CN116509847A - 1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用 - Google Patents
1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用，属于生物医学技术领域。本发明通过动物实验验证，1,4甲基咪哚乙酸可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐受性及降低胰岛素抵抗水平；且1,4甲基咪哚乙酸能够显著降低肝脏组织的脂质沉积和脂滴形成，同时能够降低脂肪量和肥胖相关蛋白的表达水平，进而改善肥胖的相关症状。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，特别是涉及1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用。
背景技术
2022年3月4日WHO的相关数据显示：全世界有3900万儿童超重或者肥胖，而且这个数字还在不断增加。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，我国6～17岁儿童青少年超重率和肥胖率分别为11.1％和7.9％，6岁以下儿童超重率和肥胖率分别为6.8％和3.6％，儿童肥胖已呈全国流行趋势。《中国儿童肥胖报告》预测，如果不采取有效的干预措施，到2030年，7岁及以上儿童超重及肥胖检出率将达到28.0％，超重及肥胖人数将达到4948万。儿童肥胖的发生受遗传、环境和社会文化因素共同影响，其中，生命早期营养、膳食因素、身体活动和静态活动是关键的个体因素，儿童期肥胖及成年后的健康风险同样会带来巨大的经济负担。肥胖发生的病因复杂，因此急需研发新的肥胖的有效干预药物。
目前，外科手术是治疗肥胖症最有效的方法，但手术的选择有严格的适应证。在已经开发和使用了几十年的控制食欲的中枢作用药物中，右芬氟拉明、芬氟拉明和西布曲明显示出对减肥和血糖控制的益处，奥利司他为胰脂肪酶抑制药，是最早批准用于长期治疗肥胖的单药。司美格鲁肽注射液是诺和诺德公司一款新型长效胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，用于血糖控制。然而，抗肥胖药物的疗效通常不足且安全性令人怀疑。这些药物的适用都有其局限性，具体的机制尚不明确。因此，寻找副作用小、价格经济且适合预防儿童人群肥胖发生的产品，非常的必要和紧迫。
1,4-甲基咪唑乙酸(1,4-Methylimidazoleacetic acid，MIAA)是一种单羧酸，是乙酸的一种，是咪唑类和单羧酸的成员。它具有代谢物和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)激动剂的作用。有研究报道1,4-甲基咪唑乙酸是组胺的主要尿液代谢物，脑内组胺主要对脑的整体功能起调节作用，中枢组胺能神经可以调节下丘脑的许多功能如饮食、咀嚼、饮水、神经内分泌、体温调节等。而白介素1β(IL-1β)、饥饿、胰岛素引起的低血糖也可以刺激组胺能神经，下丘脑组胺能神经的激活又可以刺激肾上腺素能区的儿茶酚胺的分泌以调节外周能量代谢，中枢组胺能神经可能是激活肾上腺素能系统调节能量代谢的关键。然而，目前尚未有补充1,4-甲基咪唑乙酸能否改善高脂饮食诱导肥胖相关症状的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物中的应用。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备降低葡萄糖耐受性的药物中的应用。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备降低胰岛素抵抗水平的药物中的应用。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备降低肝脏脂肪变性的药物中的应用。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备降低肝脏脂质沉积的药物中的应用。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备抑制肥胖相关基因Fto表达的药物中的应用。
优选的是，所述药物中还包含药学上可接受的辅料。
优选的是，所述药物的剂型包括颗粒剂、胶囊剂、粉针剂、片剂、口服液、丸剂或膏剂。
优选的是，所述肥胖为高脂饮食诱导的肥胖。
本发明还提供1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的食品中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明提供了一种1,4甲基咪哚乙酸的新用途，用于制备治疗高脂饮食诱导的肥胖的相关药物，本发明验证了1,4甲基咪哚乙酸能够减轻高脂饮食诱导肥胖的相关症状。这种效应可能是通过影响葡萄糖耐受性、降低胰岛素抵抗水平和肝脏组织脂质沉积，进而通过肝脏组织中肥胖相关基因的表达水平发挥作用的，进而改善肥胖的相关症状。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重变化以及体重增量的影响，其中，A为连续灌胃1,4甲基咪哚乙酸4周后的体重变化曲线图，B为1,4甲基咪哚乙酸4周后的体重增量图；
图2为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖耐受性的影响，其中，A为葡萄糖耐量试验血糖变化曲线图，B为两组间曲线下的面积图；
图3为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素抵抗水平的影响，其中，A为胰岛素抵抗试验血糖变化曲线图，B为两组间曲线下的面积图；
图4为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的附睾白色脂肪和腹股沟皮下脂肪重量的影响，其中，A为附睾白色脂肪的重量，B为腹股沟皮下脂肪的重量；
图5为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的脂肪组织和肝脏组织病理的影响，其中，A为脂肪组织的HE染色病理图，B为肝脏组织的HE染色病理图；
图6为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的肝脏组织肥胖相关基因Fto的影响；
图7为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的肝脏组织肥胖相关蛋白Fto的影响，其中，A为WB条带图，B为蛋白定量图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
1,4甲基咪哚乙酸溶液的配置方法为：将1,4甲基咪哚乙酸以5mg/ml的浓度溶解于0.9％的生理盐水。
实验动物：选取20只4周龄的C57BL/6J雄性小鼠，室温保持在23±1℃，湿度保持在50±60％。光暗循环12小时，可随意获取清洁食品和水进行训化。
实验方法：
高脂组(HFD+NS)10只：饲喂60％高脂饲料(热量为5.2kcal/g)，每天灌胃给予200μL生理盐水；
1,4甲基咪哚乙酸灌胃组(HFD+MIAA)10只：饲喂60％高脂饲料(热量为5.2kcal/g)，每天灌胃200μL 1,4甲基咪哚乙酸溶液。
每日给药时间为上午8：00－9:00，连续给予28d，第29天各组小鼠空腹12h，进行葡萄糖耐量试验(GTT)；间隔3天后，进行胰岛素抵抗试验(ITT)。完成以上测试后，各组小鼠空腹12h，采用阿佛丁麻醉小鼠(0.03mL/10g)。摘眼球取血，并室温放置60min，然后12000rpm离心5min，吸取上层血浆并分装，置于-80℃超低温冰箱保存待测。将采集的肝脏组织和脂肪组织新鲜样品用4％多聚甲醛和多聚甲醛钙固定，然后使用苏木精伊红染色(HE)；将剩余的肝脏组织，经液氮速冻后，分装于2mL无菌EP管，储存于-80℃冰箱，用于Western Blot法、qPCR法等检测。
数据用平均值(Mean)±标准差(SD)表示，独立样本T检验评估两组间差异，P＜0.05差异有统计学意义。所有的图表都是由GraphPadPrism 7.2创建。
1.1 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的体重变化以及体重增量的影响
对上述各组小鼠的体重进行每周称量，称量时间为上午8：00－10:00，连续称量12周，其中基础模型周期为8周，1,4甲基咪哚乙酸灌胃干预4周。
结果如图1所示，图1为1,4甲基咪哚乙酸对高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重变化以及体重增量的影响。从图中可知，其中(A)为连续灌胃1,4甲基咪哚乙酸4周后的体重变化曲线图；(B)为1,4甲基咪哚乙酸4周后的体重增量图，结果显示：HFD+MIAA组小鼠的体重增量是明显低于HFD组小鼠(P＜0.05)。数据表示为mean±SD，n＝10。
1.2 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的葡萄糖耐受性的影响
葡萄糖耐量试验(GTT)：模型周期结束后，于晚上20：00禁食不禁水12h。第二天早上08：00测空腹血糖(记为0min的血糖值)，然后腹腔注射葡萄糖(2g/kg体重)，检测30、60、90和120min的血糖值，测定小鼠葡萄糖耐受性，并计算曲线下面积。公式见1-1。
注：式中，G0，G30，G60，G90，G120分别为口服糖耐量测试中第0min，30min，60min，90min，120min的血糖值；AUC为血糖曲线下面积。
结果如图2所示，图2为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的葡萄糖耐受性的影响。从图中可知，其中(A)葡萄糖耐量试验血糖变化曲线图；(B)为两组间曲线下的面积图，结果显示：HFD+MIAA组小鼠的曲线下面积AUC是明显低于HFD组小鼠(P＜0.05)。数据表示为mean±SD，n＝10。图2表明1,4甲基咪哚乙酸能够提高肥胖小鼠的葡萄糖耐受性。
1.3 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的胰岛素抵抗水平的影响
胰岛素抵抗试验(ITT)：模型周期结束后，于晚上20：00禁食不禁水12h。第二天早上08：00测空腹血糖(记为0min的血糖值)，然后腹腔注射胰岛素(0.75U/kg体重)，检测30、60、90和120min的血糖值，测定小鼠胰岛素抵抗水平，并计算曲线下面积。公式见1-1。
结果如图3所示，图3为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的胰岛素抵抗水平的影响。从图中可知，其中(A)胰岛素抵抗试验血糖变化曲线图；(B)为两组间曲线下的面积图，结果显示：HFD+MIAA组小鼠的曲线下面积AUC是明显低于HFD组小鼠(P＜0.05)。数据表示为mean±SD，n＝10。图3表明1,4甲基咪哚乙酸能降低胰岛素抵抗水平。
1.4 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的附睾白色脂肪和腹股沟皮下脂肪重量的影响
完成以上试验后，开始动物取材，将两侧附睾白色脂肪和腹股沟皮下脂肪完整的取出，然后称重并记录数据。
结果如图4所示，图4为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠的附睾白色脂肪和腹股沟皮下脂肪重量的影响。从图中可知，其中(A)附睾白色脂肪的重量，结果显示：HFD+MIAA组的附睾白色脂肪的重量明显低于HFD组小鼠(P＜0.05)；(B)为腹股沟皮下脂肪的重量，结果显示：HFD+MIAA组小鼠的腹股沟皮下脂肪的重量明显低于HFD组小鼠(P＜0.05)。数据表示为mean±SD，n＝10。图4表明1,4甲基咪哚乙酸能够降低小鼠的脂肪堆积。
1.5 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠脂肪组织和肝脏组织病理的影响
取脂肪组织和肝脏组织石蜡切片在65℃的烤箱中烘烤至少1.5小时，以确保组织切片上的石蜡充分融化；然后，将切片置于二甲苯中两次，以去除融化的石蜡，并在梯度乙醇中脱水。切片依次用苏木精和伊红染色，然后用乙醇脱水；染色后，切片在二甲苯澄清两次，用中性树脂固定；染色切片在光学显微镜下进行观察，分别放大200倍及400倍。
结果如图5所示，图5为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠脂肪组织和肝脏组织病理的影响。从图中可知，其中(A)脂肪组织的HE染色病理图，结果显示：HFD+NS组小鼠的脂肪细胞大于HFD+MIAA组；(B)为肝脏组织的HE染色病理图，结果显示：HFD+NS组小鼠表现出明显的肝脏脂肪变性和脂质沉积，脂质积累空泡增加，而MIAA干预有效减少了小鼠肝脏脂质积累和脂滴形成。
1.6 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠肝脏组织肥胖相关基因的影响
对上述动物实验方法中采集的各组小鼠的肝脏组织，使用Quantitative-PCR法测定肝脏组织中肥胖相关基因(Fto)的表达水平。
结果如图6所示，图6为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠肝脏组织肥胖相关基因表达水平的影响。从图中可知，HFD+NS组小鼠肝脏组织中肥胖相关基因(Fto)的表达明显低于HFD+MIAA组。数据表示为mean±SD，n＝3。
1.7 1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠肝脏组织肥胖相关蛋白的影响
对上述动物实验方法中采集的各组小鼠的肝脏组织，使用Western Blot免疫印迹法测定肝脏组织中肥胖相关蛋白的表达水平。
结果如图7所示，图7为1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠肝脏组织肥胖相关蛋白表达水平的影响。(A)WB条带图；(B)蛋白定量图，从图中可知，HFD+NS组小鼠肝脏组织中肥胖相关蛋白(Fto)的表达明显低于HFD+MIAA组。数据表示为mean±SD，n＝3。以上结果表明，1,4甲基咪哚乙酸可能通过一定的作用机制调节肝脏组织的脂质代谢和肥胖相关的表达，进而改善高脂饮食诱导的肥胖的相关症状。
本发明通过1,4甲基咪哚乙酸对肥胖小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗试验的影响试验可知，1,4甲基咪哚乙酸能够改善肥胖的相关症状。同时本发明对1,4甲基咪哚乙酸能够改善肥胖的相关机理进行了探究，动物实验证明：Fto基因是一个与脂肪代谢和肥胖相关的基因，广泛分布于动物的各组织中Fto基因上存在许多单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism,SNP)位点，这些SNP位点会通过影响食欲肽的表达水平来增加摄食，进而导致肥胖。在给予肥胖小鼠4周1,4甲基咪哚乙酸营养液灌胃后，其肥胖小鼠肝脏组织的脂质沉积和脂滴形成都明显减少，肥胖相关蛋白和基因的相对表达水平均明显下调，根据以上实验结果，推测1,4甲基咪哚乙酸可能通过降低肥胖相关蛋白的表达水平，进而调节肝脏脂质沉积来减轻高脂饮食诱导肥胖的相关症状。
综上所述，本发明验证了1,4甲基咪哚乙酸能够减轻高脂饮食诱导肥胖的相关症状。这种效应可能是通过影响葡萄糖耐受性、降低胰岛素抵抗水平和肝脏组织脂质沉积，进而通过肝脏组织中肥胖相关基因的表达水平发挥作用的。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物中的应用。
2.1,4甲基咪哚乙酸在制备降低葡萄糖耐受性的药物中的应用。
3.1,4甲基咪哚乙酸在制备降低胰岛素抵抗水平的药物中的应用。
4.1,4甲基咪哚乙酸在制备降低肝脏脂肪变性的药物中的应用。
5.1,4甲基咪哚乙酸在制备降低肝脏脂质沉积的药物中的应用。
6.1,4甲基咪哚乙酸在制备抑制肥胖相关基因Fto表达的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中还包含药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括颗粒剂、胶囊剂、粉针剂、片剂、口服液、丸剂或膏剂。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥胖为高脂饮食诱导的肥胖。
10.1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的食品中的应用。
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