CN116621764A - 一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 - Google Patents
一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116621764A CN116621764A CN202310209232.7A CN202310209232A CN116621764A CN 116621764 A CN116621764 A CN 116621764A CN 202310209232 A CN202310209232 A CN 202310209232A CN 116621764 A CN116621764 A CN 116621764A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- nitro
- indolin
- indoline
- ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical group [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- IWARVYFPBLDOAK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 IWARVYFPBLDOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGHVHAMMEOJGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C#N WGHVHAMMEOJGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRVOIDBBCKMTM-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC(=O)C2=C1 VSRVOIDBBCKMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- GKHSEDFDYXZGCG-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethyl)benzonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1C#N GKHSEDFDYXZGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRTYXJAHMLEJN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-7-nitroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC(=O)C2=C1 IJRTYXJAHMLEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 80 mL) Chemical compound 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N adibendan Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C1=CC=NC=C1 TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004648 adibendan Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- AOMMPEGZDRAGRC-UHFFFAOYSA-N chembl223147 Chemical compound C1=2C=C3N(CC)C(=O)C(C)(C)C3=CC=2NC2=C1CCCC1=C2NN=C1C AOMMPEGZDRAGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3,3‑二甲基‑6‑硝基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮的制备方法，涉及医药中间体合成技术领域，包括：将6‑氨基‑3,3‑二甲基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮溶于溶剂中，在催化剂存在下，加入氧化试剂反应得到3,3‑二甲基‑6‑硝基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮。本发明通过一步法制备3,3‑二甲基‑6‑硝基‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮，反应操作简便、收率高、产物无需柱层析纯化、适宜大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法。
背景技术
3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮(I)是重要的中间体，可用于合成Adibendan,一种长效的强心剂，用于治疗严重充血性心力衰竭(J.Med.Chem.1989,32,1481-1491)。I还可用于合成AKI-001，一种五环极光激酶抑制剂，可用于癌症方面的治疗研究(J.Med.Chem.2008,51,4465–4475)。因此，3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮(I)具有较广阔的市场前景。
3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮(I)现有的合成工艺报道如下：
专利CN110950868A报道了一种从2-氰基甲基-苄腈(II)制备I的方法，II经甲基化得到2-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲腈(III)；III在浓硫酸作用下，关环得到4,4-二甲基-4H-异喹啉-1,3-二酮(IV)；IV在浓硫酸存在下与发烟硝酸反应，得到硝化产物4,4-二甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1,3-二酮(V)；V在碱性条件下与液溴反应，得到3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮(I)。该工艺较为复杂，从II出发，经4步反应得到I，报道总收率为10.4％，且需要使用浓硫酸做溶剂，使用发烟硝酸、液溴等危险试剂。因此，该方法不适于大规模制备I。
试剂和条件：a)NaH,MeI,18.1％；b)90％ H2SO4,97.3％；c)HNO3,H2SO4,98.2％；d)NaOH,Br2,59.9％。
因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮(I)的制备方法具有重要意义。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法复杂、需使用危险试剂、不适于规模化生产的问题，从而提供一种快速、高效制备3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的方法，通过一步法制备3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮，反应操作简便、收率高、产物无需柱层析纯化、适宜大规模生产。
为此，本发明提供了一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
将6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮溶于溶剂中，在催化剂存在下，加入氧化试剂反应得到3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
反应过程为：
优选地，所述催化剂为甲基三氧化铼(MTO)。
优选地，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和甲基三氧化铼的摩尔比为1.0：0.01～1.0：0.50。
优选地，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和甲基三氧化铼的摩尔比为1.0：0.05～1.0：0.10。
优选地，所述氧化剂为双氧水(H2O2)。
优选地，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和氧化剂的摩尔比为1.0：1.0～1.0：50.0。
优选地，所述所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和氧化剂的摩尔比为1.0：8.0～1.0：10.0。
优选地，所述溶剂为三氟乙酸或乙酸中的至少一种。
优选地，所述反应温度为-78℃～150℃。
优选地，所述反应温度为60℃～100℃。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，所用的原料6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮来源广泛，而且仅需一步反应即可快速、高效地得到3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮，本发明的制备方法操作简便、收率高、产物无需柱层析纯化、适宜大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1得到的3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的氢谱图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
将6-氨基-3,3-二甲基吲哚-2-酮(VI)(50.00g，0.284mol，1.0equiv.)加入三氟乙酸(TFA，500mL)中，依次加入甲基三氧化铼(MTO，7.08g,0.028mol,0.10equiv.)，双氧水(30％ H2O2,170g,1.42mol,5.0equiv)，升温至70℃反应10小时，补加双氧水(30％ H2O2,170g,1.42mol,5.0equiv)，继续反应24小时。反应体系降至室温，倒入6升冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤3次，烘干得淡棕色固体3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮42.30g，收率72.3％。
得到的3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的氢谱图如图1所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)10.75(s,1H),7.90(dd,J＝8.12,2.16Hz,1H),7.59(m,,2H),1.31(s，3H)。
实施例2
将6-氨基-3,3-二甲基吲哚-2-酮(VI)(10.00g，0.057mol，1.0equiv.)加入三氟乙酸(TFA，60mL)中，依次加入甲基三氧化铼(MTO，0.71g,2.85mmol,0.05equiv.),双氧水(30％ H2O2,68g,0.57mol,10.0equiv)，升温至60℃反应48小时。反应体系降至室温，倒入600mL冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤3次，烘干得淡棕色固体3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮7.43g，收率63.5％。
实施例3
将6-氨基-3,3-二甲基吲哚-2-酮(VI)(10.00g，0.057mol，1.0equiv.)加入乙酸(AcOH，80mL)中，依次加入甲基三氧化铼(MTO，1.15g,4.56mmol,0.08equiv.),双氧水(30％H2O2,55g,0.46mol,8.0equiv)，升温至100℃反应10小时。反应体系降至室温，倒入800mL冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤3次，烘干得淡棕色固体3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮6.28g，收率53.4％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围。
Claims (10)
1.一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮溶于溶剂中，在催化剂存在下，加入氧化试剂反应得到3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
反应过程为：
2.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为甲基三氧化铼。
3.根据权利要求1或2所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮，其特征在于，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和甲基三氧化铼的摩尔比为1.0：0.01～1.0：0.50。
4.根据权利要求3所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮，其特征在于，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和甲基三氧化铼的摩尔比为1.0：0.05～1.0：0.10。
5.根据权利要求1或2所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。
6.根据权利要求5所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和氧化剂的摩尔比为1.0：1.0～1.0：50.0。
7.根据权利要求6所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述所述6-氨基-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮和氧化剂的摩尔比为1.0：8.0～1.0：10.0。
8.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为三氟乙酸或乙酸中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-78℃～150℃。
10.根据权利要求9所述的一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60℃～100℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310209232.7A CN116621764A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310209232.7A CN116621764A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116621764A true CN116621764A (zh) | 2023-08-22 |
Family
ID=87612273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310209232.7A Pending CN116621764A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116621764A (zh) |
-
2023
- 2023-03-06 CN CN202310209232.7A patent/CN116621764A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189738B (en) | Process for preparing intermediary compounds of omeprazole | |
| KR850000945B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]-아제핀의 제조방법 | |
| WO2022166441A1 (zh) | 一种2-乙酰基-1,10-菲啰啉的制备方法 | |
| GR3022932T3 (en) | Process for the production of N-phenylmaleimide | |
| CN116621764A (zh) | 一种3,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法 | |
| JPH02212475A (ja) | ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法 | |
| JPS612757A (ja) | ２−アミノ−５−ニトロフエノ−ル誘導体の製造方法 | |
| US3700736A (en) | Preparation of p-methylsulfonyl benzaldehhyde | |
| EP1335913A1 (en) | A process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor | |
| CN114057588A (zh) | 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法 | |
| JPH05213804A (ja) | テトラフロロビスフェノールａの製造法 | |
| CN113149896A (zh) | 一种3-氨基吡啶的制备方法 | |
| KR101894091B1 (ko) | 크로마논 유도체의 신규한 제조방법 | |
| CN113512003B (zh) | 一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法 | |
| CA2660358A1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes | |
| JPH0610158B2 (ja) | ３−フルオロ安息香酸類の製造方法 | |
| CN115677707B (zh) | 二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法 | |
| CN112457211B (zh) | 一种制备氨噻肟酸乙酯中间体的方法 | |
| CN114163362B (zh) | 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 | |
| CN111499513B (zh) | 一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法 | |
| CN112159416B (zh) | 一种4,6-二溴-噻吩并呋喃-1,3-二酮的制备方法 | |
| US5008449A (en) | Method of synthesis of hydroxy-substituted-4-alkoxyphenylacetic acids | |
| JPH01121230A (ja) | ｐ，ｐ’‐ビフェノールの製造方法 | |
| US3661987A (en) | Production of mucobromic acid | |
| JPS591266B2 (ja) | サツカリンノセイゾウホウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |