CN116514679A - 一种以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，将含有式Ⅰ所示的化合物，式Ⅱ所示烯烃，醋酸钯，硝酸季铵盐，配体和添加剂的混合溶液进行反应，即得如Ⅲ所示的反应产物。本发明方法具有反应条件温和、底物适用范围广等特点，并且在反应过程中使用廉价的非金属氧化剂硝酸季铵盐，反应节能高效，生产成本低，环境友好，适于推广应用，具有很大的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种采用金属钯催化廉价高效的四丁基硝酸铵作为氧化剂的室温sp2和sp3碳氢键烯基化方法。
技术背景
烯基在有机化合物中十分普遍，通常在天然产物、药物分子、有机材料的合成等方面具有潜在的应用前景(J.Agric.Food Chem.2005,53,8512；Chem.Rev.2009,109,897；Nat.Chem.2013,5,369.)。在过去的几十年中，已经开发了各种方法将烯烃基团引入芳烃或芳杂烃中。过渡金属催化的芳烃或芳杂烃C-H功能化为引入芳族化合物引入烯基提供了许多直接且具有区域选择性的方法(Chem Commun,2012,48，36)。
虽然C-H烯基化反应已经成为有机合成领域不可缺少的反应之一，但它们通常都需要苛刻的反应条件，如高温和氮气保护。此外，绝大多数烯基化反应都需要Ag盐、Cu盐等对环境不友好且价格昂贵的金属盐氧化剂来保证高效的催化循环，这大大限制了它们的广泛应用。虽然近年来许多科学家试图用电化学取代传统氧化剂，并已经取得了一定的进展(Acc.Chem.Res.2020,53,300；Angew.Chem.Int.Ed.2022,61,e202210825.)，但电极的成本和使用寿命以及电能的消耗仍然是不容忽视的问题。因此，开发一种具有廉价高效氧化剂的通用温和条件来促进碳氢键的烯基化反应是非常必要的。这对于碳氢键活化的工业化应用具有至关重要的意义。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的室温下钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，以提高反应效率，增加适用性。本发明方法具有反应条件温和(室温)、副反应少、反应选择性高等特点，并且在反应过程中使用廉价的非金属氧化剂硝酸季铵盐，反应节能高效，生产成本低，环境友好。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种廉价高效的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，制备方法如下:将式Ⅰ所示的化合物，式Ⅱ所示烯烃，金属钯催化剂，硝酸季铵盐作为氧化剂和配体溶解在溶剂六氟异丙醇中进行反应，即得式Ⅲ所示的反应产物：
反应路线如下：
式中，R1选自如下底物中的任意一种，反应位点在反应式中标示的碳氢键上，
R2选自如下烯烃中的任意一种：
优选的，包括以下反应中任意一种：
优选的，所述的氧化剂选自四丁基硝酸铵、四甲基硝酸铵、四乙基硝酸铵中的任意一种。
优选的，所述的配体选自N-苄氧羰基-L-亮氨酸，N-乙酰甘氨酸，L-亮氨酸，L-酪氨酸，L-脯氨酸，4-氨基吡啶，2-吡啶甲醛，4-二甲氨基吡啶，三苯基膦，芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁酯，N-乙酰-D-脯氨酸，N-乙酰-L-脯氨酸，叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，叔丁氧羰基-L-亮氨酸，叔丁氧羰基L-缬氨酸，叔丁氧羰基-L-丙氨酸，苄氧羰基-D-脯氨酸，苄氧羰基-L-脯氨酸中的任意一种。
优选的，反应的停留时间为24h-72h。反应温度为20℃至40℃。
优选的，所述的钯催化剂选自醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(二亚芐基丙酮)钯，氯化烯丙基钯(II)二聚物，二(乙酰丙酮)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯，三氟乙酸钯，双乙腈氯化钯(II)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯中的任意一种。
优选的，所述的钯催化剂量为反应中每0.1mmol反应底物添加5-15mol％钯催化剂。
优选的，反应中氧化剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加氧化剂0.05-0.15mmol。
优选的，反应中烯基化试剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加烯烃0.1-0.4mmol。
具体的，所述的反应的停留时间为24h,48h,72h。优选为72h。
具体的，所述的钯催化剂量为反应中每0.1mmol反应底物添加5-15mol％钯催化剂；优选为15mol％。
具体的，所述的氧化剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加氧化剂0.05-0.15mmol；优选为0.1mmol。
具体的，所述的烯基化试剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加烯烃0.1-0.4mmol；优选为0.3mmol。
具体的，制备方法如下:将反应底物(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌棒的密封管中,25℃下搅拌72小时。反应混合物用100-200目硅胶过滤,用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶,滤液真空浓缩得到粗产品，以己烷：乙酸乙酯(3：1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为90％。
进一步地，反应结束后，所得到的反应液经过浓缩，柱层析提纯式Ⅲ所示的反应目标产物。
所述柱层析的洗脱剂为己烷与乙酸乙酯按照体积比3：1的混合溶剂。
有益效果：
本发明方法具有反应条件温和，反应温度低，避免使用金属氧化剂，副反应少，反应选择性高，生产成本低，产品质量好等优点，并且在反应过程中使用廉价的非金属氧化剂硝酸季铵盐，环境友好，室温反应节能高效，适于推广应用。
附图说明
图1是本发明实施例中的化合物1a的反应底物N,N-双(2-苯腈)-3-苯基丁酰胺的1HNMR谱图。
图2是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)苯基)丙烯酸乙酯(1a)的1HNMR谱图。
图3是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(4-(双(2-苯腈)氨基)-4-丁酰基)苯基)丙烯酸乙酯(2a)的1HNMR谱图。
图4是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-4-丙酰基)苯基)丙烯酸甲酯(1b)的1HNMR谱图。
图5是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-4-丙酰基)苯基)丙烯酸丁酯(1c)的1HNMR谱图。
图6是本发明实施例中的化合物(E)-3-(1-((3-(4-氰基-2,6-二甲基庚烷基-4)-4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-6)丙烯酸乙酯(3)的1HNMR谱图。
图7是本发明实施例中的化合物(E)-3-(2-(2-(N,N-甲氧基,甲基氨基)2-乙酰基)苯基)丙烯酸乙酯(4)的1HNMR谱图。
图8是本发明实施例中的化合物(E)-3-(2-(2-甲氧基-2-乙酰基)苯基)丙烯酸乙酯(5)的1HNMR谱图。
图9是本发明实施例中的化合物(E)-2-(2-(3-乙氧基-3-乙酰-1-烯基-1)-4-甲氧基苯基)乙酸(6)的1HNMR谱图。
图10是本发明实施例中的化合物(E)-3-(6-乙氧基-2-甲基-6-羰基-4-烯基-2)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7)的1HNMR谱图。
图11是本发明实施例中的化合物(E)-3-(2-(2-甲氧基丙基)苯基)丙烯酸乙酯(8)的1HNMR谱图。
图12是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(9)的1HNMR谱图。
图13是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)-4-溴苯基)丙烯酸乙酯(10)的1HNMR谱图。
图14是本发明实施例中的化合物(E)-3-(3-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(11)的1HNMR谱图。
图15是本发明实施例中的化合物(E)-3-(5-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(12)的1HNMR谱图。
图16是本发明实施例中的化合物(E)-3-(5-(3-(双(2-苯腈)氨基)-3-丙酰基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯(13)的1HNMR谱图。
具体实施方案
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
表1为部分目标产物。
实施例1：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(s,2H),7.64-7.32(m,8H),7.28-7.24(m,2H),7.17(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.08(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(br,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-乙酰甘氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为79％。
实施例3：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为66％。
实施例4：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、二(乙酰丙酮)钯(II)(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为71％。
实施例5：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、三氟乙酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为48％。
实施例6：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、醋酸碘苯(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为57％。
实施例7：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、醋酸银(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为42％。
实施例8：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基高氯酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为35％。
实施例9：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四乙基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为86％。
实施例10：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四乙基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。40℃下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为88％。
实施例11：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.005-0.015mmol)、四乙基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，发现0.015mmol醋酸钯得到的收率最高。
表2
实施例12：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四乙基硝酸铵(0.05-0.15mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，发现0.1mmol四丁基硝酸铵得到的收率最高。
表3
实施例13：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四乙基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.1-0.4mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，发现0.3mmol丙烯酸乙酯得到的收率最高。
表4
实施例14：化合物2a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯基丁酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74-7.65(m,4H),7.61(d,J＝16.0Hz,1H 1H),7.52-7.36(m,5H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.57-3.48(m,1H),2.62(br,2H),1.38-1.32(m,6H).
对于该反应底物的合成，具体步骤如下：
(1)模板(T)的合成步骤
在装有搅拌子的容量为100mL的圆底烧瓶中加入2-氟苯腈(10mmol,1.0equiv)和2-氟苯胺(10mmol,1.0equiv)并溶于60mL干燥的二甲亚砜(DMSO)中。随后，在低温冰浴的条件下缓慢加入叔丁醇钾(t-BuOK,21mmol,2.1equiv)。接下来，将反应混合物在室温下搅拌一夜。然后，将反应液倒入冰水中，此时，会有黄色沉淀析出。过滤所产生的沉淀物并经过水洗，即得到粗产物。粗产物通过甲醇重结晶或者柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)分离纯化，即可得到目标产物的纯品，产率为82％。
(2)底物的通用合成步骤与结构表征
在装有磁子的50mL双口瓶中加入无水二氯甲烷(DCM)以及相应的氢化肉桂酸原料(1.0mmol,1.0equiv)，随后将双口瓶体系密封并进行氮气保护，用冰浴冷却至0℃。接着在0℃条件下向溶液中缓慢加入草酰氯((COCl)2,1.5mmol,1.5equiv)，同时加入一滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。之后将反应液在室温下搅拌一夜，结束后用旋转蒸发仪在减压条件下去除溶剂和挥发性物质即可得到相对应的酰氯产物，产率为90％。
将在(1)步骤中合成得到的2,2’-苯腈基胺(2.0mmol,1.0equiv)加入含有磁力搅拌子的50mL三颈瓶并向其中加入无水四氢呋喃溶液(10mL)溶解，接着对三颈瓶进行氮气保护。将溶液冷却至0℃，随后分两批向溶液中加入氢化钠(NaH 2.4mmol,1.2equiv)，加完后让该反应体系在0℃搅拌1h。然后，同样在0℃下向反应溶液中缓慢滴加第一步过程中制备好的酰氯(2.0mmol,1.0equiv)，滴加完毕后将反应混合物在室温下搅拌一夜。结束后用水淬灭，随后用DCM萃取三次，合并有机层并加入无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。过滤掉干燥剂并将滤液在减压条件下去除溶剂即得到粗品。以正己烷/乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，采用柱层析法对粗产品进行纯化，得到了产率适中的酰胺产物，产率为65％。
化合物2a的反应底物的氢谱数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75-7.26(m,10H),7.22-7.14(m,3H),3.56-3.47(m,1H),2.66(br,2H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：化合物1b的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸甲酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为89％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75-7.71(m,2H),7.64-7.42(m,7H),7.33(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.17(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.08(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(br,2H).
实施例16：化合物1c的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸丁酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(br,2H),7.64-7.39(m,7H),7.34(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.17(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(br,2H),1.70-1.63(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17：化合物3的合成
将2-(5-(吲哚啉-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲基戊腈(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为77％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(t,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.92(t,J＝8.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.0,5.6Hz,2H),1.70(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.31-1.27(m,2H),0.81(d,J＝6.4Hz,6H),0.47(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例18：化合物4的合成
将N-甲氧基-N-甲基-2-苯乙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J＝16.0Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.70(s,3H),3.21(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例19：化合物5的合成
将苯乙酸甲酯(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J＝15.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.72(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例20：化合物6的合成
将对甲氧基苯乙酸(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例21：化合物7的合成
将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.82(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.18-4.12(m,5H),3.86(s,3H),2.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),1.31-1.27(m,9H).
实施例22：化合物8的合成
将(2-甲氧基丙基)苯(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.36(s,3H),3.15(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),2.77(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例23：化合物9的合成
将3-(2-氯苯基)-N,N-双(2-苯腈)丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为87％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79-7.76(br,2H),7.68-7.60(br,3H),7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.53-7.40(m,4H),7.29(t,J＝1.2Hz,2H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.66(br,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
对于这一类反应底物的合成，具体步骤如下：
(1)模板(T)的合成步骤
在装有搅拌子的容量为100mL的圆底烧瓶中加入2-氟苯腈(10mmol,1.0equiv)和2-氟苯胺(10mmol,1.0equiv)并溶于60mL干燥的二甲亚砜(DMSO)中。随后，在低温冰浴的条件下缓慢加入叔丁醇钾(t-BuOK,21mmol,2.1equiv)。接下来，将反应混合物在室温下搅拌一夜。然后，将反应液倒入冰水中，此时，会有黄色沉淀析出。过滤所产生的沉淀物并经过水洗，即得到粗产物。粗产物通过甲醇重结晶或者柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)分离纯化，即可得到目标产物的纯品，产率为82％。
(2)底物的通用合成步骤与结构表征
在装有磁子的50mL双口瓶中加入无水二氯甲烷(DCM)以及相应的氢化肉桂酸原料(1.0mmol,1.0equiv)，随后将双口瓶体系密封并进行氮气保护，用冰浴冷却至0℃。接着在0℃条件下向溶液中缓慢加入草酰氯((COCl)2,1.5mmol,1.5equiv)，同时加入一滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。之后将反应液在室温下搅拌一夜，结束后用旋转蒸发仪在减压条件下去除溶剂和挥发性物质即可得到相对应的酰氯产物，产率为90％。其中，X可以为氟、氯、溴、甲基、甲氧基与三氟甲基中的任意一种。
将在(1)步骤中合成得到的2,2’-苯腈基胺(2.0mmol,1.0equiv)加入含有磁力搅拌子的50mL三颈瓶并向其中加入无水四氢呋喃溶液(10mL)溶解，接着对三颈瓶进行氮气保护。将溶液冷却至0℃，随后分两批向溶液中加入氢化钠(NaH 2.4mmol,1.2equiv)，加完后让该反应体系在0℃搅拌1h。然后，同样在0℃下向反应溶液中缓慢滴加第一步过程中制备好的酰氯(2.0mmol,1.0equiv)，滴加完毕后将反应混合物在室温下搅拌一夜。结束后用水淬灭，随后用DCM萃取三次，合并有机层并加入无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。过滤掉干燥剂并将滤液在减压条件下去除溶剂即得到粗品。以正己烷/乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，采用柱层析法对粗产品进行纯化，得到了产率适中的酰胺产物，产率为65％。
这些反应底物的氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78-7.75(m,2H),7.64-7.40(m,6H),7.25-7.14(m,2H),7.04(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.95(ddd,J＝10.4,8.4,1.2Hz,1H),3.11(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.67-7.42(m,6H),7.30-7.27(m,2H),7.20-7.12(m,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.67-7.40(m,7H),7.29(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.0,7.2,1.6Hz,1H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77-7.75(m,2H),7.66-7.37(m,9H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.67-7.43(m,6H),7.12-7.07(m,4H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(br,2H),2.22(s,3H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76-7.74(m,2H),7.63-7.43(m,6H),7.20-7.14(m,2H),6.86(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.65-2.60(m,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79-7.77(m,2H),7.69-7.42(m,6H),7.21-7.14(m,2H),7.11(td,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77-7.65(m,8H),7.31(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),3.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.37(m,12H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.64-7.48(m,6H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.69(m,3H),3.77(s,3H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.64-7.48(m,6H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.68(m,3H),3.77(s,3H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77-7.41(m,8H),7.12-7.09(m,2H),6.96-6.90(m,2H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(br,2H).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.67-7.42(m,6H),7.08-7.05(m,2H),6.82-6.78(m,2H),3.76(s,3H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),2.59(br,2H).
实施例24：化合物10的合成
将3-(2-溴苯基)-N,N-双(2-苯腈)丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78-7.76(m,2H),7.67-7.59(m,4H),7.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,2H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(br,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25：化合物11的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-(邻甲基苯基)丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.65-7.58(m,4H),7.52-7.42(m,3H),7.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(br,2H),2.25(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例26：化合物12的合成
将3-(3-溴苯基)-N,N-双(2-苯腈)丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为83％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80-7.62(m,5H),7.54(d,J＝16.0Hz,2H),7.50-7.46(m,3H),7.29(s,1H),7.22(s,1H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(br,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例27：化合物13的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(0.1mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时反应混合物用100-200目硅胶过滤。用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶。滤液真空浓缩得到粗产品，以正己烷：乙酸乙酯(3:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品，收率为84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78-7.75(m,2H),7.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.64–7.47(m,6H),7.28(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.4,4.8,2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(br,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
对比例1：化合物1a的合成
将N,N-双(2-苯腈)-3-苯丙酰胺(0.1mmol)、四丁基硝酸铵(0.1mmol)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、丙烯酸乙酯(0.3mmol)和六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌子的密封管中。室温下搅拌72小时，未检测到反应产物的生成。
通过对比例1与实施例1的比较，在只改变钯催化剂而不改变其它反应条件下，对比例1未能检测到反应产物的生成，说明醋酸钯作为催化剂对于该反应是必须的。
Claims (10)
1.一种以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，制备方法如下:将式Ⅰ所示的化合物，式Ⅱ所示烯烃，金属钯催化剂，硝酸季铵盐作为氧化剂和配体溶解在溶剂六氟异丙醇中进行反应，即得式Ⅲ所示的反应产物：
反应路线如下：
式中，R1选自如下底物中的任意一种，
R2选自如下烯烃中的任意一种：
2.一种以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，包括以下反应中任意一种：
3.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自四丁基硝酸铵、四甲基硝酸铵、四乙基硝酸铵中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，所述的配体选自N-苄氧羰基-L-亮氨酸，N-乙酰甘氨酸，L-亮氨酸，L-酪氨酸，L-脯氨酸，4-氨基吡啶，2-吡啶甲醛，4-二甲氨基吡啶，三苯基膦，芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁酯，N-乙酰-D-脯氨酸，N-乙酰-L-脯氨酸，叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，叔丁氧羰基-L-亮氨酸，叔丁氧羰基L-缬氨酸，叔丁氧羰基-L-丙氨酸，苄氧羰基-D-脯氨酸，苄氧羰基-L-脯氨酸中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，反应的停留时间为24-72h。反应温度为20℃至40℃。
6.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(二亚芐基丙酮)钯，氯化烯丙基钯(II)二聚物，二(乙酰丙酮)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯，三氟乙酸钯，双乙腈氯化钯(II)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，所述的钯催化剂量为反应中每0.1mmol反应底物添加5-15mol％钯催化剂。
8.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，反应中氧化剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加氧化剂0.05-0.15mmol。
9.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，反应中烯基化试剂的量为反应中每0.1mmol反应底物添加烯烃0.1-0.4mmol。
10.根据权利要求1所述的以廉价高效的硝酸季铵盐作为氧化剂的钯催化sp2和sp3碳氢键烯基化的方法，其特征在于，制备方法如下:将反应底物式Ⅰ(0.1mmol)、式Ⅱ所示烯烃(0.3mmol)、醋酸钯(0.015mmol)、配体N-苄氧羰基-L-亮氨酸(0.03mmol)、氧化剂四丁基硝酸铵(0.1mmol)和溶剂六氟异丙醇(2.0mL)添加到25mL装有磁力搅拌棒的密封管中,25℃下搅拌72小时。反应混合物用100-200目硅胶过滤,用10毫升二氯甲烷冲洗硅胶,滤液真空浓缩得到粗产品，以己烷：乙酸乙酯(3：1)为洗脱剂，柱层析纯化得到纯品。
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