体实施方式
以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于下述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射光谱(XRD)在下述条件下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlexⅡX-射线粉末衍射仪；射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：0～40°，电压：30Kv，电流15mA；检测环境条件：温度：23.9℃，湿度：38.6％。
热重分析(TGA)在下述条件下测定，仪器及其型号：TG 209F3热重分析仪；扫描速率：l0℃/min；扫描范围：30℃～300℃；保护气体：氮气。
微商热重(DTG)曲线是TG曲线对温度的一次微分曲线。在等速升温条件下，测定试样失重变化率与温度的关系。
水分测定方法为卡尔费休水分测定法。
采用激光法测定物料的粒度分布，仪器及其型号：全自动干湿二合一激光粒度仪，VIBRI(HELOSBR)。
实施例1B型结晶的制备方法
取异甘草酸镁粗品15.0g，加入75ml水及75ml无水乙醇，加热，升温至回流，回流下搅拌至溶清，趁热过滤，滤液降温至60～65℃维持约12小时，降温至40～45℃搅拌析晶6小时，再降温至室温搅拌析晶12小时，最后降温至0～5℃搅拌析晶12小时以上。过滤滤饼，体积分数为50％的乙醇水溶液分两次淋洗，收集滤饼，得到结晶B，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图3所示。
实施例2C型结晶的制备方法
将实施例1所得滤饼60℃鼓风干燥5h，得到C型结晶，测得其水分含量为15.56％，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图4所示。
实施例3C型结晶的制备方法
将实施例1所得滤饼60℃鼓风干燥10h，得到C型结晶，测得其水分含量为11.14％，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图5所示。
实施例4D型结晶的制备方法
将实施例1所得滤饼60℃鼓风干燥14h，得到D型结晶，测得其水分含量为10.09％，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图6所示。
实施例5A型结晶的制备方法
将实施例1所得滤饼60℃鼓风干燥19h，得异甘草酸镁A型结晶12.6g，测得其水分含量为8.78％，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图1所示；其热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图2所示，重量损失为8.74％，约为4摩尔的水。
实施例6E型结晶的制备方法
取异甘草酸镁粗品20g，加入异丙醇60g，水50g升温至回流，保温搅拌至溶清，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液降温至60～65℃搅拌析晶6小时，降温至40～45℃搅拌析晶6小时，再降温至室温搅拌析晶12小时，最后降温至0～5℃搅拌析晶12小时以上，过滤滤饼，异丙醇分两次淋洗，收集滤饼80g，60℃干燥10～12小时，得到E型结晶16.8g，使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图7所示。
实施例7溶液颜色和澄清度检查
“溶液颜色和澄清度检查”对用于注射用制剂的原料特别重要，也是必检项目。取实施例5得到的A型结晶0.5g，加稀氨溶液(1→100)10ml溶解后，溶液澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液(《中国药典》通则0901第一法)比较，不得更深。如显浑浊，与浊度0.5号标准液(《中国药典》通则0902第一法)比较，不得更浓。
溶液颜色和澄清度检查实验结果如下表1：
表1溶液颜色和澄清度检查结果
| 溶液颜色检查 | 澄清度检查 |
| 溶液无色，浅于黄色2号标准比色液 | 溶液澄清，浅于浊度0.5号标准液 |
实施例8粒径分布和比表面积测定
取实施例5得到的A型结晶，测定其粒径和比表面积，得到其粒径分布图如附图8所示，得到的粒径、比表面积数据如下表2所示：
表2粒径和比表面积测定结果
| X10 | X50 | X90 | Sv | Sm |
| 6.19μm | 42.18μm | 91.80μm | 0.44m2/cm3 | 0.64m2/g |
。
Claims (18)
1.式I所示化合物的A型结晶，
其特征在于，所述A型结晶的X-射线粉末衍射在2θ度数约3.57,7.10,13.83,14.65,15.48处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶的X-射线粉末衍射在2θ度数约为3.57,7.10,12.20,13.83,14.65,15.48,17.00,17.80处有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶的X-射线粉末衍射在2θ度数约为3.57,7.10,10.66,12.20,13.83,14.04,14.13,14.65,15.48,17.00,17.80,19.46处有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶基本具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.0～10.0％重量百分比的水含量。
6.根据权利要求1-4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.2～9.0％重量百分比的水含量。
7.根据权利要求1-4任一项所述的结晶，所述A型结晶为式I化合物四水合物。
8.根据权利要求1-4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.7～8.8％重量百分比的水含量。
9.根据权利要求1-8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有≤1.0m2/cm3的比表面积。
10.根据权利要求1-8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有≤0.5m2/cm3的比表面积。
11.根据权利要求1-8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有约0.4m2/cm3的比表面积。
12.根据权利要求1-8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有特征如下所示的粒径分布：(i)约3微米到10微米的X10值，任选地5微米到8微米的X10值，任选地6微米到6.5微米的X10值；(ii)约30微米到55微米的X50值，任选地40微米到47微米的X50值，任选地42微米到45微米的X50值；或者(iii)约80微米到120微米的X90值，任选地90微米到100微米的X90值，任选地91微米到98.5微米的X90值；或者(i)、(ii)及(iii)中的两种以上的任意组合。
13.制备权利要求1-12中任一项所述的结晶的方法，包括：
(1)将式I化合物与溶剂混合，并加热，得到溶液；
(2)上述溶液逐渐冷却，获得结晶；任选地，在进行所述逐渐冷却之前，先将步骤(1)的溶液冷却至一定温度并维持一定时间；
(3)过滤，分离得到所述结晶；
任选地，所述逐渐冷却为使温度逐次下降5℃至25℃并保持所述下降后的温度一定时间。
14.结晶组合物，其中权利要求1～12中任一项所述的结晶占所述组合物重量的50％以上，任选地70％以上，任选地90％以上，任选地95％以上。
15.药物组合物，其含有权利要求1～12中任一项所述的结晶或权利要求14所述的结晶组合物以及一种或多种药学上可接受的辅料。
16.权利要求1～12中任一项所述的结晶、或权利要求14所述的结晶组合物、或权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗肝病的药物中的用途，任选地，所述肝病为慢性病毒性肝炎和/或急性药物性肝损伤。
17.用于预防或治疗肝病的权利要求1～12中任一项所述的结晶、或权利要求14所述的结晶组合物、或权利要求15所述的药物组合物，任选地，所述肝病为慢性病毒性肝炎和/或急性药物性肝损伤。
18.试剂盒，其包含权利要求1～12中任一项所述的结晶、或权利要求14所述的结晶组合物、或权利要求15所述的药物组合物，任选地，所述试剂盒进一步包括说明书。
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