CN116554081A - 一种3-苯基-1-丙基-1h-异吲哚甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种3‑苯基‑1‑丙基‑1H‑异吲哚甲酸合成方法，包括如下步骤：一、成环反应:将钌催化剂、助催化剂银、分子筛和溶剂添加至反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺和特定醇，高温下搅拌，滴加2‑二氮‑2‑丙基乙酸乙酯的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2稀释后将反应混合物过滤浓缩，高真空蒸馏得到黄色油状物；二、水解反应:将碱溶解在水中，并加入步骤一产物，溶液在特定温度下搅拌过夜，冷却至室温，加盐酸水溶液调节pH，搅拌析晶过滤，用H2O洗涤，重结晶得产品。本发明采用两步法合成，反应条件温和，无需预活化反应助催化剂，耗时短收率较高，降低三废量，所有溶剂均可回收套用，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法。
背景技术
异吲哚母核这些杂环骨架存在于一些生物活性化合物中。用于合成异吲哚的最经典且普遍适用的方法包括邻二取代苯的环化缩合、消除反应(特别是从异吲哚盐、异吲哚啉N-氧化物或2-取代异吲哚啉)、反环加成过程和对邻苯二甲酰胺的亲核加成反应。现有技术中，已经开发了各种合成方法来合成该母核。
1973年，Raymond Bonnett发表在Journal of the Chemical Society的《isoindole》，以500℃的高温合成了异吲哚母核。
2008年，Patrizia Diana等发表了《Isoindolo[2,1-a]quinoxalineDerivatives,Novel Potent Antitumor Agents with Dual Inhibition of TubulinPolymerization and Topoisomerase I》以剧毒的氰化钾制备了含有氰基的异吲哚环母核衍生物。
2013年Subhasish Biswasd等发表了《Isoindolo[2,1-a]quinoxalines andCopper-Catalyzed Synthesis of Substituted Isoindolo[2,1-a]quinoxalin-6(5H)-ones》以碘化亚铜作为催化剂对邻卤苯甲醛类化合物进行催化制备异吲哚母核。
然而，这些方法通常需使用苛刻条件或剧毒物质或需要预活化催化剂，加之异吲哚核的不稳定性以及缺乏合成取代衍生物的通用方法经常限制了它们的使用。
发明内容
针对背景技术提出的问题，本发明研究设计了一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成方法，其目的在于：提供一种反应条件温和、耗时短、收率较高、降低生产成本的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法。
一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，包括如下步骤：
一、成环反应:将钌催化剂、助催化剂银、分子筛和溶剂添加至反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺和特定醇，在高温下搅拌，滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2稀释后将反应混合物过滤，浓缩，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯；
二、水解反应:将碱溶解在水中，并加入步骤一得到的反应产物3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，将溶液在特定温度下搅拌过夜，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH，搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得产物，重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸。
优选地，所述步骤一中助催化剂银与钌催化剂的摩尔比为2：1～10：1，助催化剂银为醋酸银、钌催化剂为五甲基环戊二烯氯化钌。
优选地，所述步骤一中分子筛和溶剂质量比为1:5，二苯基甲烷亚胺和特定醇的摩尔比2.5:1，2-二氮-2-丙基乙酸乙酯与甲苯的质量比1:2。
优选地，所述步骤一中高温反应的反应温度80℃～110℃。
优选地，所述步骤一中溶剂为甲苯，特定醇为异丙醇、正丙醇中的一种。
优选地，所述步骤二中特定反应的反应温度25℃～65℃。
优选地，所述步骤二中调节pH为3～4。
优选地，所述步骤二中所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种。
优选地，所述步骤二中碱为氢氧化钾或碳酸钾。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明中的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸采用两步法合成，反应条件温和，无需预活化反应助催化剂，耗时短，收率较高，同时降低了三废量，所有溶剂均可回收套用，降低了生产成本。
附图说明
图1为3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸核磁氢谱图。
图2为3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸核磁碳谱图。
具体实施方式
在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
本发明采用两步法合成法，其反应过程如下：1、成环反应；2、水解反应。
下面结合实施例，对本发明作进一步说明，所述的实施例的示例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1：
步骤一、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯的合成
将五甲基环戊二烯氯化钌(0.9mmol)、醋酸银(9mmol)、分子筛和甲苯1000mL添加到配有搅拌棒的3000mL反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺(300mmol)和异丙醇(iPrOH，120mmol)，在100℃下搅拌反应混合物，3小时内滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯(450mmol)的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)稀释，将反应混合物过滤，浓缩后，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，收率71％；
步骤二、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成
将KOH(1.71mmol)溶解在H2O(40mL)中，并加入3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯(1.14mmol)，将溶液在65℃下搅拌12h，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH＝3，室温搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得产物，以乙醇重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸，淡黄色固体，收率70％。
实施例2：
步骤一、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯的合成
将五甲基环戊二烯氯化钌(0.9mmol)、醋酸银(2mmol)、分子筛和甲苯1000mL添加到配有搅拌棒的3000mL反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺(300mmol)和异丙醇(iPrOH，120mmol)，在80℃下搅拌反应混合物，3小时内滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯(450mmol)的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)稀释，将反应混合物过滤，浓缩后，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，收率50.2％；
步骤二、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成
将KOH(1.71mmol)溶解在H2O(40mL)中，并加入3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯(1.14mmol)。将溶液在25-30℃下搅拌24h，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH＝3。室温搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得粗产物，以乙醇重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸，淡黄色固体，收率85％。
实施例3：
步骤一、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯的合成
将五甲基环戊二烯氯化钌(0.9mmol)、醋酸银(9mmol)、分子筛和甲苯1000mL添加到配有搅拌棒的3000mL反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺(300mmol)和正丙醇(120mmol)，在110℃下搅拌反应混合物，3小时内滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯(450mmol)的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)稀释，将反应混合物过滤，浓缩后，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，收率62.3％；
步骤二、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成
将KOH(1.71mmol)溶解在H2O(40mL)中，并加入3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯(1.14mmol)，将溶液在65℃下搅拌12h，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH＝3，室温搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得粗产物，以正丙醇重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸，淡黄色固体，收率73.2％。
实施例4：
步骤一、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯的合成
将五甲基环戊二烯氯化钌(0.9mmol)、醋酸银(5mmol)、分子筛和甲苯1000mL添加到配有搅拌棒的3000mL反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺(300mmol)和异丙醇(120mmol)，在100℃下搅拌反应混合物，3小时内滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯(450mmol)的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)稀释，将反应混合物过滤，浓缩后，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，收率68.9％；
步骤二、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成
将KOH(1.71mmol)溶解在H2O(40mL)中，并加入3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯(1.14mmol)，将溶液在65℃下搅拌12h，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH＝3，室温搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得粗产物，以乙醇重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸，淡黄色固体，收率70.1％。
实施例5：
步骤一、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯的合成
将五甲基环戊二烯氯化钌(0.9mmol)、醋酸银(9mmol)、分子筛和甲苯1000mL添加到配有搅拌棒的3000mL反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺(300mmol)和异丙醇(120mmol)，在110℃下搅拌反应混合物，3小时内滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯(450mmol)的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)稀释，将反应混合物过滤，浓缩后，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，收率65.2％；
步骤二、3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸的合成
将KOH(1.71mmol)溶解在H2O(40mL)中，并加入3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯(1.14mmol)，将溶液在25-30℃下搅拌12h，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH＝3，室温搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得粗产物，以乙醇重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸，淡黄色固体，收率82.4％。
本发明中的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸采用两步法合成，反应条件温和，耗时短，收率较高，同时降低了三废量，所有溶剂均可回收套用，降低了生产成本。
如图1、图2所示，3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯核磁谱图如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.88(m,2H),7.70(dd,J＝6.5,1.7Hz,1H),7.57-7.48(m,4H),7.46-7.36(m,2H),3.88(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),3.05(q,J＝15.8Hz,2H),2.36-2.25(m,1H),2.18-2.07(m,1H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.55(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.46,170.13,155.74,138.77,134.61,130.25,128.83,128.63,128.39,127.71,122.74,122.44,78.37,60.21,42.48,31.15,14.13,8.01；HRMS(ESI)Calcd for C20H21NO2(M+H):308.1645；Found:308.1。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (9)
1.一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
一、成环反应:将钌催化剂、助催化剂银、分子筛和溶剂添加至反应容器中，依次加入二苯基甲烷亚胺和特定醇，在高温下搅拌，滴加2-二氮-2-丙基乙酸乙酯的甲苯溶液，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，用CH2Cl2稀释后将反应混合物过滤，浓缩，高真空蒸馏得到黄色油状的3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯；
二、水解反应:将碱溶解在水中，并加入步骤一得到的反应产物3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸乙酯，将溶液在特定温度下搅拌过夜，冷却至室温，并加入盐酸水溶液调节pH，搅拌析晶，过滤，并用H2O洗涤以获得产物，重结晶得产品3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸。
2.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤一中助催化剂银与钌催化剂的摩尔比为2：1～10：1，助催化剂银为醋酸银、钌催化剂为五甲基环戊二烯氯化钌。
3.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤一中分子筛和溶剂质量比为1:5，二苯基甲烷亚胺和特定醇的摩尔比2.5:1，2-二氮-2-丙基乙酸乙酯与甲苯的质量比1:2。
4.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤一中高温反应的反应温度80℃～110℃。
5.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤一中溶剂为甲苯，特定醇为异丙醇、正丙醇中的一种。
6.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤二中特定反应的反应温度25℃～65℃。
7.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤二中调节pH为3～4。
8.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤二中所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种。
9.如权利要求1所述一种3-苯基-1-丙基-1H-异吲哚甲酸合成方法，其特征在于：所述步骤二中碱为氢氧化钾或碳酸钾。
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