CN116514818A - 一种吡西卡尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法，其解决了现有方法中制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高的技术问题，其包括如下步骤：将1,7‑二氯‑4‑庚酮与氰基乙酸反应得到羧酸中间态；将上述化合物在无机酸存在下，水解并脱羧；将上述化合物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。本发明可用于吡西卡尼中间体的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说，涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法。
背景技术
盐酸吡西卡尼，商品名Sunrythm，由日本Suntory公司研发，于1991年3月作为抗心律失常Ⅰc类药在日本上市；1993年1月，本品新增加了“抗心动过速”适应证。吡西卡尼具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度和隔断左心房与肺静脉的电传导作用，临床主要用于室上性和室性心动过速的紧急治疗。盐酸吡西卡尼的化学结构如下所示：
盐酸吡西卡尼主要通过2,6-二甲基苯胺与吡西卡尼关键中间体(7A-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐，式Ⅰ化合物，CAS:124655-63-6)缩合后成盐的方法制备。据文献J.Med.Chem.1985,28,714-717及KR2021082689A报道，式(Ⅰ)化合物及盐酸吡西卡尼的制备方法如下：
吡西卡尼关键中间体，即式(Ⅰ)的制备方法对盐酸吡西卡尼的成本、生产周期起决定作用。
目前文献报道的该吡西卡尼中间体制备方法主要有以下几类。
方法一，稠环盐法，文献如JP05286975 A及CN101914101 A。该方法将原料于浓氨水中合环为稠环盐，后与氰基乙酸钠发生加成反应同时脱羧生成式(Ⅱ)化合物(7A-双稠吡咯啶-乙腈，CAS:78449-75-9)，后在盐酸中水解得到式(Ⅰ)化合物；其反应过程可概述如下：
该方法中以1,7-二氯-4-庚酮为原料时，需0-5℃搅拌72h，反应时间太长。另外后处理时为了得到本身具水溶性的氟硼酸稠环盐中间体，需将约20倍体积的氨水蒸干，能耗较高且生产放大不易实现，易造成产物损失。
该方法中以1,7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮为原料时，存在原料制备繁琐及价格昂贵的问题，不适合放大生产。
方法二，合环加成一锅法，文献如Heterocycles(1997),45(12),2317-2320及EP703233A2。该法以为1,7-二氯-4-庚酮为原料，将氰基乙酸直接加入至反应体系，二者在饱和氨水和少量正己烷存在下合环并加成得到羧酸中间态，即式(Ⅲ)化合物，然后升温脱羧得到式(Ⅱ)化合物。其反应式如下：
该方法文献报道前两步收率54％，减少一步加成步骤，但由于式(Ⅱ)化合物本身有一定水溶性需多次萃取，同时70℃脱羧反应不能进行彻底，造成收率进一步降低。
方法三，丁内酰胺法，文献如Heterocycles(1981),16(5),755-758及CN109867679B。该法以丁内酰胺和γ-丁内酯为原料在金属钠的作用下生成式(Ⅳ)化合物，然后经两种途径制备式(Ⅰ)化合物，其反应式如下：
该方法的原料需用到金属钠，反应放出氢气易燃易爆，安全性差，不适合放大生产。另外高氯酸稠环盐的路线步骤长收率低，丙二酸单乙酯钾盐路线需用丙二酸单乙酯做溶剂，物料成本较高。
综上所述，现有制备方法主要存在制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高等问题。
发明内容
本发明就是为了解决现有方法中制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高的技术问题，提供一种原料易得、步骤短、收率高、生产成本低、易于工业化生产的吡西卡尼中间体的制备方法。
为此，本发明提供一种吡西卡尼中间体的制备方法，所述吡西卡尼中间体的化学结构如式(Ⅰ)所示：
所述制备方法包括如下步骤(1)将1,7-二氯-4-庚酮与氰基乙酸反应得到羧酸中间态式(Ⅲ)(本步骤可参考Heterocycles(1997),45(12),2317-2320及公开号为EP703233A2欧洲专利申请中的记载)；(2)将步骤(1)得到的羧酸中间态式(Ⅲ)在无机酸存在下，水解并脱羧；(3)将步骤(2)得到的产物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。
总体过程如下:
所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或其任意组合。
所述步骤(2)中，水解前升温，升温后的水解反应温度范围为50～120℃；优选水解反应温度范围为80～110℃。
所述步骤(2)中，当1,7-二氯-4-庚酮的摩尔当量为1.0当量时，无机酸用量折合为H+摩尔当量范围为2.0～20.0当量；优选H+摩尔当量范围为4.0～10.0当量。
所述步骤(3)中，所述碱化步骤中使用无机碱，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其任意组合。
所述步骤(3)中，碱化后，调节pH的范围为6～10，优选pH的范围为7～8。中和后过滤除盐，减压浓缩，加入醇类溶剂蒸馏，过滤除盐，滤液加HCl成盐。
所述步骤(3)中，成盐步骤中使用HCl，所述HCl选自氯化氢气体、氯化氢乙醇溶液、盐酸或其任意组合。
本发明具有以下有益效果：
本发明是在文献Heterocycles(1997),45(12),2317-2320基础上，结合后续反应特点，省去升温脱羧步骤，在无机酸作用下同时水解和脱羧直接得到式(I)即7A-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐。通过运用叠缩工艺，减少了式(Ⅲ)即7A-双稠吡咯啶-乙腈的分离纯化，水解条件下的脱羧更彻底，总收率提高约15％，生产周期节省约20％。
附图说明
图1为本发明的反应步骤示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应5±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品27.8g(总收率61.9％，HPLC纯度99.66％)。
1H-NMR(D2O)δ＝1.80-2.15(m,8H)，2.89(s,2H)，3.00-3.15(m,2H),3.50-3.65(m,2H)
MS(ESI)m/z：170.1178([M+1]+)。
实施例2
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为170ml停止，降温，控温≤30℃滴加64.10g磷酸(H+为9.0eq，0.654mol)。加回流冷凝装置，升温至100±2℃反应7±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml无水乙醇减压浓缩，后加入200ml无水乙醇，搅拌过滤。滤液用氯化氢乙醇溶液调至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品26.4g(总收率58.7％，HPLC纯度99.45％)。
实施例3
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为150ml停止，降温，控温≤30℃滴加215.05g浓盐酸(H+为10.0eq，2.180mol)。加回流冷凝装置，升温至95±2℃反应14±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml无水乙醇减压浓缩，后加入200ml无水乙醇，搅拌过滤。滤液用浓盐酸调至pH为1-2，减压蒸干。加入100ml无水乙醇打浆，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品24.8g(总收率55.2％，HPLC纯度99.37％)。
实施例4
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加137.36g硝酸(H+为10.0eq，2.180mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应5±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为8，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品27.3g(总收率60.7％，HPLC纯度99.29％)。
实施例5
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为150ml停止，降温，控温≤30℃滴加21.36g浓硫酸(H+为2.0eq，0.218mol)。加回流冷凝装置，升温至105±2℃反应48h，TLC有原料剩余，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品8.2g(总收率18.2％，HPLC纯度99.35％)。
实施例6
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为150ml停止，降温，控温≤30℃滴加42.73g浓硫酸(H+为4.0eq，0.436mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应48h，TLC有原料剩余，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品11.2g(总收率24.9％，HPLC纯度99.47％)。
实施例7
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为300ml停止，降温，控温≤30℃滴加213.64g浓硫酸(H+为20.0eq，2.18mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应3h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品24.5g(总收率54.5％，HPLC纯度99.36％)。
实施例8
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至50±2℃反应40±2h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品25.7g(总收率57.2％，HPLC纯度99.58％)。
实施例9
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至80±2℃反应18±2h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品26.1g(总收率58.1％，HPLC纯度99.49％)。
实施例10
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为150ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至120±2℃反应3h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品24.8g(总收率55.2％，HPLC纯度99.68％)。
实施例11
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应5±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为6，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品9.4g(总收率20.9％，HPLC纯度99.62％)。
实施例12
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加106.82g浓硫酸(H+为10.0eq，1.09mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应5±1h，TLC中控合格后，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为10，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品12.6g(总收率28.0％，HPLC纯度99.43％)。
对比例
将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0±3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7-二氯-4-庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15-20℃反应40h。分液移除上层正己烷相，得到羧酸中间态即式(Ⅲ)化合物的水溶液。
减压浓缩至约为200ml停止，降温，控温≤30℃滴加218.00g的40％NaOH溶液(OH-为10.0eq，2.18mol)。加回流冷凝装置，升温至110±2℃反应24h，TLC有原料剩余，停止反应。
降温，用40％NaOH溶液调pH为7，过滤除盐。滤液减压浓缩，加入100ml异丙醇减压浓缩，后加入200ml异丙醇，搅拌过滤。滤液通入氯化氢气体至pH为1-2，过滤，干燥后得吡西卡尼中间体纯品12.5g(总收率27.8％，HPLC纯度99.53％)。
表1：实施例及对比例参数表
注：
1.步骤1均参照Heterocycles(1997),45(12),2317-2320实施；
2.酸水解比碱水解的反应速率快；
3.酸水解时酸用量偏少时反应速率偏慢，收率偏低；酸用量偏多时反应变快，收率有所下降；
4.反应温度偏低时，反应偏慢；温度偏高时，反应变快，收率有所下降；
5.中和后pH偏低或偏高，收率均下降。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。
Claims (10)
1.一种吡西卡尼中间体的制备方法，所述吡西卡尼中间体的化学结构如式(Ⅰ)所示：
其特征是，包括如下步骤：
(1)将1,7-二氯-4-庚酮与氰基乙酸反应，得到羧酸中间态；
(2)将所述步骤(1)得到的羧酸中间态在无机酸存在下，水解并脱羧；
(3)将所述步骤(2)得到的化合物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，水解前升温，升温后的水解反应温度范围为50～120℃。
4.根据权利要求3所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，升温后的水解反应温度范围为80～110℃。
5.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，当1,7-二氯-4-庚酮的摩尔当量为1.0当量时，无机酸用量折合为H+摩尔当量范围为2.0～20.0当量。
6.根据权利要求5所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，当1,7-二氯-4-庚酮的摩尔当量为1.0当量时，无机酸用量折合为H+摩尔当量范围为4.0～10.0当量。
7.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碱化步骤中使用无机碱，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其任意组合。
8.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱化步骤中，调节pH范围为6～10。
9.根据权利要求8所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱化步骤中，调节pH范围为7～8。
10.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，成盐步骤使用HCl，所述HCl选自氯化氢气体、氯化氢乙醇溶液、盐酸或其任意组合。
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