CN116621720A - 一种高纯度氨己烯酸的制备方法 - Google Patents

一种高纯度氨己烯酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及一种高纯度氨己烯酸的制备方法：化合物I在碱性条件下水解，进一步经过上Boc保护，盐酸中和、游离，脱Boc保护，加碱和晶种制备得到高纯度的氨己烯酸，采用本发明的制备方法具有产品纯度高，收率高，成本低，可用于工业化生产等优点，。

Description

一种高纯度氨己烯酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种高纯度氨己烯酸的制备方法。
背景技术
氨己烯酸是一种选择性、不可逆的GABA转氨酶抑制剂，用于其他抗癫痫疗法无效的难治性部分发作癫痫的辅助治疗和婴儿痉挛症。与同类产品相比竞争优势有：与加巴喷丁相比，氨己烯酸的生物利用度更高，半衰期也更长，而氨已烯酸有效作用时间亦明显长于半衰期。氨己烯酸可治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作（主要用于控制复杂的部分性发作）患者，在顽固性癫痫的治疗上却有着不可替代的作用。目前在国外，氨己烯酸已取代促肾上腺皮质激素成为婴儿痉挛症一线治疗药物，结构如下所示：
关于氨己烯酸的合成，国内外相关专利和文献主要报道了以下四条合成路线：
路线一：原研公司参考专利US4178463A合成路线如下，
，
该合成路线以1,4-二氯-2-丁烯a与丙二酸二乙酯b为原料，在碱性条件下反应生成2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯c，后与氨气在高压下反应形成3-甲酰氨基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮d，进一步水解，脱羧得到氨己烯酸，该路线采用的原料1,4-二氯-2-丁烯价格昂贵，且其为一种致癌剂，在操作时需要采取严格的安全措施。
中国专利CN20181075401.8也采用了与之类似的工艺路线。
路线二：参考专利EP2537827A1合成路线如下，
，
该合成路线以丁二酰亚胺e为原料，在醇溶剂中经硼氢化钠还原得到化合物f，再与格氏试剂反应得到化合物g，最后水解得到氨己烯酸。
路线三：参考专利EP0116257A1合成路线如下，
，
该路线以5-氧代-2-吡咯烷基乙腈（h）为原料经钯催化，氧化反应，消除，水解得到目标产物，其起始原料h无厂家供应，原料可得性差，并且第三步消除反应需要升温至140~180℃反应，不适合工业化生产。
路线四：参考专利EP0546906A2合成路线如下，
，
该路线以赤藓糖醇I为原料，经形成双键的消除过程，Claisen重排和Overman重排等步骤，最后水解得到目标产物。
上述四条工艺路线，均普遍存在以下两个难以克服的问题：
问题一：上述四条工艺路线的最后一步均为在酸碱催化的条件下进行酰胺的水解反应，水解之后得到目标产物氨己烯酸，氨己烯酸在水解的条件下会继续产生杂质I，目前报道的所有文献中提到的氨己烯酸的精制方法均难以清除该杂质，甚至在很多精制条件下，该杂质还有富集的效果，即精制后该杂质还略有提高：
；
问题二：氨己烯酸分子具有小分子量、大极性的特点，且同时含有羧酸和伯氨基结构，可以与有机和无机碱形成相应的羧酸盐，也可以与各种中强度以上的酸类形成相应的各种酸的盐，这两种形式的盐在极性溶剂中都有极大的溶解度，只有溶液体系的pH值为其等电点（pH7-8）附近时，溶解度变小，但在含有高浓度有机或无机盐的溶液体系中，即使pH值在7-8，由于有机或无机盐（盐类）的溶液体系的增溶作用，使体系中的氨己烯酸仍然有很大的溶解度，导致无法饱和析出。因此，在上述四条工艺路线的最后一步酸碱催化酰胺水解反应中，反应结束后，溶液体系为高浓度的强酸或强碱+有机或无机溶液体系，并且此时氨己烯酸以酸加成盐或碱加成盐的形式存在，一般后处理都需要加入碱或酸进行中和，此时溶液体系成为高浓度的盐溶液，会导致难以将体系中的氨己烯酸与大量的盐类进行高收率高效率的分离，产物收率降低。
如US4178463A（路线一），用盐酸+醋酸/水体系水解酰胺键，反应结束后，采用氨水中和后，为进一步分离纯化氨己烯酸酸加成盐，采用了IR120强酸性阳离子交换树脂进行脱盐，浓缩脱盐后的溶液，用丙酮重结晶，得到纯品氨己烯酸。本发明人重复了该文献的后处理方法，发现由于阳离子交换树脂的交换容量很低（相当于2gNa+/1000ml），对1ml中和后的反应液进行脱盐，大约需要10-12ml（即10倍以上）体积的树脂方可，并且需要30-50ml的洗脱液，处理非常繁琐，且废液产生量巨大，更为重要的是树脂脱盐过程会吸附反应液中大约30%的氨己烯酸产品，导致收率大量损失。
中国专利CN20181075401.8，采用和US4178463A（路线一）类似的工艺路线，在路线一基础上，针对树脂纯化进行了改进，其采用制备烯酸酯衍生物，进一步重结晶、水解纯化制备氨己烯酸。
再如EP2537827A1（路线二），用KOH/水+异丙醇体系水解酰胺键，反应结束后，加入冰醋酸中和，异丙醇/水重结晶，最终得到氨己烯酸的收率仅有60%；其引用的美国专利US6090979记载收率为87%（实施例1），产物熔点为178.5℃-179℃（氨己烯酸游离碱熔点为209℃），即该专利报道方法实际上还存在氨己烯酸盐，并不是得到了氨己烯酸游离碱。
再如专利EP0116257A1（路线三），用盐酸水解酰胺键，反应结束后，用有机碱三乙胺中和，再用乙醇/异丙醇重结晶，最终得到氨己烯酸的收率只有19.8%（1.97g化合物k得到450mg氨己烯酸）。
而专利EP0546906A2（路线四），仅提到用盐酸在乙酸乙酯中水解化合物q后，未经中和，得到的是氨己烯酸盐酸盐。最终氨己烯酸API必须是游离态，因此其仍然面临需要除去氯离子的问题。
综上所述，氨己烯酸现有的合成路线都存在反应收率低，难以将氨己烯酸与大量的盐类进行高收率高效率的分离，并且杂质I难以去除，工艺成本高等缺点。因此，开发一条收率高、成本低、产物纯度高、利于工业化生产的工艺路线是十分必要的。
发明内容
为解决以上问题，本申请提供了一种可以制备高纯度氨己烯酸的方法，收率高，可以用于工业化大规模生产，降低生产成本。
本发明的技术方案在于提供一种高纯度氨己烯酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：化合物（I）经碱水解得到含化合物（II）的溶液；
步骤b：将步骤a所得的含化合物（II）的溶液和二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应，得到含化合物（III）的溶液；
步骤c：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入有机溶剂A萃取，水相用酸调节PH为2.5-3.5，再加入有机溶剂A萃取，收集有机相，浓缩，加入有机溶剂B继续浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）加入含氯化氢的有机溶剂中，脱去氨基保护基得到化合物（V）；
步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于有机溶剂C，加入三乙胺和少量氨己烯酸晶种，搅拌2-3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸；
反应路线如下所示：
。
在一些优选实施方案中，所述步骤a中碱和化合物（I）的摩尔比为（1-1.5）：1，优选为1.3：1。
在一些优选实施方案中，所述步骤a中的碱选自氢氧化钾。
在一些优选实施方案中，所述步骤a中碱水解的反应温度为80℃-90℃。
在一些优选实施方案中，所述步骤a中碱水解的反应时间为30-40 h。
在一些更优选实施方案中，所述步骤a为：将化合物（I）溶于水，氮气保护下，分批加入氢氧化钾，加入过程中温度不高于30℃，加毕，升温至80℃-90℃反应，反应40±0.5h后，得到含化合物（II）的溶液。
在一些优选实施方案中，所述步骤b中二碳酸二叔丁酯和化合物（I）的摩尔比为1:1。
在一些优选实施方案中，所述步骤b中氨基保护反应的所用的溶剂为四氢呋喃；更优选地，将二碳酸二叔丁酯溶于四氢呋喃形成二碳酸二叔丁酯四氢呋喃溶液，所述二碳酸二叔丁酯和四氢呋喃的重量比为1:1.75。
在一些优选实施方案中，所述步骤b中氨基保护反应的反应温度为20-30℃，反应时间为7-9h。
在一些优选实施方案中，所述步骤b为：向步骤a所得的含化合物（II）的溶液中加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，滴加过程控温0-10℃，加毕，回温到20-30℃反应7-9h后，得到含化合物（III）的溶液。
在一些优选实施方案中，所述步骤c中的有机溶剂A选自二氯甲烷，有机溶剂B选自乙酸乙酯。
在一些优选实施方案中，所述步骤c中调节pH的酸为盐酸，优选地，所述盐酸的浓度为2 mol/L。
在一些优选实施方案中，所述步骤c为：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水，浓缩，加入二氯甲烷萃取，取水相用盐酸调节PH为2.5-3.5后，再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯继续减压浓缩得到化合物（IV）；
更优选地，所述步骤c为：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水溶解固体结晶，减压浓缩2h，以二氯甲烷萃取，取水相降温至0℃以下，缓慢加入2 mol/L盐酸调节pH值至2.5~3.5，调节过程中控温-5-5℃，待出现大量固体后加入二氯甲烷溶解，过滤，保留有机相，取水相继续加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯继续减压浓缩得到化合物（IV）。
在一些优选实施方案中，所述步骤d中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氧六环或四氢呋喃；优选为乙酸乙酯。
在一些更优选实施方案中，所述步骤d中含氯化氢的有机溶剂为氯化氢-乙酸乙酯溶液，浓度为4 mol/L。
在一些优选实施方案中，所述步骤e中的有机溶剂C选自无水乙醇，异丙醇，丙酮或丙酮和水的混合溶剂；优选为无水乙醇。
在一些更优选实施方案中，所述步骤e为：氮气保护下，将化合物（IV）加入到无水乙醇中，保温搅拌30±5min，加入三乙胺、氨己烯酸晶种，搅拌2-8h后过滤，干燥后得到氨己烯酸。
在一些优选实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
步骤a：将化合物（I）溶于水，氮气保护下，分批加入氢氧化钾，加毕，升温至80℃-90℃反应，反应40±0.5h后，得到含化合物（II）的溶液；
步骤b：向步骤a所得的含化合物（II）的溶液中加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，加毕，回温到20-30℃反应8h±1h后，得到含化合物（III）的溶液；
步骤c：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水，浓缩，加入二氯甲烷萃取，水相用盐酸调节PH为2.5-3.5，加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，浓缩，加入乙酸乙酯继续浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）溶于乙酸乙酯，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，保温20-30℃搅拌反应4±0.5h，减压浓缩，干燥得到化合物（V）；
步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于无水乙醇，待固体溶解后，加入三乙胺和氨己烯酸晶种，搅拌2-3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸。
在一些优选实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
步骤a：将化合物（I）溶于水，氮气保护下，降温至0-10℃，分批加入氢氧化钾，加毕，升温至80℃-90℃反应，反应40±0.5h后，得到含化合物（II）的溶液；优选地，所述氢氧化钾和化合物（I）的摩尔比为1.3：1；
步骤b：将步骤a所得的含化合物（II）的溶液于0-5℃加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，滴加过程控温0-10℃，加毕，回温到20-30℃反应8h±1h后，得到含化合物（III）的溶液；优选地，所述二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液中二碳酸二叔丁酯和四氢呋喃的重量比为1:1.75；
步骤c：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水溶解固体结晶，减压浓缩2h，以二氯甲烷萃取，取水相降温至0℃以下，缓慢加入2 mol/L盐酸调节pH值至2.5~3.5，调节过程中控温-5-5℃，待出现大量固体后加入二氯甲烷溶解，过滤，保留有机相，取水相继续加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯继续减压浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）溶于乙酸乙酯，保温20-30℃搅拌30±5min，待固体溶解后，加入4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液，保温20-30℃搅拌反应4±0.5h，减压浓缩，干燥2±0.5h，得到化合物（V）；优选地，所述乙酸乙酯和化合物（I）的重量比为2:1；所述氯化氢-乙酸乙酯溶液和化合物（I）的重量比为5:1；
步骤e：氮气保护下，将步骤d所得的化合物（V）溶于无水乙醇，保温20-30℃搅拌30±5min，待固体溶解后，加入三乙胺和氨己烯酸晶种，搅拌2-3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸；优选地，所述无水乙醇和化合物（I）的重量比为5.23:1；所述三乙胺和化合物（I）的重量比为0.91:1；所述氨己烯酸晶种和化合物（I）的重量比为0.01:1。
本发明以5-乙烯基-2-吡咯烷酮为原料，在氢氧化钾水溶液中水解开环，反应结束后（此时氨己烯酸在溶液体系中主要以钾盐的形式存在），向该体系中加入二叔丁基二碳酸酯，反应结束后得到N-Boc氨己烯酸（主要以钾盐的形式存在），向体系中加入二氯甲烷，搅拌萃取分液除杂，保留水相，水相用稀盐酸中和后得到N-Boc氨己烯酸（游离的形式存在），用二氯甲烷萃取游离的N-Boc氨己烯酸后浓缩，浓缩完毕后，向浓缩残液加入含氯化氢的有机溶剂，在该体系中完成脱除Boc反应后，浓缩（浓缩物为氨己烯酸盐酸盐），用有机溶剂溶解浓缩残留物，用三乙胺调等电点pH 7-8，析出固体（氨己烯酸以游离的形式存在），过滤洗涤干燥后，得到氨己烯酸，详细过程如下：
，
a）向纯化水中加入5-乙烯基-2-吡咯烷酮，通入N2保护，降温至5±5℃，分批加入氢氧化钾固体，加入过程中温度不高于30℃，加毕，升温至85±5℃反应，约16-40小时后，结束反应;
b）反应完毕，降温至0-5℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯四氢呋喃溶液，滴加过程控温0-10℃。加毕，回温到20-30℃反应8h±1h后，结束反应;
c）向上述反应液中加入纯化水溶解固体结晶，再加入二氯甲烷，搅拌萃取分液保留上层水相；水层降温至0℃以下，然后缓慢加入稀盐酸调节pH值至3±0.5，调节过程中控温0±5℃。再加入二氯甲烷萃取3次。合并二氯甲烷，减压浓缩至油状时加入乙酸乙酯，继续减压浓缩，得到.N-Boc氨己烯酸固体;
d）将N-Boc氨己烯酸固体加入含氯化氢的有机溶剂中，保温0~30℃搅拌4±0.5h后，结束反应。减压浓缩，得到氨己烯酸盐酸盐固体；所述有机溶剂是指乙酸乙酯，二氧六环或四氢呋喃;
e）在N2 保护下，将氨己烯酸盐酸盐固体加入有机溶剂中，保温25±5℃搅拌30±5min，待固体完全溶解后加入三乙胺，加毕后，再加入氨己烯酸晶种，逐渐析出大量固体，继续搅拌2-8h后过滤，干燥后得到氨己烯酸；所述有机溶剂选自无水乙醇，异丙醇，丙酮或丙酮和水的混合溶剂。
本发明上述氨己烯酸的制备方法中，通过合理设计，将5-乙烯基-2-吡咯烷酮（化合物I）进行碱水解后，先用Boc保护伯氨基，再加入盐酸中和，使N-Boc氨己烯酸以游离碱的形式从水解反应液中游离出来，以保证后续产品收率；避免了现有技术中碱水解后加酸中和形成盐+有机/无机溶剂的溶液体系，因高浓度盐类的增溶作用，导致氨己烯酸溶解度大，很难将其和盐高效率的分离出来，而且采用本发明方法，加入用于中和的酸的用量大大减少，试剂成本降低，并且本发明避免了氨己烯酸在水解条件下继续水解会生成杂质I，确保了产品纯度。后续，进一步脱去N-Boc保护，得到氨己烯酸盐酸盐后，采用有机溶剂溶解（优选为无水乙醇），再加入三乙胺和氨己烯酸晶种游离出氨己烯酸固体，检测产品纯度高达99.9%-100%，收率高达93.8%。
本发明的取得的有益效果如下：
1）本发明制备方法制备得到的氨己烯酸纯品纯度高达99.9%-100%，杂质I几乎未检出，而现有技术EP2537827A1（路线二）采用碱水解后直接加入冰醋酸中和，杂质I含量为0.57%；
2）采用本发明方法，最终得到的终产物氨己烯酸游离碱的收率高达87.5%-93.8%。远远高于现有技术报道的盐酸/碱水解的收率。现有的生产氨己烯酸游离碱的方法收率都很低，如EP2537827A1报道的KOH水解后的收率只有60%，申请人在实际生产中重复了EP2537827A1方法也只有58.8%左右的收率（实施例3）；
3）本发明采用一锅法，反应的中间体产物可以不用分离直接进行下一步反应，减少了后处理过程，降低了成本，操作简单；
4）本发明最优选实施例中在脱去Boc保护后，优选采用无水乙醇溶解，最终产物收率高达93.8%，高于采用丙酮+水的收率（87.5%）。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物氨己烯酸的核磁氢谱。
图2a为实施例1制备的化合物氨己烯酸的HPLC图谱，图2b为图2a的局部放大图。
图3a为实施例3制备的化合物氨己烯酸晶种的HPLC图谱，图3b为图3a的局部放大图。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而用于限制本发明的范围，下例实施例中未提及的具体实验方法，通常按常规实验方法进行。
具体实施例中所用到的化学试剂都来自于，阿达玛斯，百灵威或者安耐吉化学试剂公司；反应/纯化所用到的溶剂都来自于大生产工业级溶剂库，若需要干燥除水则按照标准流程获取干燥溶剂；所用普通玻璃仪器来自于北京欣维尔玻璃仪器有限公司；高效液相色谱仪型号：岛津-LC-2030C-plus。
实验所用物料（如化合物I）可直接通过市售购买，或者也可以参照现有公开的技术制备得到。其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
下述实施例使用的氨己烯酸晶种为按照EP2537827A1制备得到的氨己烯酸，也可以为市售购买的氨己烯酸。
实施例1
步骤a：向玻璃反应釜中加入0.90kg纯化水，开启搅拌，加入1.00kg 5-乙烯基-2-吡咯烷酮（式I），通入N2保护，降温至0-10℃，分批加入0.655kg氢氧化钾固体，加入过程中温度不高于30℃，加毕，升温至80-90℃反应，反应40±0.5h后，HPLC监控反应终点；
步骤b：反应完毕，降温至0-5℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯四氢呋喃溶液（2.00kg二碳酸二叔丁酯溶解于3.5kg四氢呋喃），滴加过程控温0-10℃。加毕，回温到20-30℃反应8h±1h后，TLC监控下层无氨己烯酸时，反应视为终点；
步骤c：向反应完成的料液中加入2kg纯化水溶解固体结晶，然后减压浓缩2h后加入5.00kg二氯甲烷，搅拌30±10 min，静置分液，取上层水相，降温至0℃以下，然后缓慢加入2 mol/L盐酸调节pH值至3±0.5，调节过程中控温-5-5℃。待出现大量固体时加入5.00kg二氯甲烷溶解。溶解完毕后，用硅藻土过滤，滤液静置分液30±5min，取下层。上层水相再依次加入2.00kg、1.00kg二氯甲烷萃取两次。合并有机相，减压浓缩1±0.5h，待浓缩至油状时加入2kg乙酸乙酯，继续减压浓缩1±0.5h得N-Boc氨己烯酸固体（化合物IV），其核磁氢谱、碳谱和质谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 11.64 (s, 1H), 5.74 (ddd, 1H), 5.15 (dd,2H), 4.69 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 2.41 (t, 2H), 1.84 (ddt, 2H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.46, 155.51, 138.05, 115.20, 79.64,52.26, 30.58, 29.74, 28.32.
MS: m/z[M+K]+=268.0；
步骤d：将浓缩后的固体加入2kg乙酸乙酯，开启搅拌，保温20-30℃搅拌30±5min。待固体溶解后，加入5kg 4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液，保温20-30℃搅拌4±0.5h后，TLC监控无原料后，反应结束。减压浓缩干燥2±0.5h，得到氨己烯酸盐酸盐固体；
步骤e：在N2 保护下，直接向上一步浓缩结束的釜中加入5.23kg无水乙醇，开启搅拌，保温20-30℃搅拌30±5min，待固体完全溶解后再依次加入0.91kg三乙胺、0.01kg氨己烯酸晶种，游离出氨己烯酸，搅拌2h后过滤，真空干燥至恒重，得氨己烯酸1.07 kg，收率93.8%，HPLC纯度：100.0%。其核磁氢谱数据见附图1，HPLC数据见附图2a和附图2b，图2b为图2a的局部放大图，
1H NMR (400 MHz, D2O) ：δ 5.66 (ddd, 1H), 5.26 (m, 2H), 3.62 (td, 1H),2.10 (h, 2H), 1.79 (m, 2H)，羧基氢和氨基氢与D2O发生交换，不出峰。
实施例2
步骤a：向玻璃反应釜中加入0.45kg纯化水，开启搅拌，加入0.5kg 5-乙烯基-2-吡咯烷酮，通入N2保护，降温至0-10℃，分批加入0.327kg氢氧化钾固体，加入过程中温度不高于30℃，加毕，升温至80-90℃反应，反应40±0.5h后，HPLC监控反应终点；
步骤b：反应完毕，降温至0-5℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯四氢呋喃溶液（1.00kg二碳酸二叔丁酯溶解于1.75kg四氢呋喃），滴加过程控温0-10℃。加毕，回温到20-30℃反应9-10h后，TLC监控反应终点；
步骤c：向反应完成的料液中加入1kg纯化水溶解固体结晶，然后减压浓缩2h后加入2.5kg二氯甲烷，搅拌30±10 min，静置分液，取上层水相，降温至0℃以下，然后缓慢加入2 mol/L盐酸调节pH值至3±0.5，调节过程中控温-5-5℃。待出现大量固体时加入2.5kg二氯甲烷溶解。溶解完毕后，用硅藻土过滤，滤液静置分液30±5min，取下层。上层水相再依次加入1.00kg、0.5kg二氯甲烷萃取两次。合并有机相，减压浓缩0.5-1.5h，待浓缩至油状时加入1kg乙酸乙酯，继续减压浓缩0.5-1.5h得N-Boc氨己烯酸固体；
步骤d：将浓缩后的固体加入不锈钢反应釜中，加入1kg二氧六环，开启搅拌，保温25±5℃搅拌30±5min。待固体溶解后，加入2.5kg 4mol/L氯化氢-二氧六环溶液，保温25±5℃搅拌4±0.5h后，TLC监控无原料后，反应结束。减压浓缩干燥2±0.5h，得到氨己烯酸盐酸盐固体；
步骤e：在N2 保护下，直接向上一步浓缩结束的釜中加入2kg丙酮和0.6kg水，开启搅拌，保温25±5℃搅拌30±5min，待固体完全溶解后再依次加入0.45kg三乙胺、0.005kg氨己烯酸晶种，游离出氨己烯酸，搅拌2h后过滤，真空干燥至恒重，得氨己烯酸 0.51kg，收率87.5%，HPLC纯度：99.9%，杂质I几乎未检出。
实施例3
氨己烯酸晶种按照EP2537827A1实施例步骤c）记载的方法制备，收率58.8%，HPLC纯度99.4%，其中杂质I含量为0.57%，HPLC数据见附图3a和附图3b，图3b为图3a的局部放大图，从图中可以看出，杂质I的峰面积为0.57%。
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本申请的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改，可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，均涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种高纯度氨己烯酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
，
步骤a：化合物（I）经碱水解得到含化合物（II）的溶液；
步骤b：将步骤a所得含化合物（II）的溶液和二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应，得到含化合物（III）的溶液；
步骤c：向步骤b所得含化合物（III）的溶液中加入有机溶剂A萃取，取水相用酸调节pH为2.5-3.5，再加入有机溶剂A萃取，收集有机相，浓缩，加入有机溶剂B继续浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）加入含氯化氢的有机溶剂中，脱去氨基保护基得到化合物（V）；
步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于有机溶剂C，加入三乙胺和氨己烯酸晶种，搅拌2-3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的碱选自氢氧化钾，所述步骤a中碱水解的反应温度为80-90℃，所述步骤a中碱水解的反应时间为30-40 h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的二碳酸二叔丁酯和化合物（I）的摩尔比为1:1；所述步骤b中氨基保护反应的所用的溶剂为四氢呋喃。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中氨基保护反应的反应温度为20-30℃，反应时间为7-9 h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的有机溶剂A选自二氯甲烷，有机溶剂B选自乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中调节pH的酸为盐酸。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c为：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，取水相用盐酸调节pH为2.5-3.5，加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，浓缩，加入乙酸乙酯继续浓缩得到化合物（IV）。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氧六环或四氢呋喃；所述步骤e中的有机溶剂C选自无水乙醇、异丙醇、丙酮或丙酮和水的混合溶剂。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e中的有机溶剂C选自无水乙醇。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤a：将化合物（I）溶于水，氮气保护下，分批加入氢氧化钾，加毕，升温至80-90℃反应，反应40±0.5h后，得到含化合物（II）的溶液；
步骤b：向步骤a所得的含化合物（II）的溶液中加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，加毕，回温到20-30℃反应7~9 h后，得到含化合物（III）的溶液；
步骤c：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入水，浓缩，加入二氯甲烷萃取，水相用盐酸调节pH为2.5-3.5，加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，浓缩，加入乙酸乙酯继续浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）溶于乙酸乙酯，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，保温20-30℃搅拌反应4±0.5h，减压浓缩，干燥得到化合物（V）；
步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于无水乙醇，待固体溶解后，加入三乙胺和氨己烯酸晶种，搅拌2-3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸。
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