CN112870451B - 一种神经鞘管及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种神经鞘管及其制备方法和应用。神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和填充在复合鞘管的孔隙中的I型胶原。所述方法为：将I型胶原溶液与含钙离子的矿物材料混合均匀，得到I型胶原复合材料溶液；将I型胶原复合材料溶液灌入圆柱形模腔中后进行冷冻干燥，得到复合鞘管；将复合鞘管置于负压模具中，在负压条件下采用I型胶原溶液对复合鞘管的孔隙填充；将填充后的复合鞘管依次进行冷冻干燥、交联、洗脱，制得神经鞘管。本发明中的神经鞘管制备过程简单，具有机械强度适宜、生物相容性能好、方便体内降解等优点，是一种方便、安全、有效的周围神经修复材料。

Description

一种神经鞘管及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗器械材料技术领域，尤其涉及一种神经鞘管及其制备方法和应用。
背景技术
周围神经缺损是临床最常见的创伤之一，据报道每年其发生例数占创伤病人的1.5％～4.0％，国内高达60万～90万例/年。临床上，相较于皮肤、软组织、关节、骨等损伤，神经损伤处理更为困难，恢复期长，缺乏有效措施，有时预后不理想。神经损伤会使受累神经所支配的远端肢体出现完全的感觉和/或运动功能的缺失，如果断端损伤且未经有效手段修复，随着时间的推移，周围结缔组织会阻碍神经生长修复，形成神经瘤样组织，最终造成无法逆转的功能障碍，导致严重肢体残疾，给患者的工作及生活都带来巨大的损害。
短距离缺损可以进行神经断端直接无张力吻合。而长距离缺损的修复，是临床上是比较困难的。目前最常用的方法是利用自体神经移植桥接修复神经断端，即使该方法被认为是临床工作的“金标准”，其仍有许多缺点：诸如神经来源有限，供体神经的功能受损，供区手术疤痕形成及感染风险等，且研究表明，只有40％～50％的病人在接受自体神经移植后能实现运动功能的完全恢复，所以需要寻找替代自体神经移植的方法。
随着生物医用材料和组织工程学的迅速发展，人们将研究的重点转向使用神经导管桥接缺损神经的两断端，促进周围神经修复。如，化学材料聚乙烯、聚乙醇酸、聚乳酸等；生物材料壳聚糖、明胶等；生物体管状支架动脉、静脉和肌膜管等都曾被试图用来制备导管。但由于化学材料生物相容性较差，生物材料及生物体管的力学性能较差等一系列的问题，其修复效果不佳，临床应用局限。
临床上长期期盼一种制备过程简单、机械强度适宜、生物相容性能好、方便体内降解、且方便、安全、有效的周围神经修复材料的出现。
发明内容
为了解决现有技术中存在的一个或者多个技术问题，本发明提供了一种神经鞘管及其制备方法和应用。本发明中的所述神经鞘管采用I型胶原和含钙离子的矿物材料复合制备而成，为神经及血管等再生能起到很好的促进作用，有利于营养物质的传递，保持受损组织的内环境的相对稳定，能够为修复损伤后的神经组织的修复与再生提供环境，并且具有生物活性，在神经再生的同时，所述神经鞘管能够在生物体内逐步降解吸收。
本发明在第一方面提供了一种神经鞘管，所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原；所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成。
优选地，所述I型胶原复合材料中含有的I型胶原和含钙离子的矿物材料的质量比为1：(0.1～0.3)；和/或所述含钙离子的矿物材料为羟基磷灰石和/或磷酸三钙；和/或所述含钙离子的矿物材料的粒径小于100nm。
优选地，所述神经鞘管的侧壁的孔径大小为5～30μm，孔隙率50％～70％，抗缝合力为3～4N；和/或所述神经鞘管为多孔的管状结构，所述神经鞘管的内径为1～3mm，外径为2～5mm，和/或长度为20～50mm。
本发明在第二方面提供了本发明在第一方面所述的神经鞘管的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将I型胶原溶液与含钙离子的矿物材料混合均匀，得到I型胶原复合材料溶液；
(2)将所述I型胶原复合材料溶液灌入模具的含有中心柱的圆柱形模腔中后进行冷冻干燥，得到所述复合鞘管；
(3)将所述复合鞘管置于负压模具中，并在负压条件下采用I型胶原溶液对所述复合鞘管的孔隙进行填充，得到填充复合鞘管；
(4)将所述填充复合鞘管依次进行冷冻干燥、交联、洗脱和干燥的步骤，制得神经鞘管。
优选地，所述负压模具包括负压模具载具和设置在所述负压模具载具的两端的负压模具底座和负压模具上盖，所述负压模具底座设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔，所述负压模具上盖设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管。
优选地，所述步骤(3)包括如下子步骤：
(a)将所述复合鞘管放置在所述负压模具底座的定位孔处；
(b)往所述负压模具载具中倒入所述I型胶原溶液；
(c)盖上所述负压模具上盖并使得所述复合鞘管与所述负压模具上盖的抽气导管相连接，然后经所述抽气导管给所述复合鞘管内提供负压条件，在负压为-0.05MPa～-0.08MPa，负压保压时间为10～30s的负压条件下使得所述I型胶原溶液填充至所述复合鞘管的孔隙中。
优选地，所述I型胶原溶液采用纯化水将I型胶原进行溶胀而成，优选的是，所述I型胶原溶液中含有的所述I型胶原与所述纯化水的比例为1g：(15～20)mL，进行溶胀的时间为16～24h；和/或所述圆柱形模腔的内径为1～3mm，外径为2.2～5.5mm，和/或高度为25～55mm；和/或所述交联采用的交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、环氧交联剂和京尼平中一种或多种；和/或在步骤(4)中，依次采用体积浓度为70～90％的乙醇水溶液和纯化水进行所述洗脱。
优选地，步骤(2)和/或步骤(4)中的冷冻干燥包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12～-8℃，速率为3～4.0℃/min，恒温时长为280～320min；
第一升华阶段：目标温度为-4～-2℃，速率为0.6～0.8℃/min，恒温时长为1000～1400min或550～650min；
第二升华阶段包括六个升温阶梯，分别为：
目标温度为-1～1℃，速率为0.2～0.3℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为8～12℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为18～22℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为28～32℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为38～42℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为48～52℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
降温阶段：降至室温，速率为2.3～2.7℃/min。
本发明在第三方面提供了由本发明在第二方面所述的制备方法制得的神经鞘管在制备修复缺损和/或损伤的周围神经组织的材料中的应用。
本发明在第四方面提供了一种用于制备神经鞘管的负压模具，所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和采用I型胶原溶液经负压填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原，所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成，所述负压模具包括用于容置所述复合鞘管以及用于负压填充的I型胶原溶液的负压模具载具和设置在所述负压模具载具的两端的负压模具底座和负压模具上盖，所述负压模具底座设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔，所述负压模具上盖设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管。
本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：
(1)本发明中的神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原；所述神经鞘管中的I型胶原保持了胶原特有的三螺旋结构，保持了胶原特有的三螺旋结构的所述神经鞘管对损伤、缺损部位的周围神经表面进行连接，包裹覆盖，不仅使机械性地保护周围神经的受损部位的组织不受外周其他组织的侵入干扰，同时还保护了受损神经组织的内环境，防止损伤后神经组织内的生长因子紊乱丢失，保持受损组织的内环境的相对稳定，为修复损伤后的神经组织的修复与再生提供了最佳环境。
(2)本发明中的神经鞘管制备过程简单，具有机械强度适宜、生物相容性能好、方便体内降解等优点，是一种方便、安全、有效的周围神经修复材料。
附图说明
本发明附图仅仅为说明目的提供，图中各部分的尺寸与比例不一定与实际产品一致。
图1是本发明成型复合鞘管进行冷冻干燥时采用的冻干模具的结构示意图。
图2是本发明采用的负压模具的结构示意图。
图3是图2中的负压模具包括的负压模具上盖的结构示意图。
图4是图2中的负压模具包括的负压模具载具的结构示意图。
图5是图2中的负压模具包括的负压模具底座的结构示意图。
图中：1：冻干模具：11：圆柱形模腔；12：中心柱；2：负压模具；21：负压模具上盖；22：抽气导管；23：负压模具载具；24：负压模具底座；25：定位孔。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明在第一方面提供了一种神经鞘管，所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原，I型胶原复合材料经过冻干成型后，孔径较大，在冻干后的孔径中填充I型胶原有效的降低孔径大小，同时能够提高材料的力学性能；所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成；钙离子在神经元再生修复中发挥着重要的生理作用，增高的游离钙离子水平能进一步通过神经元内一系列级联反应，促进神经元的再生修复；而且钙离子参与细胞信号系统，是升级系统整合的分子机制之一，每一个神经细胞都存在复杂的Ca2+动态平衡/Ca2+信号系统；钙离子可在不同的细胞区室之间快速转运,形成局部的浓度梯度,可调节Ca2+传感器酶的活性；这些Ca2+传感器激活或失活决定着神经系统的最基本功能；同时钙离子能够抑制成纤维细胞的生长及分泌细胞外基质，能抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分泌，从而减少瘢痕组织的形成，间接地促进神经轴突的生长。在本发明中，具体地，所述I型胶原复合材料例如由I型胶原溶液和含钙离子的矿物材料混合后经冻干成型成复合鞘管，填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原例如采用I型胶原溶液经负压填充在所述复合鞘管的孔隙中后经冻干成型而成。
本发明中的所述神经鞘管是一种具有可降解促进神经缺损修复的神经鞘管，也记作神经损伤修复鞘管；本发明中的所述神经鞘管是由保持胶原特有三螺旋结构的Ⅰ型医用胶原材料和含钙离子的矿物材料制成的，本发明所述神经鞘管是整体完整，管壁具有致密无序孔隙的I型胶原与含钙离子的矿物材料(例如羟基磷灰石)的复合鞘管；在本发明中，例如利用模具冻干成型，首先将I型胶原和含钙离子的矿物材料混合后经冷冻干燥成型(冻干成型)，形成管壁具有多孔的管状材料(复合鞘管)，再次装入负压模具中在负压下，将多孔处填充I型胶原溶液，再次冻干形成孔隙中填充有I型胶原的致密的孔径较小的管状结构，在本发明中，经过负压I型胶原填充孔隙支撑神经鞘管。
本发明中的所述神经鞘管采用I型胶原和含钙离子的矿物材料复合制备而成，为神经及血管等再生能起到很好的促进作用，有利于营养物质的传递，并且具有生物活性，在神经再生的同时，所述神经鞘管能够在生物体内逐步降解吸收；本发明所述的神经鞘管中的I型胶原保持了胶原特有的三螺旋结构，保持了胶原特有的三螺旋结构的所述神经鞘管对损伤、缺损部位的周围神经表面进行连接，包裹覆盖，不仅使机械性地保护周围神经的受损部位的组织不受外周其他组织的侵入干扰，同时还保护了受损神经组织的内环境，防止损伤后神经组织内的生长因子紊乱丢失，保持受损组织的内环境的相对稳定，为修复损伤后的神经组织的修复与再生提供了最佳环境。
中国专利申请CN101579247A公开了一种制备完整致密无序孔隙/无孔隙的单纯胶原鞘管，但CN101579247A中的无孔隙单纯胶原鞘管会导致营养物质无法进行交换，与中国专利申请CN101579247A相比，本发明采用的是I型胶原和含钙离子的矿物材料复合，经过冷冻干燥后在负压条件下将I型胶原溶液灌入复合鞘管的孔隙中减少复合鞘管的孔径大小；本发明在材料上更有利于缺损神经的修复，而且本发明经过冷冻干燥成型后材料均有孔隙，孔径的作用是能够对内外营养物质传递提供有效途径。
根据一些优选的实施方式，所述I型胶原复合材料中含有的I型胶原和含钙离子的矿物材料的质量比为1：(0.1～0.3)(例如1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3)优选为1:0.2；钙离子的矿物材料加入的作用是在体内降解，释放钙离子，本发明经过大量的创造性试验发现，若含钙离子的矿物材料的含量过高，最终制得的所述神经鞘管降解释放的钙离子浓度大，对缺损神经的修复会产生负面影响；若含钙离子的矿物材料的含量过低，最终制得的所述神经鞘管在释放中钙离子浓度太低，无法起到促进神经细胞修复的目的。
根据一些优选的实施方式，所述含钙离子的矿物材料为羟基磷灰石和/或磷酸三钙；和/或所述含钙离子的矿物材料的粒径小于100nm。
根据一些优选的实施方式，所述神经鞘管的侧壁的孔径大小为5～30μm，孔隙率50％～70％，抗缝合力为3～4N；和/或所述神经鞘管为多孔的管状结构，所述神经鞘管的内径为1～3mm(例如1、1.5、2、2.5或3mm)，外径为2～5mm(例如2、2.5、3、3.5、4、4.5或5mm)，和/或长度为20～50mm(例如20、25、30、35、40、45或50mm)。
本发明在第二方面提供了本发明在第一方面所述的神经鞘管的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将I型胶原溶液与含钙离子的矿物材料混合均匀，得到I型胶原复合材料溶液；在本发明中，所述I型胶原溶液的配制例如可以为：将I型胶原修剪成5mm×5mm×5mm的小块，I型胶原与纯化水比例1g:(15mL～20mL)，优选的1g：15mL进行溶胀，溶胀时间16～24h，得到I型胶原溶液；在本发明中，例如可以按照I型胶原与含钙离子的矿物材料的质量比为1：(0.1～0.3)优选为1:0.2，将含钙离子的矿物材料加入到溶胀的所述I型胶原溶液中，继续搅拌共混12～24h，得到所述I型胶原复合材料溶液；
(2)将所述I型胶原复合材料溶液灌入模具(冻干模具)的含有中心柱12的圆柱形模腔11中后进行冷冻干燥，得到所述复合鞘管；所述复合鞘管由I型胶原复合材料形成，所述I型胶原复合材料溶液经冷冻干燥即为I型胶原复合材料；在本发明中，例如将所述I型胶原复合材料溶液用注射器灌入到冻干模具1包括的所述圆柱形模腔11中进行冻干成型，在本发明中，所述冻干模具1的结构示意图，例如如图1所示，所述中心柱12位于所述圆柱形模腔11的中心位置；在本发明中，所述圆柱形模腔11包括的中心柱12一方面是为了形成管状的所述复合鞘管，一方面是为了起到抗粘连的作用；在本发明中，所述冻干模具1的材质例如可以为聚四氟乙烯或亚克力板；
(3)将所述复合鞘管置于负压模具中，并在负压条件下采用I型胶原溶液对所述复合鞘管的孔隙进行填充，得到填充复合鞘管；在本发明中，所述负压条件为：真空压力(负压)为-0.05MPa～-0.08MPa，真空压力保持时间(负压保压时间)为10s～30s；在该负压条件下将所述I型胶原溶液抽入所述复合鞘管的孔隙中，直至在所述复合鞘管的中心孔中从侧壁充满I型胶原溶液，填充过大的孔径；在本发明中，所述负压条件指的是所述复合鞘管内的负压条件，所述复合鞘管内的真空压力为-0.05MPa～-0.08MPa，表示所述复合鞘管内的实际压强低于大气压强0.05MPa～0.08MPa；在本发明中，所述真空压力保持时间，指的是在使得所述复合鞘管内的实际压强低于大气压强0.05MPa～0.08MPa后，继续保持该真空压力10～30s；在本发明中，步骤(3)采用的I型胶原溶液与步骤(1)中的I型胶原溶液包含的成分相同，配制方法相同。
(4)将所述填充复合鞘管依次进行冷冻干燥、交联、洗脱和干燥(例如真空干燥)的步骤，制得神经鞘管；在本发明中，例如在温度为40～50℃的真空烘箱中进行所述真空干燥；在本发明中，制得的所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和采用I型胶原溶液经负压填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原，所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成；在本发明中，采用负压填充方式，可以保证I型胶原溶液通过所述复合鞘管的侧壁进入，可以将复合鞘管过大的孔隙进行填充，同时采用负压填充方式，使得侧壁I型胶原材料呈现阶梯递减状态，在体内降解过程中，随着缺损神经的修复由慢到快的降解。
本发明中的所述神经鞘管采用I型胶原和含钙离子的矿物材料复合制备，为神经及血管等再生起到促进作用，调控神经鞘管壁的孔径大小有利于营养物质的传递，并且调控神经鞘管的降解速率。本发明中神经鞘管的孔径大小由I型胶原溶液中的I型胶原与纯化水的比例、所述I型胶原复合材料中含有的I型胶原和含钙离子的矿物材料的质量比、冻干参数以及采用I型胶原溶液填充复合鞘管时的负压条件等决定；神经鞘管孔径是营养物质交换的通道，允许体积小的营养物质通过，阻断有害物质进入。
根据一些优选的实施方式，所述负压模具2，例如，如图2所示，包括负压模具载具23和设置在所述负压模具载具23的两端(上下两端)的负压模具底座24和负压模具上盖21，所述负压模具底座24设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔25，所述负压模具上盖21设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管22；在本发明中，所述抽气导管22与所述复合鞘管连接并连通，所述抽气导管22还与提供负压的设备连接，经所述抽气导管22给所述复合鞘管内提供负压条件；所述定位孔25位于所述负压模具底座24的中心位置；在本发明中，所述负压模具载具23用于容置所述复合鞘管和用于负压填充的I型胶原溶液。在本发明中，该负压填充方式填充所述复合鞘管的过大孔径；该负压模具2可以有效的将所述复合鞘管的大孔径的孔隙进行填充，并且能使得孔隙填充均匀。
根据一些优选的实施方式，所述步骤(3)包括如下子步骤：
(a)将所述复合鞘管放置在所述负压模具底座24的定位孔25处；
(b)往所述负压模具载具23中倒入所述I型胶原溶液；
(c)盖上所述负压模具上盖21并使得所述复合鞘管与所述负压模具上盖21的抽气导管22相连接，然后经所述抽气导管22给所述复合鞘管内提供负压条件，在负压为-0.05MPa～-0.08MPa，负压保压时间为10～30s的负压条件下使得所述I型胶原溶液填充至所述复合鞘管的孔隙中，即在负压条件下，将所述I型胶原溶液抽入所述复合鞘管的孔隙中，使所述复合鞘管填充过大的孔隙。
根据一些优选的实施方式，所述I型胶原溶液采用纯化水将I型胶原进行溶胀而成，优选的是，所述I型胶原溶液中含有的所述I型胶原与所述纯化水的比例为1g：(15～20)mL优选为1g：15mL，进行溶胀的时间为16～24h；在本发明中，所述I型胶原采用直接购买的保持胶原特有三螺旋结构的Ⅰ型医用胶原材料即可；和/或所述圆柱形模腔11的内径为1～3mm(例如1、1.5、2、2.5或3mm)，外径为2.2～5.5mm(例如2.2、2.5、3、3.5、4、4.5、5或5.5mm)，和/或高度为25～55mm(例如25、30、35、40、45、50或55mm)，在本发明中，所述圆柱形模腔11的内径即指的是所述中心柱12的直径；和/或所述交联采用的交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、环氧交联剂和京尼平中一种或多种；和/或在步骤(4)中，依次采用体积浓度为70～90％(例如70％、75％、80％、85％或90％)的乙醇水溶液和纯化水进行所述洗脱。
根据一些具体的实施方式，所述交联为：配制浓度为2～30mmol/L(例如2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30mmol/L)的交联液，交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，优选的是，溶剂为乙醇水溶液，更优选为质量浓度为40～80％(例如40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％)的乙醇水溶液；将冷冻干燥后的填充有I型胶原的复合鞘管置于交联液中于4℃下进行交联10～60min(例如10、20、30、40、50或60min)；在本发明中，于4℃下进行所述交联，以保证I型胶原的活性。
根据一些具体的实施方式，所述洗脱为：先用体积浓度为70～90％(例如70％、75％、80％、85％或90％)的乙醇水溶液清洗3～5次，再用纯化水清洗3～5次。
根据一些优选的实施方式，步骤(2)和/或步骤(4)中的冷冻干燥包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12～-8℃，速率为3～4.0℃/min，恒温时长为280～320min；
第一升华阶段：目标温度为-4～-2℃，速率为0.6～0.8℃/min，恒温时长为1000～1400min或550～650min；
第二升华阶段包括六个升温阶梯，分别为：
目标温度为-1～1℃，速率为0.2～0.3℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为8～12℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为18～22℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为28～32℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为38～42℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为48～52℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
降温阶段：降至室温，速率为2.3～2.7℃/min。
根据一些具体的实施方式，本发明所述的神经鞘管的制备方法包括如下步骤：
①胶原溶胀：将I型胶原修剪成5mm×5mm的小块，I型胶原与纯化水比例1g：(15mL～20mL)，优选的1g：15mL进行溶胀，溶胀时间16～24h，得到I型胶原溶液。
②钙离子共混：按照I型胶原与含钙离子的矿物材料质量比为1：(0.1～0.3)，优选的1:0.2，将含钙离子的矿物材料加入到溶胀的I型胶原溶液中，继续搅拌共混12～24h，得到I型胶原复合材料溶液。
③灌模：将共混后的I型胶原复合材料溶液用注射器灌入到冻干模具中。单个模具模腔呈圆柱形，含有中心柱，中心柱直径1～3mm，圆柱形模腔的外径2.2～5.5mm，高度25～55mm。
④冻干：将灌模后的模具放入到冻干机中，冷冻干燥，冻干参数设置如下表1所示：
表1：冷冻干燥的参数设置。
Figure BDA0002957835290000121
Figure BDA0002957835290000131
⑤负压孔隙填充：将冻干后的样品材料(复合鞘管)，放入负压模具底座的定位孔处，按照①中相同的方法配制I型胶原溶液，倒入负压模具载具中，盖上负压模具上盖，样品材料与负压模具上盖的抽气导管相连接，在负压条件下，将I型胶原溶液抽入样品材料的孔隙中，将样品材料进行填充过大的孔径。
⑥再次冻干：将样品材料中心孔中的I型胶原溶液清理干净，再次放入冻干机中进行冷冻干燥，冻干参数设置如下表2所示：
表2：冷冻干燥的参数设置。
Figure BDA0002957835290000132
⑦交联：所述交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、环氧交联剂和京尼平中的一种或多种。
⑧洗脱：将交联后的样品材料用80％(v:v)乙醇水溶液洗脱，乙醇水溶液清洗3次，再用纯化水清洗3次。
⑨真空干燥：将洗脱后的样品材料在真空烘箱中进行真空干燥，得到神经鞘管。
本发明在第三方面提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制得的神经鞘管在制备修复缺损和/或损伤的周围神经组织的材料中的应用。
本发明在第四方面提供了一种用于制备神经鞘管的负压模具，所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和采用I型胶原溶液经负压填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原，所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成，所述负压模具2包括用于容置所述复合鞘管以及用于负压填充的I型胶原溶液的负压模具载具23和设置在所述负压模具载具23的两端(上下两端)的负压模具底座24和负压模具上盖21，所述负压模具底座24设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔25，所述负压模具上盖21设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管22；在本发明中，所述抽气导管22与所述复合鞘管连接并连通，所述抽气导管22还与提供负压的设备连接，经所述抽气导管22给所述复合鞘管内提供负压条件；所述定位孔25位于所述负压模具底座24的中心位置；在本发明中，所述负压模具载具23用于容置所述复合鞘管以及用于容置用于负压填充的I型胶原溶液。
下文将通过举例的方式对本发明进行进一步的说明，但是本发明的保护范围不限于这些实施例。
实施例1
①胶原溶胀：将I型胶原修剪成5mm×5mm×5mm的小块，I型胶原与纯化水比例(在表3中简记为胶原/纯化水)1g：10mL进行溶胀，溶胀时间20h，得到I型胶原溶液。
②钙离子共混：按照I型胶原与含钙离子的矿物材料质量比(在表3中简记为胶原/Ca2+)为1:0.1，将含钙离子的矿物材料加入到溶胀的I型胶原溶液中，继续搅拌共混18h，得到I型胶原复合材料溶液。
③灌模：将共混后的I型胶原复合材料溶液用注射器灌入到冻干模具中，冻干模具中的模具模腔为圆柱形模腔，中心位置含有中心柱，中心柱直径为1.5mm，圆柱形模腔的外径为2.5mm。
④冻干：将灌模后的冻干模具放入到冻干机中，冷冻干燥，冻干参数设置按照本发明中的表1进行。
⑤负压孔隙填充：将冻干后得到的样品材料(复合鞘管)，放入负压模具底座的定位孔处，按照①中相同的方法配制I型胶原溶液，倒入负压模具载具中，盖上负压模具上盖，样品材料与负压模具上盖的抽气导管相连接，打开真空泵，调整真空压力(负压)-0.05MPa，该负压保压时间15s，在该负压条件下将I型胶原溶液抽入样品材料的孔隙中，直至在所述复合鞘管的中心孔中从侧壁充满I型胶原溶液。
⑥再次冻干：将样品材料中心孔中的I型胶原溶液清理干净，再次放入冻干机中进行冷冻干燥，冻干参数设置按照本发明中的表2进行。
⑦交联：配制15mM的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的乙醇水溶液(乙醇水溶液的浓度为60wt％)作为交联剂，将经过步骤⑥再次冻干的填充有I型胶原的复合鞘管置于交联液中，并放置在4℃冰箱中，交联30min。
⑧洗脱：将交联后的样品材料用80％(v:v)乙醇水溶液洗脱，乙醇水溶液清洗3次，再用纯化水清洗3次。
⑨真空干燥：将洗脱后的样品材料在50℃真空烘箱中进行真空干燥，得到内径为1.5mm，外径为2.5mm的神经鞘管。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于：按照表3调整各组分比例及负压条件。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于：
实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于：按照表3调整各组分比例及负压条件。
实施例4
实施例4与实施例1基本相同，不同之处在于：
实施例4与实施例1基本相同，不同之处在于：按照表3调整各组分比例及负压条件。
对比例1
①胶原溶胀：将I型胶原修剪成5mm×5mm×5mm的小块，I型胶原与纯化水比例1g：15mL进行溶胀，溶胀时间20h，得到I型胶原溶液。
②钙离子共混：按照I型胶原与含钙离子的矿物材料质量比为1:0.2，将含钙离子的矿物材料加入到溶胀的I型胶原溶液中，继续搅拌共混18h，得到I型胶原复合材料溶液。
③灌模：将共混后的I型胶原复合材料溶液用注射器灌入到冻干模具中，冻干模具中的模具模腔为圆柱形模腔，中心位置含有中心柱，中心柱直径为1.5mm，圆柱形模腔的外径为2.5mm。
④冻干：将灌模后的冻干模具放入到冻干机中，冷冻干燥，冻干参数设置按照本发明中的表1进行。
⑤交联：配制15mM的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的乙醇水溶液(乙醇水溶液的浓度为60wt％)作为交联剂，将经过步骤④冻干的复合鞘管置于交联液中，并放置在4℃冰箱中，交联30min。
⑥洗脱：将交联后的样品材料用80％(v:v)乙醇水溶液洗脱，乙醇水溶液清洗3次，再用纯化水清洗3次。
⑦真空干燥：将洗脱后的样品材料在50℃真空烘箱中进行真空干燥，得到内径为1.5mm，外径为2.5mm的神经鞘管。
表3实施例1～4以及对比例1的各组分比例
胶原/纯化水 胶原/Ca<sup>2+</sup> 负压/MPa 保压时间/s
实施例1 1g:10mL 1:0.1 -0.05 15
实施例2 1g:15mL 1:0.2 -0.06 30
实施例3 1g:20mL 1:0.3 -0.07 20
实施例4 1g:15mL 1:0.2 -0.08 10
对比例1 1g:15mL 1:0.2 0 0
在本发明中，将实施例1～4以及对比例1制得的神经鞘管经过Co-60辐射剂量15～25KGy灭菌。将灭菌的各实施例及对比例中的神经鞘管进行理化测试，包括孔径大小、孔隙率、体外降解速率和抗缝合力，实验结果如表4所示。
具体实验过程为：
孔径大小检验：先将实施例1～4和对比例1制得的神经鞘管用刀片切成薄片，并放在载玻片上。在显微镜下调整测微尺(分度值为0.01mm直线型的显微镜用测微尺)位置，使其刻度线标记在产品薄片上。沿测微尺刻度线方向，测量产品薄片上各孔隙尺寸，并计算平均值。
孔隙率检验：取实施例1～4和对比例1制得的神经鞘管，用刀片修成规则形状，精确称量样品的干燥重量W1(精确到0.01g)，并通过通用或专用量具测量样品的外观尺寸(精确到0.1mm)，并计算样品体积V(cm3)。将干燥样品放置于盛有正丁醇溶剂的煮沸容器中，在样品与容器底部垫以干净纱布，煮沸2h(煮沸过程中应保持水面高出样品50mm以上)。煮沸后，冷却至室温，从液体中取出饱和样品，用不含正丁醇的多层纱布，擦去样品表面附着液体，迅速称量饱和样品在空气中的质量W2(精确到0.01g)。
按下述公式计算样品孔隙率q。
q＝(W2-W1)/(0.8097×V)，其中0.8097为正丁醇采用的相对密度值。平行测定三个样品，取孔隙率的平均值。
体外降解实验：将实施例1～4和对比例1制得的神经鞘管材料分成5组，干燥至恒重，称其质量，投放入玻璃瓶中，加入等量磷酸缓冲溶液(pH＝7.4±0.2)，于37℃恒温降解。采用不更换介质的方法进行降解实验。分别在第3、6、12、19、26、34天取出，真空干燥，称重，比较培养前后神经鞘管材料重量的损失，并计算神经鞘管材料平均降解速率，降解速率＝重量损失百分比/培养时间(d)。
抗缝合力：用手术缝合针带缝合线穿刺实施例1～4和对比例1制得的神经鞘管材料，缝合线打结后，挂上砝码，直至缝合线划破神经鞘管材料。
表4：实施例1～4及对比例1的实验结果。
孔径/μm 孔隙率/％ 降解速率 抗缝合力/N
实施例1 30～50 70～75 0.5％/d 1.8
实施例2 30～40 60～70 0.46％/d 3.5
实施例3 20～30 65～75 0.42％/d 2
实施例4 5～20 50～60 0.4％/d 3.8
对比例1 50～100 80～90 0.6％/d 1
在本发明中，根据表3中实施例1～4中优选条件所得的神经鞘管材料，自外壁至内壁，孔径由小呈阶梯变大，自外壁至内壁，材料由致密至疏松变化。此结构在降解过程中起到缓释钙离子(Ca2+)的作用。
由上表4的实验结果可知，本发明最优选的制备所述神经鞘管的各组分比例条件为：I型胶原溶液中含有的I型胶原与纯化水比例为1g:15mL，I型胶原复合材料中含有的I型胶原和含钙离子的矿物材料的质量比为1:0.2，在该最优选的各组分比例调节下最优选的负压条件为：负压为-0.08MPa，负压保压时间为10s。
本发明未详细说明部分为本领域技术人员公知技术。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种神经鞘管的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将I型胶原溶液与含钙离子的矿物材料混合均匀，得到I型胶原复合材料溶液；
(2)将所述I型胶原复合材料溶液灌入模具的含有中心柱的圆柱形模腔中后进行冷冻干燥，得到复合鞘管；
(3)将所述复合鞘管置于负压模具中，并在负压条件下采用I型胶原溶液对所述复合鞘管的孔隙进行填充，得到填充复合鞘管；
(4)将所述填充复合鞘管依次进行冷冻干燥、交联、洗脱和干燥的步骤，制得神经鞘管；所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原；所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述I型胶原复合材料中含有的I型胶原和含钙离子的矿物材料的质量比为1：(0.1～0.3)；和/或
所述含钙离子的矿物材料为羟基磷灰石和/或磷酸三钙；和/或
所述含钙离子的矿物材料的粒径小于100nm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述神经鞘管的侧壁的孔径大小为5～30μm，孔隙率50％～70％，抗缝合力为3～4N；和/或
所述神经鞘管为多孔的管状结构，所述神经鞘管的内径为1～3mm，外径为2～5mm，和/或长度为20～50mm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述负压模具包括负压模具载具和设置在所述负压模具载具的两端的负压模具底座和负压模具上盖，所述负压模具底座设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔，所述负压模具上盖设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括如下子步骤：
(a)将所述复合鞘管放置在所述负压模具底座的定位孔处；
(b)往所述负压模具载具中倒入所述I型胶原溶液；
(c)盖上所述负压模具上盖并使得所述复合鞘管与所述负压模具上盖的抽气导管相连接，然后经所述抽气导管给所述复合鞘管内提供负压条件，在负压为-0.05MPa～-0.08MPa，负压保压时间为10～30s的负压条件下使得所述I型胶原溶液填充至所述复合鞘管的孔隙中。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述I型胶原溶液采用纯化水将I型胶原进行溶胀而成；和/或
所述圆柱形模腔的内径为1～3mm，外径为2.2～5.5mm，和/或高度为25～55mm；和/或
所述交联采用的交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、环氧交联剂和京尼平中一种或多种；和/或
在步骤(4)中，依次采用体积浓度为70～90％的乙醇水溶液和纯化水进行所述洗脱。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述I型胶原溶液中含有的所述I型胶原与所述纯化水的比例为1g：(15～20)mL，进行溶胀的时间为16～24h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和/或步骤(4)中的冷冻干燥包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
预冻阶段：目标温度为-12～-8℃，速率为3～4.0℃/min，恒温时长为280～320min；
第一升华阶段：目标温度为-4～-2℃，速率为0.6～0.8℃/min，恒温时长为1000～1400min或550～650min；
第二升华阶段包括六个升温阶梯，分别为：
目标温度为-1～1℃，速率为0.2～0.3℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为8～12℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为18～22℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为28～32℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为38～42℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
目标温度为48～52℃，速率为0.8～1.2℃/min，恒温时长为80～100min；
降温阶段：降至室温，速率为2.3～2.7℃/min。
9.由权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的神经鞘管在制备修复缺损和/或损伤的周围神经组织的材料中的应用。
10.一种用于制备神经鞘管的负压模具，所述神经鞘管包括由I型胶原复合材料形成的复合鞘管和采用I型胶原溶液经负压填充在所述复合鞘管的孔隙中的I型胶原，所述I型胶原复合材料由I型胶原和含钙离子的矿物材料组成，其特征在于：
所述负压模具包括用于容置所述复合鞘管以及用于负压填充的I型胶原溶液的负压模具载具和设置在所述负压模具载具的两端的负压模具底座和负压模具上盖，所述负压模具底座设置有用于放置所述复合鞘管的定位孔，所述负压模具上盖设置有用于与所述复合鞘管连接的抽气导管。
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