CN116531572A - 一种可降解颅骨封堵塞及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可降解颅骨封堵塞及其制备方法，涉及生物医学再生技术领域，制备方法包括如下步骤：以盐酸多巴胺、交酯类物质为原料，制备聚交酯接枝多巴胺复合物；将聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石分散于氯仿中，制备颅骨封堵塞主体结构；将颅骨封堵塞主体结构放入血管内皮生长因子溶液中，避光条件下于室温下反应后，低温干燥，得到可降解颅骨封堵塞。本申请提供的可降解颅骨封堵赛的制备方法，以盐酸多巴胺、交酯类物质以及纳米级羟基磷灰石为主要原料来制备颅骨封堵塞主体结构，再将血管内皮生长因子与该颅骨封堵塞主体结构结合，来得到具有一定的力学支撑、可控的降解速度和良好骨组织引导性能的可降解颅骨封堵塞。

Description

一种可降解颅骨封堵塞及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学再生技术领域，具体而言，涉及一种可降解封堵塞及其制备方法。
背景技术
颅骨缺损是神经外科中的一种常见疾病，其形成的原因主要见于烧伤、创伤、肿瘤等；颅骨缺损可导致脑功能的损伤和头颅的形变，严重时引起颅骨缺损综合症，给患者生理及心理带来诸多不良影响，所以颅骨缺损的修复、重建已成为神经外科急需解决的临床问题。
目前已知的颅骨缺损的修复材料多选自同种的自体骨或异体骨、异种的动物源性骨和钛合金类材料；其中同种骨具有一定的骨诱导作用，但供体有限，难以获得，不易塑形，术后骨吸收率较高，限制了临床的应用；异种骨类动物源性材料虽保留了天然孔隙结构，具有较强的骨引导性，但免疫反应强，力学强度差，降解速率与骨组织再生速率不匹配，导致骨缺损修复效果不理想；而钛合金材料因其具有较强的支撑性、耐腐蚀等优点被广泛的应用于临床，但因其不可降解，难以塑形，无再生能力，无法在缺损处诱导成骨，且长期存于体内，易导致异物反应及各种术后并发症等问题，给患者带来一定的困扰。
因此，提供一种具有良好力学支撑且可降解的颅骨封堵塞是目前亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明解决的问题是现有的钛合金类颅骨修复材料难以降解。
为解决上述问题，本发明提供一种可降解颅骨封堵塞的制备方法，包括如下步骤：
S1：以盐酸多巴胺、交酯类物质为原料，制备聚交酯接枝多巴胺复合物；
S2：将所述聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石分散于氯仿中，于80～100r/min下搅拌分散均匀后，静置待溶剂充分挥发，真空干燥至恒重，通过制孔技术制备颅骨封堵塞主体结构；
S3：将所述颅骨封堵塞主体结构于PBS中浸泡后，放入血管内皮生长因子溶液中，避光条件下于室温下反应后，低温干燥，得到可降解颅骨封堵塞。
可选地，步骤S1包括：
S11：将氨水与乙醇溶液混合，于30℃下搅拌，得到第一混合溶液；
S12：配制盐酸多巴胺水溶液，将所述盐酸多巴胺水溶液加入所述第一混合溶液中，于30℃下搅拌，得到第二混合溶液；
S13：将所述第二混合溶液用去离子水洗涤后，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：将所述聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至40-60℃，加入交酯类物质，搅拌至所述交酯类物质溶解，得到第三混合溶液；
S15：向所述第三混合溶液中加入催化剂，将真空度升至0.98Mpa，升温至120～220℃进行冷凝回流反应，得到第四混合溶液；
S16：待所述第四混合溶液冷却至室温后，加入冷水冰浴的丙酮中搅拌，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将所述产物在索氏提取器中洗涤后，于60～80℃真空干燥，得到聚交酯接枝多巴胺复合物。
可选地，所述交酯类物质选自二分子的α-羟基酸内羟基和羧基交互缩合脱去二分子水而成的交酯，所述交酯为六原子杂环化合物。
可选地，步骤S11中所述乙醇溶液的质量浓度为30％；所述氨水与所述乙醇溶液的体积比为1:200。
可选地，步骤S12中盐酸多巴胺水溶液的质量浓度为50g/L；所述盐酸多巴胺水溶液与所述第一混合溶液的质量比为1:10。
可选地，步骤S15中所述催化剂与所述交酯类物质的摩尔比为1:100-1:2000。
可选地，步骤S2中所述纳米级羟基磷灰石的粒径为10nm～120nm。
可选地，所述聚交酯接枝多巴胺复合物与所述纳米级羟基磷灰石的质量比为5:(1-2)。
可选地，步骤S3中所述血管内皮生长因子溶液的制备方法为，用二甲基亚砜溶解血管内皮生长因子，配成浓度为200mg/mL的血管内皮生长因子溶液；所述血管内皮生长因子选自VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子中的至少一种。
本发明的另一目的在于提供一种可降解颅骨封堵塞，通过如上所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法进行制备。
与现有技术相比，本申请提供的可降解颅骨封堵塞的制备方法具有如下优势：
本申请提供的可降解颅骨封堵赛的制备方法，以盐酸多巴胺、交酯类物质以及纳米级羟基磷灰石为主要原料来制备具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构，再采用共价结合的方式将血管内皮生长因子与该具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构结合，来得到具有一定的力学支撑、可控的降解速度和良好骨组织引导性能的可降解颅骨封堵塞。
附图说明
图1为本申请中实施例1-1～1-4制备的聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子测试结果；
图2为本申请中实施例2-1～2-3制备的聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子测试结果；
图3为本申请中细胞增殖量对比图；
图4为本申请样品1植入大鼠股骨后的病理切片；
图5为本申请样品2植入大鼠股骨后的病理切片；
图6为本申请样品2植入大鼠股骨后的病理切片；
图7为本申请样品2植入大鼠股骨后的病理切片。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中表示，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于简化描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性，或隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定为“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
为解决现有技术中钛合金类颅骨修复材料难以降解的问题，本申请提供一种可降解颅骨封堵塞的制备方法，包括如下步骤：
S1：以盐酸多巴胺、交酯类物质为原料，制备聚交酯接枝多巴胺复合物；
S2：将聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石分散于氯仿中，于80～100r/min下搅拌分散均匀后，静置待溶剂充分挥发，真空干燥至恒重，通过制孔技术制备颅骨封堵塞主体结构；
S3：将颅骨封堵塞主体结构于PBS中浸泡后，放入血管内皮生长因子溶液中，避光条件下于室温下反应后，低温干燥，得到可降解颅骨封堵塞。
交酯类物质是一种生物相容性良好的新型高分子材料；本发明采用经多巴胺接枝后的交酯类材，即聚交酯接枝多巴胺复合物，有效的改善了材料的力学和降解性能，解决了现有的颅骨修复材料原料来源有限、降解性能与成骨速率不匹配、力学性能差及骨吸收率较高等问题，同时增加了材料表面活性，更利于细胞的攀附和生长。
羟基磷灰石在体内有一定的溶解度，能释放钙、磷等离子，参与体内代谢，可为新骨的生长提供营养物质，同时羟基磷灰石呈现弱碱性，在本申请提供的方案中，与聚交酯接枝多巴胺复合物复合后，得到经多巴胺和羟基磷灰石改性的交酯类物质，再通过制孔技术来制备颅骨封堵塞主体结构，可以明显改善降解产物的酸碱度，保证所制备的颅骨封堵塞不会产生引起无菌炎症的酸性物质，阻碍新骨的生成；因此，本申请提供的技术方案在颅骨封堵塞主体结构的制备过程中将羟基磷灰石与聚交酯接枝多巴胺复合物进行复合，通过制孔技术得到一种具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构，使得制备的可降解颅骨封堵塞具有良好的力学稳定性和骨引导性能。
具体的，本申请中的制孔技术包括但不限于溶胶-凝胶技术、沉淀技术、模板技术、冷冻干燥技术、静电纺丝技术以及3D打印技术中的一种或几种技术的组合。
理想的颅骨修复材料对骨的诱导作用是不可或缺的，本申请提供的技术方案采用共价结合的方式将血管内皮生长因子与主体结构结合，使生长因子牢固、稳定、均匀的结合在三维网络支架中，可实现生长因子的稳定释放，持续有效的诱导骨组织再生，防止因生长因子局部突释而不能持续有效的诱导血管生成，影响颅骨缺损的修复周期。
本申请提供的可降解颅骨封堵赛的制备方法，以盐酸多巴胺、交酯类物质以及纳米级羟基磷灰石为主要原料来制备具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构，再采用共价结合的方式将血管内皮生长因子与该具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构结合，来得到具有一定的力学支撑、可控的降解速度和良好骨组织引导性能的可降解颅骨封堵塞。
本申请提供的可降解颅骨封堵塞的制备方法，材料易得，制备的颅骨封堵塞具有可塑形的能力，且生物相容性好，具有一定的力学强度和与骨组织再生相匹配的降解速率；同时，该颅骨封堵塞具有引导骨组织再生的结构支撑和生物活性，能够实现稳定的颅骨修复。
具体的，本申请中步骤S1包括：
S11：将氨水与乙醇溶液混合，于30℃下搅拌，得到第一混合溶液；
S12：配制盐酸多巴胺水溶液，将所述盐酸多巴胺水溶液加入第一混合溶液中，于30℃下搅拌，得到第二混合溶液；
S13：将第二混合溶液用去离子水洗涤后，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：将聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至40-60℃，加入交酯类物质，搅拌至交酯类物质溶解，得到第三混合溶液；
S15：向第三混合溶液中加入催化剂，将真空度升至0.98Mpa，升温至120～220℃进行冷凝回流反应，得到第四混合溶液；
S16：待第四混合溶液冷却至室温后，加入冷水冰浴的丙酮中搅拌，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将产物在索氏提取器中洗涤后，于60～80℃真空干燥，得到聚交酯接枝多巴胺复合物。
本申请提供的聚交酯接枝多巴胺复合物的制备流程如下式所示(以丙交酯为例)：
具体的，本申请优选步骤S11中乙醇溶液的质量浓度为30％；优选氨水为浓氨水，并进一步优选氨水与该乙醇溶液的体积比为1:200；优选步骤S12中盐酸多巴胺水溶液的质量浓度为50g/L；优选盐酸多巴胺水溶液与第一混合溶液的质量比为1:10；优选步骤S14中按照5﹕2(w/v)将制备的聚多巴胺溶于无水甲苯中。
本申请优选交酯类物质选自二分子的α-羟基酸内羟基(-OH)和羧基(-COOH)交互缩合脱去二分子水而成的交酯，该交酯为六原子杂环化合物；具体的，本申请优选交酯可为自发形成的聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯种的一种或几种的共聚物。
其中步骤S15中的催化剂为引发交酯开环的物质，优选包括丙醇铝、辛酸亚锡(Sn(Oct)2)、稀土衍生物以及生物可吸收金属盐等；通过本申请提供的方式改性的聚交酯的粘均分子量可达10万到100万不等，优选为分子量20万到70万之间的聚交酯。
本申请优选步骤S15中催化剂与交酯类物质的摩尔比为1:100-1:2000。
本申请优选步骤S16中待第四混合溶液冷却至室温后，将第四混合溶液加入体积为其6～10倍冷水冰浴的丙酮中搅拌12h，过滤收集产物。
本申请优选步骤S2中纳米级羟基磷灰石的粒径为10nm～120nm；优选聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石的质量比为5:(1-2)。
良好的支架材料是颅骨再生的基础，它可以使颅骨缺损部位保持稳定的力学结构，为新生骨组织提供稳定的成骨空间；本申请以制备的颅骨封堵塞主体结构为支架材料，该支架材料由交酯经多巴胺和羟基磷灰石改性后，经制孔技术加工而成，具有一定的力学支撑、可控的降解和良好骨组织引导性能。
本申请优选步骤S3中血管内皮生长因子溶液的制备方法为，用二甲基亚砜(DMSO)溶解血管内皮生长因子，配成浓度为200mg/mL的血管内皮生长因子溶液。
血管内皮生长因子是一种高度特异性的生长因子，具有增加血管通透性、改变细胞外基质、促进血管内皮细胞增殖和血管形成的作用，本申请优选血管内皮生长因子选自VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子(PGF)中的至少一种。
进一步的，本申请优选该可降解颅骨封堵塞的制备方法还包括灭菌步骤，具体为将可降解颅骨封堵塞在5～10KGy剂量下进行辐照灭菌。
为了获得一种理想的颅骨修复材料，本申请设计了一种具有良好力学支撑，与颅骨再生相匹配的降解速率和诱导骨再生的可降解颅骨封堵塞及其制备方法，弥补了现有颅骨修复材料的缺陷，具有显著的临床应用价值。
本申请的另一目的在于提供一种可降解颅骨封堵塞，该可降解颅骨封堵塞通过如上所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法进行制备。
本申请提供的可降解颅骨封堵塞，制备过程中以盐酸多巴胺、交酯类物质以及纳米级羟基磷灰石为主要原料，来制备具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构，再采用共价结合的方式将血管内皮生长因子与该具有多孔三维网络结构的颅骨封堵塞主体结构结合，来得到具有一定的力学支撑、可控的降解速度和良好骨组织引导性能的可降解颅骨封堵塞。
本申请提供的可降解颅骨封堵塞，主要由支架材料(颅骨封堵塞主体结构)和诱导骨再生的活性因子组成，可以有效的引导颅骨的再生和修复。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
第一组实施例(不同催化剂加入量对丙交酯接枝多巴胺复合物聚合度的影响)
实施例1-1
S11：按照体积比1﹕200的比例将氨水加入到质量浓度为30％的乙醇溶液中，混合均匀，于30℃下搅拌30min，得到第一混合溶液；
S12：配置浓度为50g/L的盐酸多巴胺水溶液，按质量比1﹕10的比例加入到第一混合溶液中，于30℃下搅拌24h，得到第二混合溶液；
S13：将反应后的第二混合溶液用去离子水离心洗涤3次，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：按照加入比例5：2(w/v)将上述制备的聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至50℃，加入丙交酯(丙交酯与聚多巴胺的质量比为50:1)，于100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解，得到第三混合溶液；
S15：按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:300加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，将真空度升至0.98Mpa，同时升温至130℃进行冷凝回流反应24h，得到第四混合溶液；
S16：待第四混合溶液冷却至室温后，将第四混合溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将产物在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物，于60℃真空干燥24h，得到聚交酯接枝多巴胺复合物。
实施例1-2
本实施例与实施例1-1的区别为，步骤S15中催化剂与丙交酯的摩尔比为1:500。
实施例1-3
本实施例与实施例1-1的区别为，步骤S15中催化剂与丙交酯的摩尔比为1:1000。
实施例1-4
本实施例与实施例1-1的区别为，步骤S15中催化剂与丙交酯的摩尔比为1:2000。
按照如下方法对实施例1-1～1-4制备的聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子量进行测试：乌式粘度计测量特征粘度η，溶剂为三氯甲烷，温度为37℃，通过公式η＝KMα v计算粘均分子量Mv，式中K＝1.04×10-4，α＝0.75。
实施例1-1～1-4制备的聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子量测试结果参见图1所示；从图1看出，步骤S15中催化剂与丙交酯的摩尔比为1:1000时，聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子量最高。
第二组实施例(不同反应温度对丙交酯接枝多巴胺复合物聚合度的影响)
实施例2-1
S11：按照体积比1﹕200的比例将氨水加入到质量浓度为30％的乙醇溶液中，混合均匀，于30℃下搅拌30min，得到第一混合溶液；
S12：配置浓度为50g/L的盐酸多巴胺水溶液，按质量比1﹕10的比例加入到第一混合溶液中，于30℃下搅拌24h，得到第二混合溶液；
S13：将反应后的第二混合溶液用去离子水离心洗涤3次，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：按照加入比例5：2(w/v)将上述制备的聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至50℃，加入丙交酯(丙交酯与聚多巴胺的质量比为50:1)，于100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解，得到第三混合溶液；
S15：按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:1000加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，将真空度升至0.98Mpa，同时升温至120℃进行冷凝回流反应24h，得到第四混合溶液；
S16：待第四混合溶液冷却至室温后，将第四混合溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将产物在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物，于60℃真空干燥24h，得到聚交酯接枝多巴胺复合物。
实施例2-2
本实施例与实施例2-1的区别为，步骤S15中温度为130℃。
实施例2-3
本实施例与实施例2-1的区别为，步骤S15中温度为140℃。
按照上述方法对实施例2-1～2-3制备的聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子量进行测试；测试结果见图2所示；从图2看出，步骤S15中温度为130℃时，聚交酯接枝多巴胺复合物的粘均分子量最高。
第三组实施例(可降解颅骨封堵塞的制备)
实施例3-1
S11：按照体积比1﹕200的比例将氨水加入到质量浓度为30％的乙醇溶液中，混合均匀，于30℃下搅拌30min，得到第一混合溶液；
S12：配置浓度为50g/L的盐酸多巴胺水溶液，按质量比1﹕10的比例加入到第一混合溶液中，于30℃下搅拌24h，得到第二混合溶液；
S13：将反应后的第二混合溶液用去离子水离心洗涤3次，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：按照加入比例5：2(w/v)将上述制备的聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至50℃，加入丙交酯(丙交酯与聚多巴胺的质量比为50:1)，于100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解，得到第三混合溶液；
S15：按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:1000加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，将真空度升至0.98Mpa，同时升温至130℃进行冷凝回流反应24h，得到第四混合溶液；
S16：待第四混合溶液冷却至室温后，将第四混合溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将产物在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物，于60℃真空干燥24h，得到聚交酯接枝多巴胺复合物；
S2：将聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石按5：1(w/w)分散于氯仿中，于100r/min下搅拌分散均匀后，将搅拌均匀的混合物倒入3D打印机配套的针筒内，依据预设的参数进行打印；打印完成后的产品在通风橱静置12h，使氯仿充分蒸发，复合固化完全后，去离子水浸泡洗涤5次，每次浸泡6h，通过制孔技术制备颅骨封堵塞主体结构；
S3：将颅骨封堵塞主体结构用PBS清洗3次，然后浸泡在PBS中48h，用二甲基亚砜(DMSO)溶解血管内皮生长因子VEGF-A，配成200ng/mL的血管内皮生长因子溶液；将制备好的颅骨封堵塞主体结构放入上述溶液中，避光在震荡器上室温反应4～6h；反应完成后取出支架，60℃干燥至恒重，得到可降解颅骨封堵塞；
S4：将可降解颅骨封堵塞在8KGy剂量下进行辐照灭菌，即得样品1。
实施例3-2
S11：按照体积比1﹕200的比例将氨水加入到质量浓度为30％的乙醇溶液中，混合均匀，于30℃下搅拌30min，得到第一混合溶液；
S12：配置浓度为50g/L的盐酸多巴胺水溶液，按质量比1﹕10的比例加入到第一混合溶液中，于30℃下搅拌24h，得到第二混合溶液；
S13：将反应后的第二混合溶液用去离子水离心洗涤3次，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：按照加入比例5：2(w/v)将上述制备的聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至50℃，加入丙交酯(丙交酯与聚多巴胺的质量比为50:1)，于100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解，得到第三混合溶液；
S15：通入N2排出空气，按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:2000加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，升温至120℃进行冷凝回流反应24h，得到第四混合溶液；
S16：待第四混合溶液冷却至室温后，将第四混合溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将产物在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物，于60℃真空干燥24h，得到聚交酯接枝多巴胺复合物；
S2：将聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石按5：1(w/w)分散于氯仿中，于100r/min下搅拌分散均匀后，将搅拌均匀的混合物倒入3D打印机配套的针筒内，依据预设的参数进行打印；打印完成后的产品在通风橱静置12h，使氯仿充分蒸发，复合固化完全后，去离子水浸泡洗涤5次，每次浸泡6h，60℃真空干燥至恒重，通过制孔技术制备颅骨封堵塞主体结构；
S3：将颅骨封堵塞主体结构用PBS清洗3次，然后浸泡在PBS中48h，用二甲基亚砜(DMSO)溶解血管内皮生长因子VEGA-A，配成200ng/mL的血管内皮生长因子溶液；将制备好的颅骨封堵塞主体结构放入上述溶液中，避光在震荡器上室温反应4～6h；反应完成后取出支架，60℃干燥至恒重，得到可降解颅骨封堵塞；
S4：将可降解颅骨封堵塞在8KGy剂量下进行辐照灭菌，即得样品2。
对比例1
S1：将丙交酯加到无水甲苯中，配制丙交酯浓度为0.15g/mL的溶液，加热至50℃，100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解；
S2：通入N2排出空气，按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:1000加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，升温至130℃进行冷凝回流反应24h；
S3：反应结束后，待反应溶液冷却至室温，将溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S4：采用乙酸乙酯为萃取剂，在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物；60℃真空干燥24h，即可得聚丙交酯；
S5：将聚丙交酯在通风橱内静置12h，去离子水浸泡洗涤5次，每次浸泡6h；60℃真空干燥至恒重；通过制孔技术制备多孔的封堵塞，在8KGy剂量下进行辐照灭菌，即得样品3。
对比例2
S1：将丙交酯加到无水甲苯中，配制丙交酯浓度为0.15g/mL的溶液，加热至50℃，100r/min持续搅拌至丙交酯完全溶解；
S2：通入N2排出空气，按照催化剂与丙交酯的摩尔比为1:2000加入催化剂(异辛酸亚锡C16H30O4Sn)，升温至120℃进行冷凝回流反应24h；
S3：反应结束后，待反应溶液冷却至室温，将溶液加入8倍冷水冰浴的丙酮中，搅拌12h，过滤收集产物；
S4：采用乙酸乙酯为萃取剂，在索氏提取器中洗涤24h，充分去除未接枝的均聚物；60℃真空干燥24h，即可得聚丙交酯；
S5：将聚丙交酯在通风橱内静置12h，去离子水浸泡洗涤5次，每次浸泡6h；60℃真空干燥至恒重；在8KGy剂量下进行辐照灭菌，即得样品4。
性能研究
一、体外降解实验
本研究通过模拟人体内体液降解环境，将制备的颅骨封堵塞按1:30(v/v)置于37℃无菌恒温箱中，于质量浓度1％胰蛋白酶(酶活力为30～50u/ml)PBS溶液中浸泡，每周更换降解液，实验周期为52周，在52周内若降解完全，记录完全降解后的降解周期，若52周内未降解则记录降解周期大于1年。同时在第2、4、8、12、26及52周检测浸泡液的pH与颅骨封堵塞的质量损失。
测试结果见表1所示。
表1
由上表结果可知：未改性的颅骨封堵塞(样品3、样品4)降解周期大于52周，经改性后的颅骨封堵塞(样品1、样品2)降解周期可缩短到4周-5周，符合颅骨修复的要求。
降解过程中的pH见表2所示。
表2
项目 2周 4周 8周 12周 26周 52周
样品3(对比例1) 7.30 6.85 6.57 6.10 4.45 2.84
样品4(对比例2) 7.23 6.49 6.20 5.86 4.12 2.03
样品1(实施例3-1) 7.38 7.34 -- -- -- --
样品2(实施例3-2) 7.36 7.33 -- -- -- --
由上表结果可知：未改性的颅骨封堵塞降解后的pH呈酸性，影响新生骨的生成，而改性后的颅骨封堵塞在降解过程中，其降解后的pH仍为中性，不会影响新生骨的生成。
降解过程中的质量损失(％)见表3所示。
表3
项目 2周 4周 8周 12周 26周 52周
样品3(对比例1) 18.6 23.8 32.1 49.6 56.4 63.5
样品4(对比例2) 26.7 34.5 48.2 66.2 78.3 80.7
样品1(实施例3-1) 38.6 90.4 -- -- -- --
样品2(实施例3-2) 33.2 98.8 -- -- -- --
由上表结果可知：未改性的颅骨封堵塞在52周后仍有未降解完全，但样品1和样品2在4周左右时基本降解完，且样品2较样品1略快，这可能是共聚物的分子量和聚合度影响材料的降解速度。分子链上的酯键断裂是无规则的,每个酯键都可能断裂，分子链越长，断裂的部位越多，降解的越慢，反之降解速度越快。
二、10MTS法细胞增殖实验
(1)取适量准备好的颅骨封堵塞放置在96孔板底部，以1000个/孔细胞密度进行铺板，同时设置空白组(不加颅骨封堵塞)。铺板完成后在细胞培养箱37℃，5％CO2培养，分别在第1天、2天、3天、5天、7天对细胞浓度进行检测。
(2)培养完成后，每孔加入MTS和PMS(质量比20:1比例)混合溶液后继续孵育37℃，5％CO2 2～3h，终止孵育，使用酶标仪，在490nm处测定吸光度值，绘制细胞增殖趋势图。
实验结果见图3所示，其中对照组1为对比例1所制备的颅骨封堵塞；对照组2为对比例2所制备的颅骨封堵塞；实验组1为实施例3-1所制备的颅骨封堵塞；实验组2为实施例3-2所制备的颅骨封堵塞。
由上图可知：改性后的颅骨封堵塞更加有利于细胞的增殖；尤其在3天后细胞数量已平均多出44％以上。
三、动物实验
采用体重约为180～200g的SPF级SD大鼠4只，提前送至动物词养中心分笼饲养一周，饲养温度18～26℃，相对湿度40～70％，以适应环境。首先以每千克体重2ml5％水合氯醛的量腹腔注射进行麻醉。充分剥离股骨干表面骨膜后通过钻孔制造出直径为2mm，长6mm的圆柱形骨缺损，按GB/T16886.6附录C骨植入实验方法将准备的颅骨封堵塞填充于缺损处，同时将肌肉覆盖缺损部位并逐层缝合伤口(2只对照组，对照组1为对比例1的颅骨封堵塞(样品3)，对照组2为对比例2的颅骨封堵塞(样品4)，2只实验组，实验组1为实施例3-1的颅骨封堵塞(样品1)，实验组2为实施例3-2的颅骨封堵塞(样品2))以自动回弹大小鼠耳号钳将大鼠耳标固定在大鼠右耳，记录。术后连续3日肌注射头孢噻呋钠3mg/Kg，碘伏消毒切口。在90天时取样进行HE染色，病理观察组织病理切片。
实验组1颅骨封堵塞(样品1)植入大鼠股骨后的病理切片见图4所示，图中显示：可见少量植入后的颅骨封堵塞材料，在植入的材料周围有新生骨形成，为成熟的板层骨(箭头处)。
实验组2颅骨封堵塞(样品2)植入大鼠股骨后的病理切片见图5所示，图中显示在植入区域，有少量可见的植入材料，材料周围有新生骨形成，亦为成熟的板层骨(箭头处)。
对照组1颅骨封堵塞(样品3)植入大鼠股骨后的病理切片见图6所示，图中显示该区域有大量植入材料，材料周围有纤维组织，可见新生的薄层编织骨(箭头处)。
对照组2颅骨封堵塞(样品4)植入大鼠股骨后的病理切片见图7所示，图中显示该区域有大量植入，材料周围有纤维组织，可见新生的薄层编织骨(箭头处)。
四、细胞粘附实验结果见表4所示
表4
项目 细胞相对粘附率
样品3(对比例1) 52％
样品4(对比例2) 67％
样品1(实施例3-1) 126％
样品2(实施例3-2) 143％
由上表可知，改性后的颅骨封堵塞的细胞相对粘附率较未改性的大幅度提高，更利于新骨的生长。
五、机械性能实验结果见表5所示
拉伸强度和压缩强度测试使用材料试验机测得。
表5
项目 压缩强度(MPa) 拉伸强度(MPa)
样品3(对比例1) 42.25±3.21 16.63±2.16
样品4(对比例2) 58.86±1.75 8.36±3.21
样品1(实施例3-1) 96.56±1.42 32.27±1.36
样品2(实施例3-2) 116.23±1.47 24.42±2.11
由上表结果可知：经改性后的颅骨封堵塞(样品1、样品2)比未改性的颅骨封堵塞(样品3、样品4)具有更强的结构支撑和抵抗外界压力的能力。
本申请提供的可降解颅骨封堵塞的制备方法简单，易操作，原材料易得，生产成本低，可大幅度降低患者治疗的经济压力；可为后续的颅骨修复提供一个研究的方向，便于实现产业化；制备的可降解颅骨封堵塞由交酯、羟基磷灰石、聚多巴胺、血管内皮生长因子构成；该颅骨封堵塞含有可释放对机体无害的钙离子、磷离子，参与体内代谢，能有效促进缺损组织的修复，引导骨再生；该颅骨封堵塞在颅骨缺损部位植入一段时间内依然保持一定的力学支撑，同时颅骨封堵塞的多孔三维网络结构，有利于细胞爬行与生长；该颅骨封堵塞具有适宜的降解特性，降解速率与新生骨的成骨速率相匹配，引导颅骨再生能力强，患者体验感好，适于临床推广；且材料降解产物呈中性，不产生引起无菌炎症的酸性物质，不影响新骨生成；该颅骨封堵塞具有引导骨组织再生的结构支撑和诱导骨组织再生的活性因子，可大大缩短修复周期，满足临床的需求，可促进血管快速生成，提供血供，为颅骨缺损修复提供营养物质，有效促进骨细胞的增殖分化，大大缩短修复周期，满足颅骨缺损后的修复要求。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：以盐酸多巴胺、交酯类物质为原料，制备聚交酯接枝多巴胺复合物；
S2：将所述聚交酯接枝多巴胺复合物与纳米级羟基磷灰石分散于氯仿中，于80～100r/min下搅拌分散均匀后，静置待溶剂充分挥发，真空干燥至恒重，通过制孔技术制备颅骨封堵塞主体结构；
S3：将所述颅骨封堵塞主体结构于PBS中浸泡后，放入血管内皮生长因子溶液中，避光条件下于室温下反应后，低温干燥，得到可降解颅骨封堵塞。
2.如权利要求1所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：
S11：将氨水与乙醇溶液混合，于30℃下搅拌，得到第一混合溶液；
S12：配制盐酸多巴胺水溶液，将所述盐酸多巴胺水溶液加入所述第一混合溶液中，于30℃下搅拌，得到第二混合溶液；
S13：将所述第二混合溶液用去离子水洗涤后，冷冻干燥，得到聚多巴胺；
S14：将所述聚多巴胺溶于无水甲苯中，加热至40-60℃，加入交酯类物质，搅拌至所述交酯类物质溶解，得到第三混合溶液；
S15：向所述第三混合溶液中加入催化剂，将真空度升至0.98Mpa，升温至120～220℃进行冷凝回流反应，得到第四混合溶液；
S16：待所述第四混合溶液冷却至室温后，加入冷水冰浴的丙酮中搅拌，过滤收集产物；
S17：采用乙酸乙酯为萃取剂，将所述产物在索氏提取器中洗涤后，于60～80℃真空干燥，得到聚交酯接枝多巴胺复合物。
3.如权利要求2所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，所述交酯类物质选自二分子的α-羟基酸内羟基和羧基交互缩合脱去二分子水而成的交酯，所述交酯为六原子杂环化合物。
4.如权利要求2所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S11中所述乙醇溶液的质量浓度为30％；所述氨水与所述乙醇溶液的体积比为1:200。
5.如权利要求2所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S12中盐酸多巴胺水溶液的质量浓度为50g/L；所述盐酸多巴胺水溶液与所述第一混合溶液的质量比为1:10。
6.如权利要求2所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S15中所述催化剂与所述交酯类物质的摩尔比为1:100-1:2000。
7.如权利要求1-6任一项所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述纳米级羟基磷灰石的粒径为10nm～120nm。
8.如权利要求7所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，所述聚交酯接枝多巴胺复合物与所述纳米级羟基磷灰石的质量比为5:(1-2)。
9.如权利要求1-6任一项所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述血管内皮生长因子溶液的制备方法为，用二甲基亚砜溶解血管内皮生长因子，配成浓度为200mg/mL的血管内皮生长因子溶液；所述血管内皮生长因子选自VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子中的至少一种。
10.一种可降解颅骨封堵塞，其特征在于，通过如权利要求1-9任一项所述的可降解颅骨封堵塞的制备方法进行制备。
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