CN116554059A - ((1s，2r)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种((1S，2R)‑2‑芳基环丙基)‑氨基甲酸叔丁酯的合成方法，所述的合成方法包括以下步骤：制备具有化学结构式(Ⅱ)的2‑环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；具有化学结构式(Ⅱ)的2‑环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，得到具有化学结构式(Ⅴ)的酸；具有化学结构式(Ⅴ)进行重排反应，得到具有化学结构式(I)的(1S，2R)‑2‑芳基环丙基)‑氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的((1S，2R)‑2‑芳基环丙基)‑氨基甲酸叔丁酯的合成方法，解决了现有技术中原料来源少、稳定性差、适用性小等问题。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯为一种医药中间体；现有技术中((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成路线如下所示：
现有((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成路线中，起始原料苯乙烯，不稳定，容易聚合，且苯乙烯来源难找，反应适应性低。
发明内容
本发明提供了((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，解决了现有技术中原料来源少，稳定性差，适用性小等问题。
本发明提供了一种((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如(I)所示；所述的合成方法的合成路线如下所示：
其中，R选自-H、-CF3、-OCH3、-NO2、-CN、-CH3、-F、-Cl、-C6H5、-C6H5CH2中的至少一种；
所述的合成方法包括以下步骤：
制备具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；
具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；
具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，得到具有化学结构式(Ⅴ)的酸；
具有化学结构式(Ⅴ)进行重排反应，得到具有化学结构式(I)的(1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
优选地，所述的具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾通过以下步骤制备而得：
向反应容器汇总加入乙烯三氟硼酸钾、四氢呋喃、醋酸钯，氮气氛围保护，加热至50℃，滴加重氮乙酸乙酯，滴加完成后，50℃下搅拌反应16小时，旋转蒸发溶剂，石油醚洗脱，重结晶，得到具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾。
优选地，乙烯三氟硼酸钾、醋酸钯、重氮乙酸乙酯的摩尔比为373:1.78:702。
优选地，具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾、具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物，醋酸钯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、碳酸铯、甲苯、水，氮气氛围保护，90℃下反应16小时，过柱纯化，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯。
优选地，所述的具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾、具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物，醋酸钯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、碳酸铯的摩尔比为100:116:1:7:391。
优选地，具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯、四氢呋喃、水、氢氧化钠，常温反应4小时，旋转蒸发溶剂，萃取，水相中加入稀盐酸，析出白色固体，析出的白色固体为具有化学结构式(Ⅴ)的酸。
优选地，所述的具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯、氢氧化钠的摩尔比为12:25。
优选地，具有化学结构式(Ⅴ)的酸进行重排反应，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(Ⅴ)的酸、叔丁醇、三乙胺、DPPA，氮气氛围保护，80℃下反应24小时，反应液冷却，过柱纯化，得到((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
优选地，所述的具有化学结构式(Ⅴ)的酸、三乙胺、DPPA的摩尔比为5:14.4:6.54。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明实施例提供的合成方法中，起始原料取代基溴苯、2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾，来源广泛，性质稳定，反应适应性强，降低了原料成本以及原料获取所需时间成本，保证了采用本发明实施例提供的合成方法可以方便、高效获得目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
2、本发明实施例提供的合成方法的合成思路为，先合成一个共用中间体2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾，可以和各种溴代苯基化合物反应得到三元环的酯，然后水解得到酸，最后重排反应得到目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯，解决了现有技术中原料来源少，稳定性差，适用性小等问题。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为实施例1中步骤1)中所得灰白色固体化合物的核磁图；
图2为实施例1中步骤2)中所得黄色油状化合物的核磁图；
图3为实施例1中步骤3)中所得白色固体化合物的核磁图；
图4为实施例1中步骤4)中所得白色固体目标化合物的核磁图；
图5为实施例2中步骤1)中所得灰白色固体化合物的核磁图；
图6为实施例2中步骤2)中所得黄色油状化合物的核磁图；
图7为实施例2中步骤3)中所得白色固体化合物的核磁图；
图8为实施例2中步骤4)中所得白色固体目标化合物的核磁图。
具体实施方式
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
本发明提供了一种((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如(I)所示；所述的合成方法的合成路线如下所示：
上述合成路线中，化学结构式(I)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)中，取代基R可以取代苯环上任意一个H的位置，化学结构式(I)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)中取代基R的个数也可以是任意的，取代基R个数为至少一个，可以为两个，等等；
其中，R选自-H、-CF3、-OCH3、-NO2、-CN、-CH3、-F、-Cl、-C6H5、-C6H5CH2中的至少一种；
所述的合成方法包括以下步骤：
制备具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；该步骤的合成路线如下：
具有化学结构式(II)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；根据取代基R的不同取代位置、取代个数，本步骤合成所得具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯可以具体为以下结构式的三元环的酯：
具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，得到具有化学结构式(Ⅴ)的酸；
具有化学结构式(Ⅴ)进行重排反应，得到具有化学结构式(I)的(1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
实施例1
本实施例提供一种((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，合成路线如下所示：
合成所得目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如式(I)所示。
本实施例中的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具体包括以下步骤：
1)在一个2L的三口瓶中加入乙烯三氟硼酸钾(50g,373mmol)，1L四氢呋喃，醋酸钯(400mg,1.78mmol)，N2保护，加热到50℃，重氮乙酸乙酯(80g,702mmol)慢慢滴加(滴加持续5小时)，50℃搅拌16小时。反应液冷却，溶剂旋掉一半，加入1L石油醚，油状物沉底，上层清液倒掉，剩下的油状物中加入600ml无水乙醇重结晶，固体过滤得到60.0g灰白色固体化合物，所得灰白色固体化合物为化学结构式(II)所示的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；
本步骤中的反应路线如下所示：
图1为本步骤中所得灰白色固体化合物的核磁图。
2)在反应瓶中加入3-甲氧基，4-三氟甲基溴苯(10.0g,39.2mmol)、步骤1)中制得的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾(10.0g,45.45mmol)、醋酸钯(100mg,0.45mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(1.0g,2.79mmol)、碳酸铯(50.0g,153.4mmol)、140ml甲苯、30ml水，氮气保护，90℃条件下反应16小时，反应完成后过柱纯化(EA/PE＝1/50)得到4.5g黄色油状物化合物，所得黄色油状化合物为具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；
图2为本步骤中所得黄色油状化合物的核磁图。
3)在反应瓶中加入步骤2)中所得的具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯(4g,13.89mmol)、40ml四氢呋喃、20ml水、氢氧化钠(1.0g,25.0mmol)，常温下反应4小时，旋掉溶剂，加入50ml二氯甲烷萃取，有机相舍弃，水相中加入HCl(2N)，固体析出，过滤得到2.3g白色固体化合物，所得白色固体化合物为具有化学结构式(Ⅴ)的酸。
图3为本步骤中所得白色固体化合物的核磁图。
4)在反应瓶中加入步骤3)中所得具有化学结构式(Ⅴ)的酸(1.3g,5.0mmol)、20ml叔丁醇、三乙胺(1.5g,14.4mmol)、DPPA(1.8g,6.54mmol),氮气保护，80℃下反应24小时，反应液冷却后过柱纯化(EA/PE＝1/10)得到0.9g白色固体目标化合物(合成所得目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如式(I))，收率54.3％。
图4为本步骤中所得白色固体目标化合物的核磁图。
本步骤所得白色固体目标化合物核磁表征的结果为：1H-NMR(CDCl3,400MHz)&7.12(d,1H),7.02(s,1H),6.96(d,1H),4.82-4.92(m,1H),3.89(s,3H),2.72-2.80(m,1H),2.20-2.28(m,1H),1.45(s,9H),1.15-1.22(m,2H)。
实施例2
本实施例提供一种((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，合成路线如下所示：
合成所得目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如式(I)所示。
本实施例中的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具体包括以下步骤：
1)在一个2L的三口瓶中加入乙烯三氟硼酸钾(50g,373mmol)、1L四氢呋喃、醋酸钯(400mg,1.78mmol)，N2保护，加热到50℃，重氮乙酸乙酯(125g,1096mmol)慢慢滴加(滴加持续5小时)，搅拌50℃过夜，反应液冷却，溶剂旋掉一半，加入1L石油醚，油状物沉底，上层清液倒掉，剩下的油状物中加入600ml无水乙醇重结晶，固体过滤得到60.0g灰白色固体化合物，所得灰白色固体化合物为化学结构式(II)所示的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；
本步骤中的反应路线如下所示：
图5为本步骤中所得灰白色固体化合物的核磁图。
2)在反应瓶中加入2,4-二甲氧基溴苯(10.0g,46.3mmol)、步骤1)中制得的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾(10.0g,45.45mmol)、醋酸钯(100mg,0.45mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(1.0g,2.79mmol)、碳酸铯(50.0g,153.4mmol)、140ml甲苯、30ml水，氮气保护，90℃条件下反应16小时，反应完后过柱纯化(EA/PE＝1/50)得到4.0g黄色油状物化合物，所得黄色油状化合物为具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；
图6为本步骤中所得黄色油状化合物的核磁图。
3)在反应瓶中加入步骤2)中所得的具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯(3g,12.0mmol)、40ml四氢呋喃、20ml水、氢氧化钠(1.0g,25.0mmol)，常温下反应4小时，旋掉溶剂，加入50ml二氯甲烷萃取，有机相舍弃，水相中加入HCl(2N)，固体析出，过滤得到1.7g灰色固体化合物，所得白色固体化合物为具有化学结构式(Ⅴ)的酸。
图7为本步骤中所得白色固体化合物的核磁图。
4)在反应瓶中加入步骤3)中所得具有化学结构式(Ⅴ)的酸(700mg,3.15mmol)、10ml叔丁醇、三乙胺(1.0g,9.8mmol)、DPPA(1.1g,4.0mmol)、氮气保护，80℃下反应24小时，反应液冷却后过柱纯化(EA/PE＝1/10)得到0.5g白色固体目标化合物(合成所得目标产物((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如式(I))，收率54.2％。
图8为本步骤中所得白色固体目标化合物的核磁图。
本步骤所得白色固体目标化合物核磁表征的结果为：1H-NMR(CDCl3,400MHz)&6.84(d,1H),6.42(s,1H),6.38(d,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.60-2.63(m,1H),2.04-2.07(m,1H),1.45(s,9H),1.07-1.11(m,2H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (9)
1.一种((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的化学结构式如(I)所示；所述的合成方法的合成路线如下所示：
其中，R选自-H、-CF3、-OCH3、-NO2、-CN、-CH3、-F、-Cl、-C6H5、-C6H5CH2中的至少一种；
所述的合成方法包括以下步骤：
制备具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾；
具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯；
具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，得到具有化学结构式(Ⅴ)的酸；
具有化学结构式(Ⅴ)进行重排反应，得到具有化学结构式(I)的(1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾通过以下步骤制备而得：
向反应容器汇总加入乙烯三氟硼酸钾、四氢呋喃、醋酸钯，氮气氛围保护，加热至50℃，滴加重氮乙酸乙酯，滴加完成后，50℃下搅拌反应16小时，旋转蒸发溶剂，石油醚洗脱，重结晶，得到具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾。
3.根据权利要求2所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，乙烯三氟硼酸钾、醋酸钯、重氮乙酸乙酯的摩尔比为373:1.78:702。
4.根据权利要求1所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾与具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物反应，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾、具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物，醋酸钯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、碳酸铯、甲苯、水，氮气氛围保护，90℃下反应16小时，过柱纯化，得到具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯。
5.根据权利要求4所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的具有化学结构式(Ⅱ)的2-环丙烷甲酸乙酯三氟硼酸钾、具有化学结构式(Ⅲ)的溴代苯基化合物，醋酸钯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、碳酸铯的摩尔比为100:116:1:7:391。
6.根据权利要求1所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯水解，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯、四氢呋喃、水、氢氧化钠，常温反应4小时，旋转蒸发溶剂，萃取，水相中加入稀盐酸，析出白色固体，析出的白色固体为具有化学结构式(Ⅴ)的酸。
7.根据权利要求6所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的具有化学结构式(Ⅳ)的三元环的酯、氢氧化钠的摩尔比为12:25。
8.根据权利要求1所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，具有化学结构式(Ⅴ)的酸进行重排反应，具体包括以下步骤：
向反应容器中加入具有化学结构式(Ⅴ)的酸、叔丁醇、三乙胺、DPPA，氮气氛围保护，80℃下反应24小时，反应液冷却，过柱纯化，得到((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
9.根据权利要求8所述的((1S，2R)-2-芳基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的具有化学结构式(Ⅴ)的酸、三乙胺、DPPA的摩尔比为5:14.4:6.54。
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