CN116490503A - 酪蛋白激酶1δ调节剂 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)或式(II)的化合物，含有它们的药物组合物，制备它们的方法，以及使用它们的方法，包括用于治疗与酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)调节相关的疾病状态、障碍和病症的方法，如与情绪/精神障碍、神经退行性疾病、癌症、成瘾和物质滥用障碍、疼痛和代谢疾病相关的那些。或其中R1、R2、R3、R4、R1a、R2a、R3和R4a如本文所定义。

Description

酪蛋白激酶1δ调节剂
技术领域
本发明涉及具有酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)调节特性的某些化学实体，包含这些化学实体的药物组合物，用于制备这些化学实体的化学方法以及它们在疾病、障碍、或病症的治疗中的用途。
背景技术
昼夜节律的破坏是情绪障碍中的主要标志。在重度抑郁性障碍(MDD)和双相障碍中经常报道受潮和相移的温度、活动和激素节律(Hickie,I.B.,等人,Manipulating thesleep-wake cycle and circadian rhythms to improve clinical management ofmajor depression[控制睡眠-觉醒周期和昼夜节律以改善重度抑郁障碍的临床管理].BMCMed[BMC医药学],2013.11:第79页；Germain,A.和D.J.Kupfer,Circadian rhythmdisturbances in depression[抑郁症中的昼夜节律紊乱].Hum Psychopharmacol[人类精神药理学],2008.23(7):第571-85页)。抑郁症状也是昼行性的，最严重的症状典型地发生在早晨(Rusting,C.L.和R.J.Larsen,Diurnal patterns of unpleasant mood:associations with neuroticism,depression,and anxiety[不愉快情绪的昼行性模式：与神经质、抑郁和焦虑的关联].J Pers[人格杂志],1998.66(1):第85-103页)，并且抑郁症在长期接受很少阳光的世界区域中更普遍(Booker,J.M.,等人,Seasonal depression andsleep disturbances in Alaska and Siberia:a pilot study[阿拉斯加和西伯利亚的季节性抑郁和睡眠紊乱：初步研究].Arctic Med Res[北极医学研究],1991.增刊:第281-4页)。最常见的情绪障碍之一是季节性情感障碍(SAD)，仅在冬季月份出现抑郁症状的综合征，因为在冬天白天较短黎明较晚(Lam,R.W.和R.D.Levitan,Pathophysiology ofseasonal affective disorder:a review[季节性情感障碍的病理生理学：评论].JPsychiatry Neurosci[精神病学与神经科学杂志],2000.25(5):第469-80页；Magnusson,A.和D.Boivin,Seasonal affective disorder:an overview[季节性情感障碍：综述].Chronobiol Int[国际时间生物学],2003.20(2):第189-207页)。因此，确认纠正这些昼夜节律破坏的机制可能具有减弱情绪障碍的附加治疗益处。
许多昼夜节律基因已经与心境障碍相关(Benedetti,F.,等人,Influence ofCLOCK gene polymorphism on circadian mood fluctuation and illness recurrencein bipolar depression[CLOCK基因多态性对双相抑郁症中昼夜节律情绪波动和病情复发的影响].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet[美国医学遗传学杂志B辑],2003.123B(1):第23-6页；Soria,V.,等人,Differential association of circadiangenes with mood disorders:CRY1 and NPAS2 are associated with unipolar majordepression and CLOCK and VIP with bipolar disorder[昼夜节律基因与心境障碍的差异关联：CRY1和NPAS2与单极重度抑郁症相关，CLOCK和VIP与双相障碍相关].Neuropsychopharmacology[神经精神药理学],2010.35(6):第1279-89页)。在临床前，通过敲低SCN中的Bmal1表达来破坏视交叉上核(SCN)分子时钟导致小鼠中SCN PER2:LUC节律的衰减和延长以及轮转节律的延长(Landgraf,D.,等人,Genetic Disruption ofCircadian Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus Causes Helplessness,Behavioral Despair,and Anxiety-like Behavior in Mice[视交叉上核中昼夜节律的遗传破坏引起小鼠的无助、行为绝望和焦虑样行为].Biol Psychiatry[生物精神病学],2016.80(11):第827-835页)。最值得注意地，SCN分子节律的破坏增加了习得性无助和悬尾测试中的抑郁样行为(Ko,C.H.和J.S.Takahashi,Molecular components of themammalian circadian clock[哺乳动物昼夜节律钟的分子组成].Hum Mol Genet[人类分子遗传学],2006.15Spec No 2:第R271-7页；Reppert,S.M.和D.R.Weaver,Molecularanalysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].Annu RevPhysiol[生理学研究进展年鉴],2001.63:第647-76页)。另外，SCN BMAL1敲低增加了明/暗箱中的焦虑样行为。总之，这些发现表明SCN分子节律的振幅降低和周期增加可以导致抑郁和焦虑样行为增加。
控制昼夜节律的主要分子钟在下丘脑中的SCN中，并且由在大约24小时的过程中循环的转录反馈回路组成(Ko,C.H.和J.S.Takahashi,Molecular components of themammalian circadian clock[哺乳动物昼夜节律钟的分子组成].Hum Mol Genet[人类分子遗传学],2006.15Spec No 2:第R271-7页；Reppert,S.M.和D.R.Weaver,Molecularanalysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].Annu RevPhysiol[生理学研究进展年鉴],2001.63:第647-76页)。主要的转录活化剂由昼夜节律运动输出周期故障蛋白(Circadian Locomotor Output Cycles Kaput Protein)(CLOCK)与脑和肌肉ARNT样蛋白1(BMAL1)之间的二聚体组成。该络合物与包括周期基因(Per)和隐花色素(Cry)基因的许多基因的启动子结合。CRY和PER蛋白在细胞质中形成异质二聚体并且易位到细胞核中，在此处它们抑制CLOCK/BMAL1的作用，因此产生负反馈回路，其定时由多种激酶调节。已知酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)通过使PER2磷酸化来调节内部昼夜节律时钟的各种反馈回路。先前的报道已经证明，两种不同的CSNK1D抑制剂PF-670462和PF-5006739在细胞报告测定和多种物种的体内运动活性两者中都显著延长了昼夜节律(Wager Travis T.等人,Casein Kinase 1δ/εInhibitor PF-5006739 Attenuates Opioid Drug-SeekingBehavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂PF-5006739减弱阿片类药物寻求行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。由CSNK1D抑制介导的周期延长伴随着体外和体内两者PER2蛋白的核保留和定位增加(Meng,Q.J.,等人,Entrainment of disrupted circadian behaviorthrough inhibition of casein kinase 1(CK1)enzymes[通过抑制酪蛋白激酶1(CK1)酶的破坏的昼夜节律行为的同步化].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院学报],2010.107(34):第15240-5页；Smyllie,N.J.,等人,Visualizing and QuantifyingIntracellular Behavior and Abundance of the Core Circadian Clock ProteinPERIOD2[可视化和定量细胞内行为和核心昼夜节律时钟蛋白PERIOD2的丰度].Curr Biol[当代生物学],2016.26(14):第1880-6页)。在各种情绪障碍和睡眠紊乱中具有使昼夜节律中断和睡眠/觉醒周期正常化的潜在能力，靶向CSNK1D的小分子抑制剂可以在多种情绪障碍中具有治疗效用，该情绪障碍包括1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、心境恶劣障碍、强迫症、精神分裂症、分裂情感性障碍、混合发作双相疾病、重度抑郁障碍、经前焦虑障碍、时差综合征、家族性睡眠时相提前综合征、睡眠时相延迟综合征、非24小时睡眠-觉醒时相障碍、不规则睡眠-觉醒节律障碍。
酪蛋白激酶是一组在真核生物中普遍表达的进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。该组包括两个家族：酪蛋白激酶1(CK1)和酪蛋白激酶2(CK2)。已经在人中确认了六种不同的CK1基因，CK1α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。每种同种型由高度保守的激酶结构域随后是高度可变的C-末端非催化结构域组成。CK1家族的成员是单体的、组成型活性的、辅因子非依赖性激酶(Knippschild,U.,等人,The casein kinase 1 family:participation in multiplecellular processes in eukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物中的多个细胞过程].Cell Signal[细胞信号转导],2005.17(6):第675-89页)。通过磷酸化不同的底物，如细胞酶、转录蛋白、细胞骨架和非细胞骨架蛋白、病毒致癌基因和受体，CK1调节不同的细胞过程，包括细胞信号传导、囊泡运输、细胞分裂、以及DNA修复途径和昼夜节律(Knippschild,U.,等人,The casein kinase 1family:participation in multiplecellular processes in eukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物中的多个细胞过程].Cell Signal[细胞信号转导],2005.17(6):第675-89页；Bischof,J.,等人,CK1deltakinase activity is modulated by Chk1-mediated phosphorylation[通过Chk1介导的磷酸化调节CK1δ激酶活性].PLoS One[公共科学图书馆-综合],2013.8(7):第e68803页；Schittek,B.和T.Sinnberg,Biological functions of casein kinase 1isoforms andputative roles in tumorigenesis[酪蛋白激酶1同种型的生物学功能和在肿瘤发生中的推定作用].Mol Cancer[分子癌症],2014.13:第231页)。由于其在肿瘤进展中的作用，靶向CSNK1D的小分子抑制剂可以在若干种癌症中展现出治疗效用，这些癌症包括胃肠癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌、血液癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、头/颈癌。
遗传研究已经示出酪蛋白激酶对PER蛋白的作用在调节昼夜节律周期中的重要作用。叙利亚仓鼠CK1ε基因tau中的突变缩短了行为节律的昼夜节律周期。在生物化学上，tau突变(CK1εtau，T178C置换)差异地影响激酶蛋白质的活性，降低一般激酶活性，同时增加PER蛋白质的特定残基处的活性(Gallego,M.,等人,An opposite role for tau incircadian rhythms revealed by mathematical modeling[通过数学模型揭示tau在昼夜节律中的相反作用].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院学报],2006.103(28):第10618-23页；Lowrey,P.L.,等人,Positional syntenic cloning and functionalcharacterization of the mammalian circadian mutation tau[哺乳动物昼夜节律突变tau的位置共线性克隆和功能表征].Science[科学],2000.288(5465):第483-92页)。tau突变是关于昼夜节律底物的功能获得性突变，导致tau突变仓鼠和小鼠中PER稳定性降低和昼夜节律周期长度减少(Gallego,M.,等人,An opposite role for tau in circadianrhythms revealed by mathematical modeling[通过数学模型揭示tau在昼夜节律中的相反作用].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院学报],2006.103(28):第10618-23页；Meng,Q.J.,等人,Setting clock speed in mammals:the CK1 epsilon tau mutationin mice accelerates circadian pacemakers by selectively destabilizing PERIODproteins[在哺乳动物中设定时钟速度：小鼠中的CK1εtau突变通过选择性地使PERIOD蛋白去稳定来加速昼夜节律起搏器].Neuron[神经元],2008.58(1):第78-88页)。在人中，家族性睡眠时相提前综合征(FASPS)是基于昼夜节律的睡眠障碍，在其中受影响的个体具有短的昼夜节律周期和睡眠-觉醒周期的时相提前。一项研究确认了在人PER2中具有突变的FASPS谱系(hPER2；S662G突变)；该突变防止引发磷酸化，从而防止CK1介导的磷酸化(Toh,K.L.,等人,An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleepphase syndrome[家族性睡眠时相提前综合征中hPer2磷酸化位点突变].Science[科学],2001.291(5506):第1040-3页)。第二项研究确认了具有FASPS的家族中CSNK1D的激酶结构域内的显性突变(Xu,Y.,等人,Functional consequences of a CKIdelta mutationcausing familial advanced sleep phase syndrome[引起家族性睡眠时相提前综合征的CKIδ突变的功能后果].Nature[自然],2005.434(7033):第640-4页)。对小鼠中的该突变建模还揭示了周期长度的改变。
CSNK1D已经与神经退行性障碍相关联，包括阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和额颞痴呆症(FTD)。特别地，已经示出来自AD患者的脑组织表达CSNK1D mRNA水平比正常细胞高30倍(Flajolet,M.,等人,Regulation of Alzheimer's disease amyloid-beta formation by casein kinase I[由酪蛋白激酶I对阿尔茨海默氏病β-淀粉样蛋白形成的调节].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院学报],2007.104(10):第4159-64页)。在AD细胞中以错误折叠的不溶性形式存在的β-淀粉样蛋白已经示出刺激CSNK1D活性。总之，这些病症促进tau蛋白的异常磷酸化，该tau蛋白是CSNK1D同种型的AD相关底物。最近的报道还强调了CSNK1D在包括帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的神经病理学中的潜在作用(Nonaka,T.,等人,Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43kDa(TDP-43)by Truncated Casein Kinase 1delta Triggers Mislocalization andAccumulation of TDP-43[截短的酪蛋白激酶1δ对43kDa的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)的磷酸化触发TDP-43的错误定位和累积].J Biol Chem[生物化学杂志],2016.291(11):第5473-83页；Morales-Garcia,J.A.,等人,Biological and PharmacologicalCharacterization of Benzothiazole-Based CK-1delta Inhibitors in Models ofParkinson'sDisease[帕金森氏病模型中基于苯并噻唑的CK-1δ抑制剂的生物学和药理学表征].ACS Omega[ACS欧米伽],2017.2(8):第5215-5220页)。由于CSNK1D已经与神经退行性障碍中的昼夜节律破坏以及tau、α-突触核蛋白和TDP-43的直接过磷酸化两者相关联，因此可以探索疾病改善和症状性方法两者在神经退行性障碍中的治疗效用，这些神经退行性障碍包括先前所列出的那些以及还有唐氏综合征、进行性核上性麻痹、关岛帕金森痴呆综合征和皮克氏病。
靶向CSNK1D的小分子抑制剂还可以减轻成瘾/物质滥用。先前的报道已经暗示CSNK1D由于其磷酸化/调节蛋白cAMP调节的神经元磷蛋白32(DARPP-32)而参与成瘾/物质滥用(Nairn,A.C.,等人,The role of DARPP-32in the actions of drugs of abuse[DARPP-32在滥用药物行为中的作用].Neuropharmacology[神经药理学],2004；47(增刊1),第14-23页；Falcon,E.,McClung,C.A.,A role for the circadian genes in drugaddiction[昼夜节律基因在药物成瘾中的作用].Neuropharmacology[神经药理学],2009.56(增刊1):第91-96页)。另外的报告已经证明，CSNK1D的可商购的小分子抑制剂PF-670462已经在许多成瘾/物质滥用模型(包括可卡因和酒精恢复的条件性位置偏好)中示出功效(Abaca C.,Albrecht U.,Spangel,R.Cocaine sensitization and reward areunder the influence of circadian genes and rhythm[可卡因敏化和奖励在昼夜节律基因和节奏的影响下].Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院学报]2002.99(13),第9026-9030页；Spangel,R.,等人,The clock gene Per2 influences the glutamatergicsystem and modulates alcohol consumption[时钟基因Per2影响谷氨酸能系统并且调节酒精消耗].Nat.Med.[自然-医学]2005.11(1),第35-4页；Perreu-Lenz,Vengeliene,V.,等人,Inhibition of the casein kinase 1 epsilon/delta prevents relapse likealcohol drinking[酪蛋白激酶1ε/δ的抑制防止类似饮酒的复发].Neuropsychopharmacology[神经精神药理学]2012,37(9)第2121-2131页)。另外的已发表报道已经报道了PF-5006739在减弱芬太尼自身施用方面也是有效的(Wager Travis T.等人,Casein Kinase 1δ/εInhibitor PF-5006739Attenuates Opioid Drug-SeekingBehavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂PF-5006739减弱阿片类药物寻求行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。因此，合成的抑制CSNK1D活性的化合物可以在许多成瘾/物质滥用适应症中展现出治疗效用，这些适应症涉及化学品(可卡因、阿片类、烟草、酒精、安非他明、吸入剂、苯环利定)、冲动控制障碍(间歇性爆发障碍、偷窃癖、纵火癖、赌博)以及行为紊乱(食物、性别、购物、切割、锻炼、疼痛寻求)。
最近，已发表的报道也已经表明CSNK1D在各种代谢障碍的发病机理中的潜在作用。在ob/ob和饮食诱导的肥胖小鼠(代谢功能障碍的两个模型)中，每日施用CSNK1D抑制剂PF-5006739改善葡萄糖耐受性(Cunningham,P.S.,等人Targeting the circadian clockvia CK1d/e to improve glucose homeostasis in obesity[经由CK1d/e靶向昼夜节律时钟以改善肥胖症中的葡萄糖稳态].Sci Rep.[科学报告]2016,6,第29983页)。另外，当用CSNK1D特异性抑制剂处理人脂肪细胞细胞系时，测量增加的基础葡萄糖和胰岛素刺激的葡萄糖摄取(Xu,P.,等人,Gene expression levels of Casein kinase 1(CK1)isoformsare correlated to adiponectin levels in adipose tissue of morbid obesepatients and site-specific phosphorylation mediated by CK1 influencesmultimerization of adiponectin[酪蛋白激酶1(CK1)同种型的基因表达水平与病态肥胖患者的脂肪组织中的脂连蛋白水平相关，并且由CK1介导的位点特异性磷酸化影响脂连蛋白的多聚化].Mol Cell Endocrinol[分子与细胞内分泌学]；2015,406:第87-101页)。因此，小分子抑制剂可以在许多代谢疾病中对葡萄糖利用发挥有益作用，这些代谢疾病包括1型糖尿病、特发性糖尿病、2型糖尿病、B-细胞功能的遗传缺陷、胰岛素作用的遗传缺陷(A型胰岛素抗性、矮妖综合征、Rabson-Mendahall综合征、脂肪萎缩性糖尿病)、外分泌胰腺疾病(胰腺炎、瘤形成、创伤、囊性纤维化、血色素沉着病、纤维结核性胰腺病)、内分泌疾病(肢端肥大症、库兴氏综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进、生长抑素瘤、醛固酮瘤)、药物/化学品诱导的(灭鼠优、戊烷脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪(Thiazide)、苯妥英钠、∝-干扰素)、感染(先天性风疹、巨细胞病毒)、不常见形式(“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体)、遗传综合征(唐氏综合征，克氏综合征、特纳氏综合征、沃尔弗拉姆综合症(Wolfram’s syndrome)、弗里德赖希共济失调、亨廷顿氏舞蹈病、劳-穆-比综合征、强直性营养不良、卟啉症、普拉德-威利综合征)、妊娠糖尿病。
CSNK1D的小分子抑制剂还已经示出在多种临床前疼痛模型(包括von Frey)中有效以评估机械性异常性疼痛以及还有炎症疼痛的模型(Young,E.E.,等人,Systemsgenetic and pharmacological analysis identifies candidate genes underlyingmechanosensation in the von Frey test[系统遗传学和药理学分析确认在von Frey测试中作为机械感觉基础的候选基因].Genes Brain Behav[基因、脑与行为]；2016,15(6):第604-615页以及Kurihara,T.,等人,Alleviation of behavioral hypersensitivity inmouse models of inflammatory pain with two structurally different caseinkinase 1(CK1)inhibitors[用两种结构不同的酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂缓解炎症疼痛的小鼠模型中的行为超敏性].Mol Pain[分子疼痛].2014；10:第17页)。因此，所开发的CSNK1D的小分子抑制剂的转化要素在许多疼痛适应症中也可以是治疗上有益的，这些疼痛适应症包括伤害性的(关节炎、机械性背痛、手术后疼痛)、炎症(痛风、类风湿性关节炎)、神经性的(神经病变、神经根痛、三叉神经痛)、以及功能性的(纤维肌痛、肠易激综合征)。
发明内容
本发明的实施例涉及化学实体，含有它们的药物组合物，制备和纯化它们的方法，以及用于使用它们治疗与CSNK1D调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的另外的实施例是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或诊断患有与CSNK1D调节相关的疾病、障碍、或病症的受试者的方法。
本发明的其他实施例、特征和优点将通过以下详细描述和本发明的实践而变得明显。
本发明的实施例是具有式(I)的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)被一个或两个卤素成员取代的吡啶基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2选自由以下组成的组：
(d)
(e)
以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
具体实施方式
如本文所用，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含/包括(comprising)”以其开放式、非限制性意义使用。
除非在使用的具体实例中特别限定，否则术语“烷基”是指在链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技术人员和本文提供的教导被认为等同于前述实例中任一项的基团。“C1-6烷基”是指在链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。“C1-3烷基”是指在链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或者部分饱和、单环、稠合多环或者螺多环碳环。环烷基的例证性实例包括以下为适当键接的部分的形式的实体：
术语“卤素(halogen)”或“卤素/卤代(halo)”表示氯、氟、溴、或碘。
术语“卤代烷基”是指在链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，任选地用卤素取代氢。如本文所用的术语“C1-4卤代烷基”是指在链中具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的实例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、和根据本领域的普通技术人员和本文提供的观点被认为等同于任何上述实例中的任一项的基团。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部是碳的环原子的环结构)(芳基中的碳原子是sp2杂化的)。
术语“苯基”表示以下部分：
术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环体系，其中体系中的至少一个环是芳族的，体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。其中环原子中的1至4个独立地是O、N或S并且其余环原子是碳原子。在一个实施例中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一实施例中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一实施例中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。在另一实施例中，6:5或5:6环稠合的杂芳基环体系在五元环中具有零、一或两个杂原子，优选地一或两个；并且在稠合六元环中具有一个或两个杂原子。在另一实施例中，6:6环稠合的杂芳基环体系在6元环之一中具有零、或一个杂原子；并且在稠合六元环中具有一个杂原子。
杂芳基经由环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括已经稠合至苯环的如以上所定义的杂芳基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
如本文所用的术语“5元杂芳基”是指具有5个环原子的如以上所定义的杂芳基。说明性5元杂芳基的非限制性实例包括：
如本文所用的术语“6元杂芳基”是指具有6个环原子的如以上所定义的杂芳基。说明性6元杂芳基的非限制性实例包括：
如本文所用的术语“5,6-稠合的双环杂芳基或6,5-稠合的双环杂芳基”是指具有9个环原子的如以上所定义的杂芳基。说明性5,6-稠合的双环杂芳基或6,5-稠合的双环杂芳基的非限制性实例包括：
如本文所用的术语“6,6-稠合的双环杂芳基”是指具有9个环原子的如以上所定义的杂芳基。说明性6,6-稠合的双环杂芳基的非限制性实例包括：
如本文所用的术语“杂环烷基”是指为非芳族的环体系，环原子中的1至4个独立地是O、N或S并且其余环原子是碳原子，其可以任选地稠合至另一环(芳族或杂芳族)。说明性杂环烷基的非限制性实例包括：
本领域技术人员将认识到，以上所列出或说明的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基的种类不是穷举的，并且还可以选择在这些定义的术语的范围内的另外的种类。
术语“取代的”意指指定基团或部分中带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定基团中不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用于描述结构体系时，意指取代发生在体系上任何化合价允许的位置上。
术语“可变附接点”是指允许在结构中的多于一个替代位置处附接的基团。该附接将始终替换其中一个环原子上的氢原子。换句话说，所有键合排列都由单个图表表示，如下图所示。
本领域技术人员将认识到，如果对于给定的环存在多于一个此种取代基；则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。以上所列出或说明的基团不是穷举的。
术语“取代的”意指指定基团或部分中带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定基团中不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用于描述结构体系时，意指取代发生在体系上任何化合价允许的位置上。
本文所给出的任何式旨在表示具有该结构式描绘的结构及其某些变化或某些形式的化合物。特别地，本文所给出的具有任何式的化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体形式存在。具有通式的化合物的所有旋光异构体和立体异构体、以及其混合物都认为在此式的范围之内。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。因此，本文所给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映异构体形式中的一种或多种、其非对映异构体形式中的一种或多种、以及其混合物。另外，本文所给出的任何式旨在还指以下中的任何一种：此类化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物，以及其混合物，即使此类形式未明确列出。
立构中心处的术语“R”表示立构中心纯粹是本领域中所定义的R-构型；同样，术语“S”意指立构中心纯粹是S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有一个未用立体键标号绘出的立构中心的化合物是2种对映异构体的混合物。含有2个均未用立体键标号绘出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”并且用立体键标号绘出的立体中心的化合物是具有如所绘出的相对立体化学的2-组分混合物。未用立体键标号绘出的未标记立构中心是R-构型和S-构型的混合物。对于用立体键标号绘出的未标记立构中心，绝对立体化学是如所绘出的。
在本文中提及的化合物代表提及以下任一种：(a)这样的化合物的实际列举形式，和(b)这样的化合物在介质中的任何形式，在命名时即已考虑该化合物处于该介质中。例如，本文提及的化合物如R-COOH包括提及的任何一种：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)、以及R-COO-(sol)。在该实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，因为其可以例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的非解离形式；并且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，如化合物在水性环境中的解离形式，无论此种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐、或衍生自在所考虑的介质中解离后产生的R-COO-的任何其他实体。在另一实例中，如“将实体暴露于具有式R-COOH的化合物”的表达是指将该实体暴露于在进行这样的暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式。在又另一实例中，如“使实体与具有式R-COOH的化合物反应”的表达是指，使(a)(发生这样的反应的介质中存在的一种或多种化学相关形式的这样的实体)与(b)(发生这样的反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式的化合物R-COOH)反应。在这方面，如果此种实体例如处于水性环境中，应当理解，化合物R-COOH处于这样的相同介质中，并且因此使该实体暴露于如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)种类的介质中，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水性”。在这些命名实例中选择了羧酸官能团；然而，这一选择并不旨在作为限制，而其仅是说明。应当理解，可以根据其他官能团提供类似的实例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)、以及在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于任何本领域普通技术人员是已知的。
在本文中给出的任何式还旨在表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被呈富集形式的具有选择的原子质量或原子数的原子替换外，同位素标记的化合物具有本文所给出的式描述的结构。可以呈超过天然丰度的形式结合到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、以及125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选地用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或可用于患者的放射性治疗中。特别地，18F或11C标记的化合物可以特别优选地用于PET或SPECT的研究。此外，用更重的同位素如氘(即，2H、或D)进行取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。本发明的同位素标记化合物通常可以通过进行以下方案或实例中披露的程序、以及以下所描述通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
当涉及本文给出的任何式时，从指定变量的可能种类列表中进行的特定的部分的选择并不旨在将在其他地方出现的此种变量的种类限定为相同选择。换言之，当变量出现不止一次时，除非另有说明，从指定列表中进行的种类选择独立于式中其他地方的相同变量的种类选择。
术语Cn-m烷基是指在链中具有总数N个碳原子成员的直链或者支链脂肪链，其满足n≤N≤m，其中m>n。
当将相同的多个取代基分配至各种基团时，对此类基团中的每一个的具体的单独取代基分配意指相对于对其余基团的具体的单独取代基分配独立地进行。作为说明而非限制，除非另有明确指示，否则，如果基团Q和R中的每一个可以是H或F，则Q的H或F的选择独立于R的H或F的选择，因此对于Q的分配的选择不确定或调节对于R的分配的选择，反之亦然。在该方面的说明性权利要求表述应理解为“Q和R中的每一个独立地是H或F”、或“Q和R中的每一个独立地选自由H和F组成的组”。
除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括两种单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的。
在另一实例中，通过参考已知形成两性离子的化合物，将在本文中涵盖两性离子化合物，即使没有以其两性离子形式进行明确命名。如一种或多种两性离子及其同义词一种或多种两性离子化合物等术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，并且是定义的科学名称的标准集的一部分。就此方面，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI))的分子实体词典指定为名称标识CHEBI：27369。如通常所熟知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物参考术语“内盐”。其他来源将这些化合物称为“偶极离子”，虽然后面的术语被另一些其他来源认为是误称。作为一个具体实例，氨基乙酸(即氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子以这些术语的已知和充分确定含义落入本发明的范围内，在任何情形中本领域普通技术人员都应当如此理解。因为不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明的化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其是本发明的实施例的一部分。在此方面，本文中没有提供进一步的实例，因为在给定介质中导致给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当涉及本文给出的任何式时，从指定变量的可能种类列表中进行的特定的部分的选择并不旨在将在其他地方出现的该变量的种类限定为相同选择。换言之，当变量出现不止一次时，除非另有说明，从指定列表中进行的种类选择独立于式中其他地方的相同变量的种类选择。
通过关于取代基术语的第一实例，如果取代基S1 实例是S1和S2之一，并且取代基S2 实例是S3和S4之一，则这些分配是指根据以下选择所给出的本发明的实施例：S1 实例是S1并且S2 实例是S3；S1 实例是S1并且S2 实例是S4；S1 实例是S2并且S2 实例是S3；S1 实例是S2并且S2 实例是S4；以及此类选择中每一个的等效物。为了简洁起见，本文相应地使用更短的术语“S1 实例是S1和S2之一，并且S2 实例是S3和S4之一”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫一实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。
此外，当将多于一种赋值给予任何成员或取代基时，本发明的实施例包含可以由所列举的独立采用的赋值及其等价赋值构成的各种组合。通过关于取代基术语的第二实例，如果本文描述取代基S实例是S1、S2和S3之一，则该列表是指本发明的实施例，其中S实例是S1；S实例是S2；S实例是S3；S实例是S1和S2之一；S实例是S1和S3之一；S实例是S2和S3之一；S实例是S1、S2和S3之一；并且S实例是这些选择中每一个的任何等效物。为了简洁起见，本文相应地使用较短的术语“S实例是S1、S2和S3中的一个”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫二实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。
命名“Ci-Cj”或“Ci-j”，其中j>i，当本文中将其应用于一类取代基时，意指本发明的实施例，其中从i至j(包括i和j)的每一种数目的碳原子成员的独立地实现。举例来说，术语C1-C3独立地是指具有一个碳成员(C1)的实施例、具有两个碳成员(C2)的实施例、以及具有三个碳成员(C3)的实施例。
“药学上可接受的盐”旨在意指为无毒的、生物学耐受的、或以生物学适于施用至受试者的其他形式的由式(I)表示的化合物的酸或碱的盐。通常参见S.M.Berge,等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐]”,J Pharm Sci.[药物科学杂志],1977,66:1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use[药用盐、特性、选择和使用手册],Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH和VHCA,苏黎世,2002。优选的药学上可接受的盐是药理学上有效的并且适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激、或过敏反应的那些。
具有式(I)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两者的官能团，并且因此与多种无机碱或有机碱、以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
具有式(I)的化合物可以含有至少一个碱性特征的氮，因此期望的药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法制备，例如，用无机酸或用有机酸处理游离碱，该无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，该有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸、或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、酸(如本文中作为实例给出的那些)的任何相容混合物、以及被视为等效物的任何其他酸及其混合物。
具有式(I)的化合物可以含有羧酸部分，期望的药学上可接受的盐可以通过任何适合的方法制备，例如用无机或者有机碱处理游离酸，该碱如胺(伯、仲或者叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱(如本文作为实例给出的那些)的任何相容的混合物、和根据此技术的普通水平技术人员的观点被认为是等效物或者可接受的替代品的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性实例包括衍生自氨基酸(甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基-葡糖胺和氨丁三醇)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，无论单独或组合(统称为“活性剂(active agent)”或“活性剂(active agents)”)，在本发明的方法中可用作CSNK1D调节剂。用于调节CSNK1D的此类方法包括使用治疗有效量的至少一种本发明的化学实体。
在一些实施例中，CSNK1D调节剂是抑制剂并且用于被诊断患有或患有与蛋白激酶CSNK1D活性相关的疾病、障碍、或病症(如本文所描述的那些)的受试者中。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或病症”的范围内。
因此，本发明涉及使用本文所描述的活性剂来治疗被诊断患有或患有与蛋白激酶CSNK1D活性相关的疾病、障碍、或病症的受试者的方法。如本文所用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”旨在是指出于通过调节蛋白激酶CSNK1D活性实现治疗或预防益处的目的向受试者施用本发明的活性剂或组合物。治疗包括逆转、改善、减轻、抑制与CSNK1D调节相关的疾病、障碍、或病症的进展，减轻其严重性，或预防此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状。术语“受试者”是指需要此种治疗的哺乳动物患者，如人。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。
术语“CSNK1D抑制剂”旨在包括与蛋白激酶CSNK1D相互作用以基本上降低或消除其催化活性，从而增加其一种或多种底物的浓度的化合物。使用术语“CSNK1D调节的”是指受蛋白激酶CSNK1D的活性调节影响的病症，包括受CSNK1D活性的抑制影响的病症。本披露涉及用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的蛋白激酶CSNK1D调节剂来治疗、改善和/或预防神经退行性疾病和/或障碍、精神障碍和癌症的方法。
术语“调节剂”包括抑制剂和活化剂，其中“抑制剂”是指降低、预防、失活、脱敏或下调CSNK1D表达或活性的化合物，并且“活化剂”是增加、活化、促进、敏化、或上调CSNK1D表达或活性的化合物。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“影响”或“受影响的”(当提及受CSNK1D的抑制影响的疾病、病症或障碍时)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括预防所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展或疾病、病症或障碍的发展。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的至少一种根据本发明的活性剂施用至患有或诊断为患有此种疾病、障碍、或病症的受试者。“治疗有效量”意指足以在需要此种治疗的受试者中对指定的疾病、障碍、或病症通常带来期望的治疗或预防益处的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可以通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，并且考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径，药剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者的先前或正在进行的治疗，受试者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医师的判断。对于70-kg的人，合适剂量的示例性范围是约1至1000mg/天，以单剂量单位或多剂量单位(例如，BID、TID、QID或根据模态需要)。例如，合适的剂量是约100至300mg/天，以单剂量单位或多剂量单位。
一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，可以调整剂量，用于预防性或维持性治疗。例如，随着症状变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已经被减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，在任何症状复发时，受试者可能需要长期的间歇治疗。
另外，设想到了本发明的化合物用于单独、与本发明的其他化合物中的一种或多种组合、或与另外的活性成分组合在以下所讨论的病症的治疗中的用途。可以将另外的活性成分与至少一种本发明的化合物、与本发明的活性剂分开地共同施用，或与此种药剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在示例性实施例中，另外的活性成分是已知或发现有效治疗与蛋白激酶CSNK1D调节相关的病症、障碍、或疾病的那些，如另一种蛋白激酶CSNK1D抑制剂或对与特定病症、障碍、或疾病相关的另一种靶标具有活性的化合物。组合可以用于增强疗效(例如，通过将化合物包括在组合中增强根据本发明的药剂的效力或有效性)，减少一种或多种副作用，或减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
当提及抑制靶标时，“有效量”意指足以影响蛋白激酶CSNK1D调节的量。
设想到了本发明的活性剂单独或与一种或多种另外的活性成分组合用于配制本发明的药物组合物的用途。本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据本发明的活性剂。
通常用于药物组合物中的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学耐受的以及生物学上适于施用至受试者的物质(如惰性物质)，将其添加到药理学组合物中，或者用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与之相容。此类赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个活性剂剂量单位的药物组合物的递送形式可以使用药学上可接受的赋形剂和本领域普通技术人员已知或可以获得的配混技术制备。在本发明方法中，组合物可以通过合适的递送途径施用，例如口服、肠胃外、直肠、局部或经眼途径或者通过吸入施用。
制剂可以为片剂、胶囊、小袋、糖锭、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体制剂或栓剂的形式。可以将组合物配制用于多种施用途径中的任一种，如静脉内输注、局部施用、或口服施用。优选地，可以酱组合物配制用于口服施用。
对于口服施用，可以将本发明的活性剂以片剂或胶囊的形式，或作为溶液、乳液、或混悬液提供。为了制备口服组合物，可以将活性剂配制成产生例如对于70-kg的人的剂量，合适剂量的示例性范围是约1至1000mg/天，以单剂量单位或多剂量单位。优选地，合适的剂量是约100至300mg/天，以单剂量单位或多剂量单位。
口服片剂可以包括与相容的药学上可接受的赋形剂混合的一种或多种活性成分，这些药学上可接受的赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸、或滑石。如果需要，片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料进行包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠溶包衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊包括硬和软明胶或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将一种或多种活性成分与固体、半固体、或液体稀释剂混合。用于口服施用的液体可以呈混悬液、溶液、乳液、或糖浆的形式，或可以被冻干或在使用前以用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品的形式呈现。这样的液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如，山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；以及调味剂和着色剂(如果需要)。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，可以将组合物配制成栓剂、灌肠剂或泡沫用于直肠施用。对于肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径，可以将本发明的药剂提供在缓沖至适当pH和等渗性的无菌水溶液或混悬液中或者提供在肠胃外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)、以多剂量形式(如从中可取出合适的剂量的小瓶)、或以可用于制备可注射配制品的固体形式或预浓缩物存在。与药用载体经从几分钟至几天范围内的时间段混合的示例性输注剂量在从约1至1000μg/kg/分钟范围内的药剂。
对于局部施用，可以将药剂以约0.01％至约20％、优选地0.1％至10％的药物比媒介物的浓度与药用载体混合。本发明的药剂的另一种施用模式可以利用贴剂配制品来影响透皮递送。
可替代地，在本发明的方法中，活性剂可以经由鼻或口服途径(例如，以还含有合适载体的喷雾配制品形式)吸入施用。
在另外的实施例中，本发明涉及一种治疗患有或诊断患有与CSNK1D调节相关的疾病、障碍、或病症的受试者的方法，其包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。
具有式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防受CSNK1D的抑制影响的疾病、病症或障碍的方法中。此类方法包括向需要此类治疗、改善和/或预防的受试者(包括动物、哺乳动物和人)施用治疗有效量的具有式(I)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
特别地，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防神经退行性疾病和/或障碍、精神障碍和癌症。更具体地，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防情绪或精神障碍、神经退行性疾病、肿瘤学适应症、成瘾或物质滥用适应症、代谢适应症和疼痛，其通过向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体来实现。
情绪/精神障碍包括：1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症障碍、心境恶劣、强迫症、精神分裂症、分裂情感性障碍、混合型发作性双相疾病、重度抑郁障碍、经前焦虑障碍、时差综合征、家族性睡眠时相提前综合征、睡眠时相延迟综合征、非24小时睡眠-觉醒时相障碍和不规则睡眠-觉醒节律障碍。
神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶痴呆症、唐氏综合征、进行性核上性麻痹、关岛帕金森痴呆综合征和皮克氏病。
肿瘤学适应症包括：胃肠、乳腺、肾、皮肤、血液、结肠直肠、胰腺、前列腺、卵巢、膀胱、肝、以及头/颈。
成瘾和物质滥用适应症包括化学品(如可卡因、阿片类、烟草、酒精、安非他明、吸入剂和苯环利定)、冲动控制障碍(如间歇性爆发障碍、偷窃癖、纵火癖和赌博)和行为紊乱(如食物、性别、购物、切割、锻炼和疼痛寻求)。
代谢疾病包括：1型糖尿病、特发性糖尿病、2型糖尿病、B-细胞功能的遗传缺陷、胰岛素作用的遗传缺陷(如A型胰岛素抗性、矮妖综合征、Rabson-Mendahall综合征和脂肪萎缩性糖尿病)、外分泌胰腺疾病(如胰腺炎、瘤形成、创伤、囊性纤维化、血色素沉着病和纤维结核性胰腺病)、内分泌疾病(如肢端肥大症、库兴氏综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进、生长抑素瘤和醛固酮瘤)、药物/化学品诱导的(如灭鼠优、戊烷脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪、苯妥英钠和∝-干扰素)、感染(如先天性风疹和巨细胞病毒)、不常见形式(如“僵人”综合征和抗胰岛素受体抗体)、遗传综合征(如唐氏综合征、克氏综合征、特纳氏综合征、沃尔弗拉姆综合症、弗里德赖希共济失调、亨廷顿氏舞蹈病、劳-穆-比综合征、强直性营养不良、卟啉症和普拉德-威利综合征)、以及妊娠糖尿病。
疼痛包括伤害性的(如关节炎、机械性背痛和手术后疼痛)、炎症(如痛风和类风湿性关节炎)、神经性的(如神经病变、神经根痛和三叉神经痛)和功能性的(如纤维肌痛和肠易激综合征)。
本发明的其他实施例提供了一种用于调节蛋白激酶CSNK1D活性(包括当此种受体在受试者中时)的方法，其包括使蛋白激酶CSNK1D暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明的化合物的化合物。
本发明的实施例是具有式(I)的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)被一个或两个卤素成员取代的吡啶基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2选自由以下组成的组：
(d)
(e)
以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R1是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R1是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R1是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R1是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R2是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R2是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R2是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R2是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R2是
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OCH3、CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、环丙基、环丁基、
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R3是C1-6烷基、或C1-6卤代烷基。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R3是C1-6烷基。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R3是环丙基、环丁基、
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R3是CH3、CH2CH2F、或CH2CHF2。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R4是CH3。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R4是环丁基。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中X是O。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中X是S。
本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中X是N-CH3。
本发明的另外的实施例是如以下表1中所示出的化合物。
表1.
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另外的实施例是选自由以下组成的组的化合物：
表2.
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另外的实施例是选自由以下组成的组的化合物：
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
3-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；以及
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另外的实施例是具有式(IA)的式(I)的化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)
(b)
(c)
Rb选自由以下组成的组：H、F、CH3、CF3、CN、NH2、以及
Rc选自由以下组成的组：H、Br、Cl、F、CH3、CH(CH3)2、CHF2、CF3、CN、以及
R3选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CHF2、CH2CH2F、以及以及
R4选自由以下组成的组：H、CH3、以及环丁基。
本发明的另外的实施例是具有式(IB)的式(I)的化合物：
其中
R2选自由以下组成的组：
(a)以及
(b)
以及
其中
Ra选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、以及环丙基；
Rb选自由以下组成的组：H、F、CH3、CF3、CN、NH2、以及
Rc选自由以下组成的组：H、Br、Cl、F、CH3、CH(CH3)2、CHF2、CF3、CN、以及
Rd选自由以下组成的组：H、CH3、CF2H、以及环丙基；
Rg选自由以下组成的组：H、CH3和CH2CH3；
HAL独立地选自：Cl和F；
n是1或2；
R3选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CH2OCH3、环丙基、环丁基、 以及以及
R4选自由以下组成的组：H、CH3、以及环丁基。
本发明的另外的实施例是选自由具有式(I)、式(IA)和式(IB)的化合物或其组合组成的组的化合物。
本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含：
(A)治疗有效量的至少一种选自具有式(I)的化合物的化合物
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)被一个或两个卤素成员取代的吡啶基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2选自由以下组成的组：
(d)
(e) 以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种表1中的化合物，以及表1的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，表1的化合物的药学上可接受的前药，以及表1的药学上活性的代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种表2中的化合物，以及表2的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，表2的化合物的药学上可接受的前药，以及表2的药学上活性的代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(IA)的化合物，以及具有式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(IA)的药学上活性的代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(IB)的化合物，以及具有式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(IB)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(IB)的药学上活性的代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映异构体和非对映异构体也在本发明的范围内。具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明的范围内。具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药、以及具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上活性的代谢物也在本发明的范围内。
具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体，如，例如，具有式(I)的氘代化合物，也在本发明的范围内。具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明的范围内。具有式(I)(式(I)(以及式(IA)和(IB)))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及具有式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上活性的代谢物也在本发明的范围内。
本发明的另外的实施例是一种治疗患有或被诊断患有由蛋白激酶CSNK1D活性介导的疾病、障碍、或病症的受试者的方法，其包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：具有式(II)的化合物：
其中
R1a选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)吡啶基、被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的成员取代的吡啶基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、以及OC1-6卤代烷基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2a选自由以下组成的组：
(d)
(e) 以及以及
(f) 以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Re选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基和OC1-3烷基；
Rf独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、OC1-3烷基、OC1-3卤代烷基、以及CN；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
n是1或2；
R3a选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4a选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，至需要其的受试者。
本发明的另外的实施例是一种治疗患有或诊断患有由蛋白激酶CSNK1D受体活性介导的疾病、障碍、或病症的受试者的方法，其包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该化合物选自具有式(II)(以及式(I)、(IA)和(IB))的化合物、具有式(II)(以及式(I)、(IA)和(IB))的化合物的对映异构体和非对映异构体、具有式(II)(以及式(I)、(IA)和(IB))的化合物的同位素变体、以及所有前述项的药学上可接受的盐。
现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本发明方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，该合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如以上参考式(I)或式(II)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。
本文所使用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表3：
制备实例
现在将参考以下用于其通用制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本发明方法的示例性化合物。
方案1
根据方案1，具有式(IVa)的化合物(其中Rg是H或C1-3烷基，Rd是C1-3烷基或C3-6环烷基，并且PG是苄基)由具有式(II)的化合物(其中Rg是H或C1-3烷基，并且PG是苄基)与具有式(III)的化合物(其中Rd是C1-3烷基或C3-6环烷基)缩合；使用催化剂如对甲苯磺酸(TsOH)或乙酸等；在合适的溶剂如甲苯等中；在范围从70℃至溶剂的回流温度的温度下；持续约14-24h的时间段来制备。在替代性方法中，使具有式(II)的化合物(其中Rg是H，并且PG是对甲氧基苄基)与具有式(III)的化合物(其中Rd是C1-3烷基)缩合；在合适的溶剂如甲苯等中；合适的酸如TsOH等；在70℃的温度下持续约4h的时间段以提供具有式(IVb)的化合物。
具有式(IVa)的化合物或具有式(IVb)的化合物的热环化在高沸点溶剂混合物如A等中在约275℃的温度下持续约1-6h的时间段来实现。具有式(V)化合物(其中Y1是H或CH3)的脱氧溴化使用溴化剂如三溴氧化磷(POBr3)等在溶剂如甲苯和DMF等的混合物中在范围从60℃至115℃的温度下持续1-2h的时间段，以得到具有式(VI)的化合物(其中Rg是H或C1-3烷基，Rd是C1-3烷基或C3-6环烷基，并且PG是苄基)。
方案2
根据方案2，使可商购的或合成可获得的具有式(VII)的化合物(其中Rb是H)在本领域技术人员已知的光化学条件下反应，以提供具有式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物的混合物，其中HAL是Cl，Rb是H，并且Rc是C1-3卤代烷基。例如，用(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6、三氟甲烷磺酸钠和氧化剂如过硫酸铵等；在合适的溶剂如DMSO等中；在室温下用蓝光照射2.5h的时间段来处理4-氯-7-氮杂吲哚，以提供具有式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物的混合物。
以类似的方式，使具有式(VII)的化合物(其中Rb是Br)在本领域技术人员已知的光化学条件下反应，以提供具有式(VIIIa)的化合物(其中Rc是H)。例如，将具有式(VII)的化合物(其中Rb是Br)用(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6、无水氢氧化锂、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物、4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和3-溴氧杂环丁烷或3-(溴甲基)氧杂环丁烷在合适的溶剂如二甲氧基乙烷中在环境温度下用蓝光照射3h的时间段来处理，以提供具有式(VIIIa)的化合物，其中HAL是Cl，Rb是氧杂环丁烷基或CH2-氧杂环丁烷基，并且Rc是H。
根据本领域技术人员已知的或如先前所描述的方法用合适的氮保护基团如SEM保护具有式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，以得到具有式(IX)的化合物，其中PG是SEM。
方案3
根据方案3，使4-氯-3-碘吡啶-2-胺在金属介导的交叉偶联如薗头(Sonogashira)条件下与具有式(X)的炔烃(其中Rc是被OH取代的C1-3烷基或氧杂环丁烷基)反应；钯催化剂如PdCl2(PPh3)2等；碱如三乙胺；CuI；在合适的溶剂如ACN等中；以提供具有式(XI)的化合物，其中Rc是C1-3烷基或被OH取代的氧杂环丁烷基。使具有式(XI)的化合物在合适的碱如叔丁醇钾等的存在下；在合适的溶剂如NMP等中环化；以提供具有式(VIIIb)的化合物，其中HAL是Cl，Rb是H，并且Rc是H、C1-3烷基或被OH取代的氧杂环丁烷基。
方案4
根据方案4，使可商购的或合成可获得的4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛通过与试剂(如)在促进剂(如三乙胺三氢氟化物)的存在下，在合适的溶剂(如CH2Cl2)中，在范围从0℃至室温的温度下反应而脱氧氟化；以得到具有式(IX)的化合物，其中Rb是H，HAL是Br，Rc是CHF2，并且PG是苯磺酰基(Bs)。
方案5
根据方案5，使可商购的或合成可获得的4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶用二氢呋喃-3(2H)-酮在合适的碱(如正丁基锂等)的存在下；在合适的惰性溶剂(如四氢呋喃等)中；在范围从-78℃至室温的温度下烷基化；以提供具有式(IX)的化合物，其中HAL是Cl，Rb是H，Rc是3-羟基四氢呋喃-3-基，并且PG是苯磺酰基(Bs)。具有式(IX)的化合物(其中HAL是Cl，Rb是H，Rc是被一个OH取代的四氢呋喃，并且PG是苯磺酰基)的脱保护用合适的碱或还原剂(如KOH、NaOH、K2CO3、LiOH、Triton B、镁等)；在合适的溶剂(如甲醇、四氢呋喃、二噁烷等)中；在范围从室温至70℃的温度下处理；持续6-8h的时间段来实现；以提供具有式(VIII)的化合物。
可替代地，采用本领域技术人员已知的条件使可商购的或合成可获得的4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溴化，例如，将4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶用碱(如二异丙基氨基锂(LDA)等)；在范围从-78℃至室温的温度下；亲电溴化试剂如溴卤代烷烃(例如1,2-二溴四氯乙烷和全氟烷基溴化物等)；在合适的溶剂(如THF等)中处理；以提供具有式(IX)的化合物，其中Rb是H，HAL是Cl，Rc是Br，并且PG是苯磺酰基。使具有式(IX)的化合物(其中HAL是Cl，Rb是H，Rc是Br，并且PG是苯磺酰基)在如先前所描述的光化学条件下反应以提供具有式(IX)化合物，其中HAL是Cl，Rb是H，Rc是氧杂环丁烷基并且PG是苯磺酰基。
方案6
根据方案6，将具有式(VIII)的化合物(其还包括具有式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物)(其中HAL是Br或Cl，Rb是H或C1-3烷基，并且Rc是H或C1-3卤代烷基)在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氮保护基团(PG)如SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)、叔丁氧基羰基(BOC)、Ts(甲苯磺酰基)或苯磺酰基等进行保护，以提供具有式(IX)的化合物。采用本领域技术人员已知的条件，例如，通过使具有式(VIII)的化合物与2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷在碱如NaH等的存在下，在合适的溶剂如DMF等中在范围从0℃至室温的温度下反应，将具有式(VIII)的化合物用SEM保护基团保护，以提供具有式(IX)的化合物，其中PG是SEM。采用本领域技术人员已知的条件，例如，通过使具有式(VIII)的化合物与BOC-酸酐在室温下反应约4-7h，将具有式(VIII)的化合物用BOC保护基团保护，以提供具有式(IX)的化合物，其中PG是BOC。采用本领域技术人员已知的条件，将具有式(VIII)的化合物用磺酰基保护基团如甲烷磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、甲苯磺酰基(Ts)、硝基苯磺酰基(Ns)和三氟甲烷磺酰基(Tf)保护。例如，通过使具有式(VIII)的化合物用碱如碳酸铯等；4-甲基苯磺酰氯来处理；在合适的溶剂如乙腈等中反应；以提供具有式(IX)的化合物，其中PG是Ts。以类似的方式，具有式(VIII)的化合物的N-磺酰化用苯磺酰氯、碱如NaH，在合适的溶剂如DMF等中实现；得到具有式(IX)的化合物，其中PG是苯磺酰基(Bs)。
具有式(XIIa)的杂芳基硼化合物由具有式(IX)的化合物制备，其中HAL是Br或Cl，Rb是H或C1-3烷基，并且Rc是H或C1-3卤代烷基，并且PG是SEM、Ts、苯磺酰基、或BOC。例如，将具有式(IX)的化合物(其中HAL是Br或Cl，Rb是H或C1-3烷基，并且Rc是H或C1-3卤代烷基，并且PG是SEM、Ts、苯磺酰基、或BOC)用过渡金属催化剂(如Pd(dppf)Cl2等)，在合适的溶剂(如DMSO或1,4-二噁烷等)中，以及碱(如KOAc等)，以及硼源(如双(频哪醇合)二硼、频哪醇硼烷等)，在80℃至100℃范围内的温度下持续2-8h的时间段来处理；以提供具有式(XIIa)的化合物，其中Rb是H或C1-3烷基，并且Rc是H或C1-3卤代烷基。
具有式(VIIIc)的化合物(其中HAL是Br，Rd是CHF2，并且Rg是H)由4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，采用氧化氟化条件，使用氟源(如二氟甲烷亚磺酸钠)、氧化剂(如t-BuOOH等)，在溶剂(如DCM等)中制备。
具有式(VIIIc)的化合物(其中HAL是Br，Rg是H，并且Rd是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的条件，用SEM保护基团来保护以提供具有式(VI)的化合物，其中PG是SEM。采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的条件，将具有式(VI)的化合物硼化以提供具有式(XIIb)的化合物。
方案7
根据方案7，在0℃下，在水和浓HCl的存在下，用亚硝酸钠处理6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺持续10min的时间段，然后在0℃下逐滴添加CuCl和浓HCl的悬浮液，然后加热至60℃，持续1.5h的时间段，以提供6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶。
方案8
根据方案8，使用合适的碱(如三乙胺等)，使氧杂环丁烷-3-基甲醇与4-甲基苯磺酰氯在溶剂(如DCM等)中，在DMAP的存在下，在范围从0℃至室温的温度下反应12h，以提供4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯。
方案9
根据方案9，采用本领域技术人员已知的方法，将可商购的或合成可获得的具有式(XIII)的化合物(其中R3是C1-6烷基并且R4是H)硼化。例如，将具有式(XIII)的化合物用过渡金属催化剂(如Pd(dppf)Cl2等)，在合适的溶剂(如1,4-二噁烷)中，以及碱(如KOAc等)，以及硼基化剂(如双(频哪醇合)二硼等)，在范围从80℃至100℃的温度下持续2-8h的时间段来处理；以提供具有式(XIV)的化合物，其中R3是C1-6烷基并且R4是H。
可替代地，将具有式(XIII)的化合物在存在或不存在氯化锂的情况下，在约-78℃的温度下，在合适的溶剂(如乙醚或四氢呋喃(THF)等)中，经由溴化物与有机锂或镁试剂的金属卤素交换来硼化，随后用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷处理，以提供具有式(XIV)的化合物。
使具有式(XIV)的化合物(其中R3是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且R4是H)在金属介导的交叉偶联反应中与具有式(XV)的芳基或杂芳基卤化物化合物(其中R1-HAL是合适地取代的芳基、或杂芳基卤化物，其中HAL是Br或Cl，并且R1如权利要求1中所描述)反应；以提供具有式(XVI)的化合物。例如，采用铃木(Suzuki)反应条件，使具有式(XIV)的化合物与具有式(XV)的化合物(其中R1-HAL是合适地取代的芳基、或杂芳基卤化物，其中HAL是Br或Cl，并且R1如权利要求1中所描述)，在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2等)的存在下，添加或不添加配体(如DPPF)的情况下，碱(如K3PO4、K2CO3、Na2CO3水溶液、Na2CO3、Cs2CO3等)，在合适的溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、乙醇、1,4-二噁烷、DMF、水或其混合物)中，在范围从80℃至100℃的温度下，采用微波或常规加热，持续约1h至16h的时间来反应，以提供具有式(XVI)的化合物。
方案10
根据方案10，具有式(XVIII)的重氮鎓六氟磷酸盐化合物由具有式(XVII)的化合物(其中R3是CH3并且R4是H)通过首先与亚硝酸钠在水和浓HCl的存在下在0℃的温度下反应10min的时间段，然后在0℃下添加六氟磷酸，持续30分钟的时间段来制备。将具有式(XVIII)的重氮鎓六氟磷酸盐化合物(其中R3是CH3并且R4是H)用氟化钾在合适的溶剂(如甲苯等)中，在约100℃的温度下，持续约16h的时间段来处理；以提供具有式(XVI)的化合物，其中R1是3-氟-2-甲氧基吡啶；R3是CH3，并且R4是H。
方案11
根据方案11，将1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮在110℃的温度下用N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)处理约16h，以提供(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮。在本领域技术人员已知的条件下实现吡唑形成，以提供具有式(XVI)的化合物。例如，使(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮与合适地取代的具有式(XX)的肼化合物(其中R3是C3-6环烷基)在溶剂(如EtOH、THF等)中，存在或不存在酸(如乙酸等)的情况下，在范围从65℃至80℃的温度下，持续16-24h的时间段来反应，得到具有式(XVI)的化合物，其中R3是C3-6环烷基，R4是H，并且R1是如权利要求1中所定义的合适地取代的芳基或杂芳基。
方案12
根据方案12，使1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮与叔丁醇钾和具有式(XXI)的化合物(其中R4是CH3)在合适的溶剂(如THF等)中，在范围从0℃至室温的温度下，持续约16至24h的时间段来反应；以提供具有式(XXIIa)的化合物，其中R4是CH3。采用如先前所描述的吡唑形成条件，使具有式(XXIIa)的化合物与具有式(XX)的肼水合物化合物(其中R3是H)反应，以提供具有式(XVI)的化合物，其中R1是5-氟吡啶-2-基，R3是H并且R4是CH3。采用如先前所描述的条件，采用卤代烷(如碘甲烷)，将具有式(X)的化合物烷基化，以提供具有式(XVI)的化合物，其中R3是C1-6烷基并且R4是CH3。
采用先前所描述的条件，使5-氟吡啶甲酸甲酯与叔丁醇钾和具有式(XXIa)的化合物(其中R4是C3-6环烷基)反应，以提供具有式(XXIIb)的化合物。采用如先前所描述的吡唑形成条件，使具有式(XXIIb)的化合物与具有式(XX)的肼化合物(其中R3是C1-3烷基)反应，以提供具有式(XVI)的化合物，其中R1是5-氟吡啶-2-基。
方案13
具有式(XVI)的化合物(其中R1如权利要求1中所描述，R3是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且R4是H)的溴化在本领域技术人员已知的条件下实现，以提供具有式(XXIII)的化合物。例如，使具有式(XVI)的化合物与合适的溴化剂(如NBS等)，在合适的溶剂(如DCM、DMF、ACN等)中，在室温下，持续约30分钟至48h的时间段来反应；提供具有式(XXIII)的化合物。
将具有式(XXIII)的化合物(其中R3是H并且R4是H)进一步用烷基化剂(如三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯、碘甲烷-d3、3-溴四氢呋喃、3-溴氧杂环丁烷、1-氟-2-碘乙烷或4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯)，合适的碱(如NaH等)，在范围从室温至70℃的温度下，持续约16h的时间段来烷基化，提供具有式(XXIII)的化合物，其中R3是CD3、C1-4卤代烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、CH2-氧杂环丁烷基，并且R4是H。
方案14
根据方案14，使2-溴-5-氟吡啶在如先前所描述的金属介导的交叉偶联反应中与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，以提供5-氟-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶。采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的条件，将5-氟-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶溴化以提供具有式(XXIV)的化合物，其中R1是5-氟吡啶-2-基。
方案15
根据方案15，将具有式(XXIII)的化合物(其中R3是CH3，R4是H，并且R1是5-氟吡啶-2-基)通过与合适的有机锂试剂(如正丁基锂等)金属-卤素交换，在合适的硼基化试剂(如硼酸三异丙酯、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷等)的存在下，在合适的溶剂(如THF、甲苯等)中，在范围从-78℃至室温的温度下，持续2h的时间段来硼基化；以得到具有式(XXV)的化合物的锂盐。
方案16
根据方案16，采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的方法，使具有式(XXVI)的化合物(其中R3是C1-6烷基)在金属介导的交叉偶联反应中与具有式(XIIa)的化合物(其中Rb是H，Rc是H，并且PG是苯磺酰基(Bs))反应，以提供具有式(XXVII)的化合物。使具有式(XXVII)的化合物(其中R3是C1-6烷基，Rb是H，Rc是H并且PG是苯磺酰基)反应以形成重氮鎓中间体，随后在本领域技术人员已知的条件下进行桑德迈耳反应，以提供式(XXVIII)的化合物。例如，使具有式(XXVII)的化合物(其中R3是C1-6烷基，Rb是H，Rc是H并且PG是苯磺酰基)与亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠等，在合适的溶剂(如乙腈、或1,4-二噁烷等)中，CuBr，在范围从室温至50℃的温度下，持续16至24h的时间段来反应；以提供具有式(XXVIII)的化合物。
方案17
根据方案17，使具有式(XXVIII)的化合物(其中R3是C1-6烷基，Rb是H，Rc是H并且PG是苯磺酰基)与锡试剂(如六甲基二锡)，合适的Pd源(如Pd(PPh3)2Cl2等)，在合适的溶剂(如1,4-二噁烷等)中，在80℃的温度下，持续64h的时间段来反应；以提供具有式(XXIX)的化合物。
方案18
根据方案41，使可商购的或合成可获得的具有式(XXIII)的化合物(其中R1是如权利要求1中所描述的合适地取代的5元或6元杂芳基环；R3是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；并且R4是H、C1-3烷基、或C3-6环烷基)在本领域技术人员已知的或如先前所描述的金属介导的交叉偶联条件下，与可商购的或合成可获得的具有式(XXX)的化合物(其包括具有式(XIIIa)和(XIIIb)的化合物)(其中HET2是任选地被合适的氮保护基团取代的6元杂芳基、稠合的5,6-或稠合的6,5-杂芳基、稠合的6,6-杂芳基、或稠合的5,6杂环烷基环)反应；以提供具有式(XXXI)(或式(I)，其中不需要脱保护或偶联步骤)的化合物。根据先前所描述的方法将具有式(XXXI)的化合物脱保护，以提供具有式(I)或式(II)的化合物。
使具有式(XXXI)的化合物(其中HET2是被NH2取代的吡啶基)在常规酰胺键形成技术下反应，如本领域技术人员熟知的偶联反应(如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)、或酸向酰氯的转化)。例如，使具有式(XXXI)的化合物(其中HET2是被NH2取代的吡啶基)与合适的酸(如3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸、环丙烷甲酸等)反应；其中将酸任选地在羟基苯并三唑(HOBt)和/或催化剂(如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))的存在下，用合适的活化剂(例如碳二亚胺，如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC))或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)活化；卤代三氨基鏻盐，如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)、或溴三吡咯烷六氟磷酸鏻合适的吡啶鎓盐，如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物；或另一种合适的偶联剂，如N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物等。偶联反应在合适的溶剂(如DCM、THF、DMF等)中，任选地在叔胺(如N-甲基吗啉、DIPEA、或TEA的存在下，在范围从约0℃至室温的温度下进行，以提供具有式(I)或式(II)的化合物。
使具有式(XXXII)的化合物(其中R1是可商购的或合成可获得的如权利要求1中所描述的合适地取代的5元或6元杂芳基环；R3是C1-6烷基；并且R4是H、C1-3烷基、或C3-6环烷基)在如先前所描述的金属介导的交叉偶联条件下，与具有式(XXXIII)的化合物的杂芳基溴化物(其中HET2是任选地被合适的氮保护基团取代的6元杂芳基、稠合的5,6-或稠合的6,5-杂芳基、稠合的6,6-杂芳基、或稠合的5,6杂环烷基环)反应；以提供具有式(XXXI)(或式(I)，其中不需要脱保护或偶联步骤)的化合物。根据先前所描述的方法将具有式(XXXI)的化合物脱保护，以提供具有式(I)或式(II)的化合物。
将具有式(I)的化合物(其中R1是5-氟吡啶-2-基，R2是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，R3是CH3，并且R4是H)在先前所描述的条件下溴化，以提供具有式(I)的化合物，其中R2是3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
使具有式(I)的化合物(其中R1是5-氟吡啶-2-基，R2是3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，R3是CH3，并且R4是H)与3-溴氧杂环丁烷或3-(溴甲基)四氢呋喃反应；在还原性光化学Ni-催化的交叉偶联反应中，采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的条件，以提供具有式(I)的化合物，其中R2是3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
方案19
根据方案19，使具有式(XXIV)的化合物(其中R1是5-氟吡啶-2-基)在本领域技术人员已知的或如先前所描述的金属介导的交叉偶联条件下，与可商购的或合成可获得的具有式(XXX)的化合物(其包括具有式(XIIIa)和(XIIIb)的化合物)(其中HET2是任选地被合适的氮保护基团取代的6元杂芳基、稠合的5,6-或稠合的6,5-杂芳基、稠合的6,6-杂芳基、或稠合的5,6杂环烷基环)反应；以提供具有式(XXXV)的化合物。分两个步骤，由具有式(XXXV)的化合物制备具有式(XXXI)的化合物。在第一步骤中，四氢-2H-吡喃-2-基部分的脱保护采用乙酸和水，在范围从室温至70℃的温度下，持续3h的时间段来实现。在第二步骤中，烷基化采用合适的烷基化剂(如1-溴-2-甲氧基乙烷、2-溴-1,1-二氟乙烷等)，合适的碱(如Cs2CO3等)，在合适的溶剂(如ACN等)中来实现；以得到具有式(XXXI)的化合物，其中R3是CH2CH2OCH3或CH2CHF2。根据本领域技术人员已知的或如先前所描述的方法，将具有式(XXXI)的化合物(其中保护基团是在HET2上的合适的氮保护基团)脱保护，以提供具有式(I)的化合物。
方案20
根据方案20，使具有式(XXXVI)的化合物(其包括具有式(XXVIII)的化合物)(其中HET2是任选地被合适的氮保护基团取代的6元杂芳基、稠合的5,6-或稠合的6,5-杂芳基、稠合的6,6-杂芳基、或稠合的5,6杂环烷基环，R3是H、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；并且R4是H、C1-3烷基、或C3-6环烷基)在本领域技术人员已知的金属介导的交叉偶联条件(如铃木(Suzuki)反应条件或施蒂勒(Stille)反应)下，与合适地取代的可商购硼酸、具有式(XXXVII)的硼酸酯或具有式(XXXIX)的有机锡烷化合物反应。例如，采用铃木(Suzuki)反应条件，使具有式(XXXVI)的化合物与可商购或合成可获得的具有式(XXXVII)(其中R1是如权利要求1中所描述的合适地取代的5元或6元杂芳基环)的合适地杂芳基硼酸或硼酸酯，在钯催化剂(如XPhos Pd G3、A Pd G3、RuPhos Pd G3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(dppf)-CH2Cl2、PdCl2(dtbpf)、Pd(amphos)Cl2等)的存在下，合适的碱(如KF、Na2CO3、Na2CO3水溶液、磷酸钾、Cs2CO3、K2CO3等)，在溶剂(如1,4-二噁烷、水、乙醇、甲苯、2-甲基-2-丁醇、DMF、或其混合物)中，采用常规或微波加热，在范围从室温至130℃的温度下，持续1h至18h的时间段来反应；以提供具有式(XXXI)的化合物。
以类似的方式，采用施蒂勒(Stille)偶联条件，使具有式(XXXVI)的化合物与可商购或合成可获得的合适地取代的具有式(XXXIX)的有机锡烷化合物(其中R1是如权利要求1中所描述的合适地取代的5元或6元杂芳基环)，在钯催化剂(如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、XPhos Pd G3、PdCl2(PPh3)2等)的存在下，在用或不用铜盐(如CuI)的情况下，在合适的溶剂(如DMF、DCE、甲苯等)中，采用微波或常规加热，在范围从如90℃至120℃的温度下，持续16至22小时的时间段来反应；以得到具有式(XXXI)或式(I)或式(II)的化合物。
将具有式(XXXI)的化合物(其中HET2部分具有合适的氮保护基团，如BOC、SEM、苯基磺酰基、对甲氧基苄基、苄基等)采用本领域技术人员已知的条件脱保护，以提供具有式(I)或式(II)的化合物。例如，当保护基团是BOC或对甲氧基苄基时，脱保护通过在合适的溶剂(如DCM、DCE、THF等)中，在范围从室温至50℃的温度下，与酸(如TFA、HCl等)反应来实现。SEM基团的脱保护在本领域技术人员已知的条件下，如与TBAF反应，在合适的溶剂(如THF)中，在约60℃的温度；或通过与TFA/DCM或HCl/MeOH、或BF3-OEt2/DCM，在范围从室温至60℃的温度下来实现。苯基磺酰基的脱保护在本领域技术人员已知的条件下，如与碱(例如氢氧化钠、叔丁醇钠等)反应，在合适的溶剂(如MeOH、THF、水、或其混合物)中，在范围从50℃至100℃的温度下，持续3至22小时的时间段，采用微波或常规加热来实现。苄基的脱保护在本领域技术人员已知的条件下，例如，在本领域技术人员已知的氢化条件下实现。例如，脱保护采用钯催化剂(如Pd/C等)；在H2下；在合适的溶剂(如EtOH、MeOH、EtOAc、或其混合物，优选地EtOH)中；存在或不存在HCl的情况下；持续4至72小时的时间段来实现。苄基的脱保护也可以使用钯催化剂(如PdCl2等)，在酸(如HCl等)的存在下，在合适的溶剂(如MeOH等)中，在H2下，在50℃的温度下持续18h以提供游离NH化合物来实现。
可以使用本领域普通技术人员已知的方法将具有式(I)或式(II)的化合物转化为其相应盐。例如，在溶剂(如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿、或异丙醇等)中用三氟乙酸、HCl、或柠檬酸处理具有式(I)或式(II)的胺以提供相应的盐形式。可替代地，通过反相HPLC纯化条件，因此获得三氟乙酸或甲酸盐。从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)中通过重结晶以结晶形式获得具有式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映体存在。应当理解，所有这些异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可通过特定形式的合成或通过拆分以单一形式(如单一对映异构体)获得。根据上述方案制备的化合物可以作为各种形式的混合物可替代地获得，如外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物。当获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物时，可使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法分离单一对映异构体，如手性色谱、重结晶、非对映异构体的盐形成、衍生为非对映异构体的加合物、生物转化、或酶转化。当获得区域异构体或非对映异构体的混合物时，适用情况下，可以使用常规方法(如色谱法或结晶法)对单个的异构体进行分离。
提供以下具体实例以进一步说明本发明和多种优选实施例。
实例
在获得以下实例中所述的化合物和相应的分析数据中，除非另有说明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另行说明，否则将反应混合物在室温(rt)下在氮气气氛下进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时，它们通常经干燥剂(如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。当混合物、溶液和提取物被“浓缩”时，它们典型地在旋转蒸发器中在减压下进行浓缩。在微波辐射条件下的反应在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪器中进行。
光化学反应在PennOC(Penn Optical Coatings)光反应器m1中进行。蓝光LED具有450nm的波长。
用预填充柱在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下任一方法下进行：
反相制备型HPLC方法A：
Boston Prime C18柱(5μm，150mm×40mm)：洗脱液：40％至60％(v/v)CH3CN和含有(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)的H2O。
反相制备型HPLC方法B：
Agilent HPLC；Waters XBridge C18柱(5μm，50×100mm)洗脱液：经15min，5-90％MeCN/20mM NH4OH，流速80mL/min。
反相制备型HPLC方法C：
ACCQ Prep HPLC，XBridge C18 OBD柱(5μM，50×100)：洗脱液：0-100％ MeCN/水，20mM NH4OH改性剂。
反相制备型HPLC方法D：
Phenomenex Gemini NX-C18柱(3μm，75mm×30mm)或(5μm，75mm×30mm)：40mL/min；梯度：A 0.1％ NH4OH，10mM碳酸铵水溶液；B 0.1％ NH4OH，在10％水90％乙腈中的10mM碳酸铵水溶液；经16min，90％ A至0％ A；或30mL/min；梯度：A 0.1％ NH4OH，10mM碳酸铵水溶液；B 0.1％ NH4OH，在10％水90％乙腈中的10mM碳酸铵水溶液；经10min，98％ A至0％A；或梯度：A 0.1％ NH4OH，10mM碳酸铵水溶液；B 0.1％ NH4OH，在10％水90％乙腈中的10mM碳酸铵水溶液；经18min，90％ A至0％ A；或梯度：A在水中的0.1％TFA；B在乙腈中的0.1％TFA；经13min，98％ A至0％ A；或30mL/min；梯度：A在水中的0.1％ TFA；B在乙腈中的0.1％TFA；经16分钟，90％ A至0％ A；或洗脱液：30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.04％ NH3+10mMNH4HCO3的H2O；或条件：A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)，B：CH3CN，开始时：A(68％)和B(32％)，以及结束时：A：(38％)和B(62％)；梯度时间6min；100％ B保持1.8min；流速25mL/min；
反相制备型HPLC方法E：
Boston Prime C18柱(5μm，150mm×30mm)：洗脱液：15％至45％(v/v)CH3CN和含有0.05％ NH3+10mM NH4HCO3的H2O；或洗脱液：30％至60％(v/v)水(0.04％ NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN。
反相制备型HPLC方法F：
ACCQ Prep HPLC；用XBridge C18 OBD柱(5μM，50×100)，洗脱液20-80％ MeCN:H2O w/0.05％ TFA。
制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)在Jasco制备型SFC系统或Waters PrepSFC 150AP系统上进行。分离在100至150巴下进行，其中流速范围从40至60mL/min。将柱加热至35℃至40℃。
SFC方法A：
Whelk O1 SS柱(5μm，250×21mm)流动相：含有0.2％三乙胺的35％甲醇，65％CO2)。流速42mL/min。
SFC方法B：
DAICELAD柱：(10μm，250mm×30mm)：等度洗脱：含有0.1％的25％NH3(水溶液)):超临界CO2，35％:65％至35％:65％(v/v)。
SFC方法C：
DAICELOJ-H柱(5μm，250mm×30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％ NH3水溶液):超临界CO2，20％:20％to 20％:20％(v/v)。
除非另有指明，否则质谱(MS)在Agilent系列1100MSD上使用电喷雾电离(ESI)以正模式获得。计算质量对应于精确质量。
分析型LCMS在Agilent 1260系列上使用ACE Excel 3C18柱(3μm，2.1×35mm,T＝50C)获得。流动相A：在H2O中的0.05％ TFA，以及流动相B：100％乙腈。方法梯度以2.2分钟内5％ B至100％ B，以流速1.0mL/min开始。MS检测器是设置为正模式的Agilent G6125BMSD。
核磁共振(NMR)谱图在Bruker Avance Neo波谱仪上获得。多重性的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重双峰，ddd＝双重双重双峰，dt＝双重三峰，td＝三重双峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物，所述质子可以在NMR谱上可见或者在NMR谱上不可见，这取决于用于运行NMR谱的溶剂的选择和化合物在溶液中的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.，剑桥市，马萨诸塞州)或OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)产生化学名称。
中间体1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(650mg，3.28mmol)在DMF(6.5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(197mg的在矿物油中的60％分散体，4.92mmol)。将反应混合物在环境温度下在N2气流下搅拌20分钟，冷却至0℃，并且然后缓慢添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(639μL，3.61mmol)。将反应升温至环境温度并且继续搅拌3h。将反应用H2O淬灭，并且将所得混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤。将所得有机物在减压下浓缩，并且将残余物通过色谱法(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈无色油的标题化合物(780mg，72％)。MS(ESI)：针对C12H18BrN3OSi的计算质量是327.0；m/z实测值是328.0[M+H]+。
步骤B.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在圆底烧瓶中，将4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(780mg，2.38mmol)、双(频哪醇合)二硼(724mg，2.85mmol)、乙酸钾(466mg，4.75mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(194mg，0.238mmol)溶解在1,4-二噁烷(24mL)中。将所得混合物用N2脱气并且在100℃下加热2h。使反应冷却至室温，通过柱并且在减压下浓缩。将粗残余物通过色谱法(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈棕褐色固体的标题化合物(884mg，99％)。MS(ESI)：针对C18H30BN3O3Si的计算质量是375.2；m/z实测值是294.1[M-C6H10+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.50(d,J＝4.4Hz,1H),5.79(s,2H),3.53-3.62(m,2H),1.37(s,12H),0.77-0.85(m,2H),-0.11(s,9H)。
中间体2：4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.(E)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丁-2-烯酸乙酯。在N2下，将对甲苯磺酸(2.80g，16.3mmol)、1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺(33.0g，162mmol)、3-氧代丁酸乙酯(38.0mL，293mmol)和甲苯(350mL)添加至1000mL三颈圆底烧瓶中。将所得混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。使混合物通过的垫过滤，并且用甲苯(100mL)洗涤垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至92:8)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(40g，74％)。MS(ESI)：针对C17H21N3O3的计算质量是315.2；m/z实测值是316.2[M+H]+。
步骤B.1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。将A(220mL)添加至500mL三颈圆底烧瓶中，并且然后在N2下加热至210℃。然后将混合物用(E)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(50.0g，159mmol)处理并且在210℃下搅拌6小时，然后冷却至室温。将混合物在室温下再搅拌5小时，然后用石油醚(260mL)稀释并且经由过滤来分离所得悬浮液。将滤饼进一步用石油醚:乙酸乙酯(220mL，10:1)研磨，并且经由过滤来分离悬浮液。将滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(27g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(br s,1H),8.01(br.s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(br.d,J＝8.3Hz,2H),6.39(br s,1H),5.46(s,2H),3.69(s,3H),2.46(br.s,3H)。
步骤C.4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(27.0g，100mmol)、三溴氧化磷(44.0g，153mmol)、DMF(100mL)和甲苯(270mL)添加至1L圆底烧瓶中。在N2下，将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(260mL)淬灭，并且用甲苯(300mL)萃取。将有机萃取物用盐水(200mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(31g，91％)。MS(ESI)：针对C15H14BrN3O的计算质量是331.0；m/z实测值是332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.18(s,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.55(s,2H),3.69(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤D.4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(31g，93mmol)、TFA(200mL)添加至500mL三颈圆底烧瓶中。将所得混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩至干燥。将残余物用水(100mL)稀释，将所得混合物用饱和NaHCO3缓慢调节至pH＝6并且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(30g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI)：针对C7H6BrN3的计算质量是211.0；m/z实测值是212.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(br.s,1H),8.05(s,1H),7.39(s,1H),2.56(s,3H)。
中间体3：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体1、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体2)代替4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。MS(ESI)：针对C13H22BN3O3Si的计算质量是389.2；m/z实测值是308.1[M-C6H10+H]+。
中间体4：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物以类似于中间体1、步骤B的方式，使用4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.6Hz,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.6Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),1.59(s,9H),1.33(s,12H)。
中间体5：2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐。
将2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18，500mg，1.95mmol)和硼酸三异丙酯(0.59mL，2.54mmol)在THF(4mL)和甲苯(4mL)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加正丁基锂(1.8mL的在己烷中1.6M，2.93mmol)。2h之后，添加频哪醇(346mg，2.9mmol)，并且允许反应升温至室温。添加水(0.035mL，1.95mmol)并且将混合物搅拌3h。通过过滤收集所得沉淀物，用Et2O冲洗，并且空气干燥以得到标题化合物(473mg，74％)。MS(ESI)：针对C15H19BFN3O2计算的质量是303.2；m/z实测值是222.1[(M-C6H10)+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59-8.48(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.39(s,1H),3.92(s,3H),1.23(s,9H),1.14(s,3H)。
方法B：
在N2下，将n-BuLi(1.2当量)逐滴添加至2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18，60g，0.23mol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(52.3g，0.28mol，1.2当量)在THF(1.2L，20V)中的预冷却溶液(-78℃)中。添加完成之后，将反应升温至-65℃。然后添加LiOH(1.12g，0.047mol)，并且将反应升温至-10℃至-20℃。然后在-10℃至-20℃下逐滴添加水(21.1ml，1.17mol)并且将反应搅拌30分钟，然后将固体过滤出并且用THF洗涤。将滤饼用MTBE(0.27L，5V)在60℃下浆化并且然后过滤，用MTBE洗涤滤饼。然后将滤饼在45℃下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(63.1g，83％)。MS(ESI)：针对C15H19BFN3O2计算的质量是303.2；m/z实测值是222.1[(M-C6H10)+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.56-7.42(m,1H),7.36(s,1H),3.89(s,3H),1.20(s,6H),1.13(s,3H),1.11(s,3H)。
中间体6：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体1、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。MS(ESI)：针对C19H31BN2O3Si的计算质量是374.2；m/z实测值是293.1[(M-C6H10)+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.6Hz,1H),7.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),5.69(s,2H),3.58-3.45(m,2H),1.40(s,12H),0.97-0.84(m,2H),-0.08(s,9H)。
中间体7：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 唑。
向3-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.15g，7.14mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.18g，8.58mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(520mg，0.711mmol)和乙酸钾(2.1g，21.4mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(28mL)。将反应均匀地分2份并且在氩气下在95℃下搅拌5h。使合并的反应混合物通过的垫过滤。用氯仿(3×30mL)洗涤并且将合并的滤液层蒸发。将残余物吸收在氯仿(100mL)中并且用0.1N氢氧化钠(2×100mL)萃取。用1N盐酸将合并的水层酸化至pH 5。将水层用氯仿(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发以得到呈棕色油的标题化合物(543mg，粗品)，将其不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C10H17BN2O2计算的质量是208.1；m/z实测值是127.2[M-C6H10+H]。
中间体8：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶。
步骤A.5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。在压力容器中，将1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体7，100mg，0.481mmol)、2-溴-5-氯吡啶(92mg，0.481mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(39mg，0.0481mmol)溶解在1,4-二噁烷(2mL)和2M Na2CO3(水溶液)(0.961mL，1.92mmol)中。将所得混合物用N2脱气并且在100℃下加热过夜。将反应冷却至室温并且在乙酸乙酯与H2O之间分配。分离各层并且将水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤。将所得有机物在减压下浓缩，并且将残余物通过色谱法(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈无色油的标题化合物(65mg，70％)。MS(ESI)：针对C9H8ClN3的计算质量是193.0；m/z实测值是194.0[M+H]+。
步骤B.2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶。向5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(67mg，0.346mmol)在乙腈(3.5mL)中的搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(67mg，0.381mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌48h。将所得混合物在减压下浓缩并且将粗残余物溶解在DCM中用于纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷)以得到呈白色固体的标题化合物(91mg，96％)。MS(ESI)：针对C9H7BrClN3的计算质量是271.0；m/z实测值是271.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.52(s,1H),3.99(s,3H)。
中间体9：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶。
步骤A.2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。将2-溴-6-甲基吡啶(1.0g，5.8mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.2g，5.8mmol)和K2CO3(2.4g，17mmol)添加至20mL微波管中，并且将所得混合物溶解在1,4-二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中。将混合物用N2鼓泡(sparged)5分钟，并且然后用Pd(dppf)Cl2(425mg，0.58mmol)处理。将混合物用N2再鼓泡5分钟并且然后搅拌，同时经由微波辐射在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(954mg，95％)。MS(ESI)：针对C10H11N3的计算质量是173.1；m/z实测值是174.1[M+H]+。
步骤B.2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶。标题化合物以类似于中间体8、步骤B的方式制备，不同之处在于使用二氯甲烷代替乙腈并且搅拌2小时代替48h。MS(ESI)：针对C10H10BrN3的计算质量是251.0；m/z实测值是252.1[M+H]+。
中间体10：2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
步骤A：5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶。在压力容器中放入2-溴-5-氟吡啶(360mg，2.1mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(476mg，2.5mmol)、Pd(PPh3)4(236mg，0.21mmol)、K2CO3(424mg，3.1mmol)、水(2mL)和1,4-二噁烷(14mL)。将小瓶加盖并且将反应混合物用N2脱气2分钟，然后加热至80℃持续16小时。然后使其通过过滤并且将溶剂蒸发。通过色谱法(硅胶，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(157mg，47％收率)。MS(ESI)：针对C8H6FN3的计算质量是163.1；m/z实测值是164.1[M+H]+。
步骤B：2-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(157mg，0.96mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(171mg，0.96mmol)并且在室温下搅拌。30分钟之后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc萃取两次并且将合并的有机层用饱和NaCl的水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过色谱法(硅胶，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(165mg，71％收率)。MS(ESI)：针对C8H5BrFN3的计算质量是241.0；m/z实测值是242.0[M+H]+。
步骤C：2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向2-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(50mg，0.21mmol)和碘甲烷-d3(30mg，0.21mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散体，17mg，0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加水和EtOAc。将水相用EtOAc萃取两次并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过色谱法(硅胶，0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(48mg，90％收率)。MS(ESI)：针对C9H4D3BrFN3计算的质量是258.0；m/z实测值是259.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝3.0Hz,1H),7.98(ddd,J＝8.8,4.4,0.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(ddd,J＝8.8,8.1,3.0Hz,1H)。
中间体11：2-(4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
向2-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10，来自步骤B的产物，50mg，0.21mmol)和3-溴氧杂环丁烷(28mg，0.21mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散体，17mg，0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌16小时。添加另一部分的3-溴氧杂环丁烷(28mg，0.21mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散体，17mg，0.41mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌4天。然后添加水和EtOAc。将水相用EtOAc萃取两次并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过色谱法(硅胶，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(47mg，76％收率)。MS(ESI)：针对C11H9BrFN3O的计算质量是297.0；m/z实测值是298.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.9Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.7,4.4,0.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(ddd,J＝8.7,8.0,2.9Hz,1H),5.58-5.44(m,1H),5.12-5.00(m,4H)。
中间体12：(R/S)-2-(4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体10、步骤C的方式制备，使用3-溴四氢呋喃代替碘甲烷-d3，并且加热至50℃代替室温。MS(ESI)：针对C12H11BrFN3O的计算质量是310.0；m/z实测值是311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝3.0Hz,1H),7.98(ddd,J＝8.8,4.5,0.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(ddd,J＝8.8,8.1,2.9Hz,1H),5.13-4.99(m,1H),4.20-4.09(m,2H),4.06-3.98(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.60-2.41(m,1H),2.39-2.24(m,1H)。
中间体13：2-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
将2-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10，来自步骤B的产物，1.0g，70％纯度，2.9mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.81g，3.5mmol)、Cs2CO3(2.76g，8.48mmol)和MeCN(15mL)添加至50mL圆底烧瓶中。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(60mL)中并且用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(104mg，11％)。MS(ESI)：针对C10H6BrF4N3计算的质量是323.0；m/z实测值是324.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝3.0Hz,1H),8.05-7.96(m,1H),7.67(s,1H),7.55-7.45(m,1H),4.77(q,J＝8.3Hz,2H)。
中间体14：6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲基吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟-6-甲基吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H9BrFN3的计算质量是269.0；m/z实测值是272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.73-7.64(m,2H),3.92-3.85(m,3H),2.48(s,3H)。
中间体15：6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-甲氧基吡啶。
步骤A.6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶。将亚硝酸钠(2.03g，29.4mmol)和水(3mL)的溶液逐滴添加至由6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.00g，14.8mmol)和浓HCl(10.5mL)组成的0℃(冰/水)混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后逐滴添加至CuCl(3.66g，37.0mmol)和浓HCl(4.5mL)在0℃(冰/水)下的悬浮液中。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并且用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.00g，52％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.45(m,1H),7.07-6.98(m,1H),4.03(s,3H)。
步骤B.6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-甲氧基吡啶。标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),4.14(s,3H),3.93(s,3H)。
中间体16：2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A的方式制备，在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶并且使用1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，并且在80℃下代替100℃加热。MS(ESI)：针对C9H5BrF3N3计算的质量是291.0；m/z实测值是292.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.97(s,1H),7.58-7.05(m,2H)。
中间体17：6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基吡啶。
步骤A.2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺。标题化合物以类似于中间体9、步骤A的方式制备，不同之处在于使用6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺代替2-溴-6-甲基吡啶，并且在100℃下代替80℃加热。MS(ESI)：针对C10H12N4O的计算质量是204.1；m/z实测值是205.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.91-3.68(m,2H)。
步骤B.2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-重氮鎓六氟磷酸盐。将2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺(720mg，3.53mmol)添加至由水(10mL)和浓HCl(764uL，9.17mmol)组成的0℃(冰/水)溶液中。在0℃下，将混合物用亚硝酸钠(486mg，7.04mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下用六氟磷酸(1.1mL，65％，在水中，8.1mmol)处理。将混合物在0℃下再搅拌30分钟，并且经由过滤来分离所得悬浮液。将滤饼用水(5mL×3)洗涤，然后在减压下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤C.3-氟-2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。将2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-重氮鎓六氟磷酸盐(300mg，0.831mmol)、氟化钾(72mg，1.2mmol)和甲苯(2mL)添加至8mL圆底烧瓶中。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物与另外两批合并，并且在减压下浓缩至干燥。纯化(FCC，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)提供标题化合物(190mg)。MS(ESI)：针对C10H10FN3O计算的质量是207.1；m/z实测值是208.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.33-7.16(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(d,J＝4.9Hz,3H),3.96(d,J＝4.6Hz,3H)。
步骤D.6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基吡啶。标题化合物以类似于中间体9、步骤B的方式制备。MS(ESI)：针对C10H9BrFN3O的计算质量是285.0；m/z实测值是286.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.44(m,2H),7.41-7.34(m,1H),4.15(s,3H),3.95(s,3H)。
中间体18：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
方法A：
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝3.0Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.7,4.4,0.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(ddd,J＝8.8,8.1,2.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
方法B：
步骤A.5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。向装有THF(2L，10V)和H2O(1L，5V)的反应容器中添加2-溴-5-氟吡啶(200g，1.14mol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(284g，1.36mol)、K3PO4(482g，2.27mol)和XPhos-Pd G3(24g，28.4mmol)。将反应容器在真空下脱气，置于N2气氛下，并且加热至60℃持续18小时。然后添加H2O(2L，10V)和EtOAc(2L，10V)，并且分离各层。将水层用另外的EtOAc(1L，5V)萃取并且将有机物合并。将合并的有机物用盐水(4L，20V)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。从庚烷(1L，5V)中重结晶，随后过滤，得到标题化合物(150g，62％)。
步骤B.2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向在DMF(25mL，5V)中的5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(5g，28.2mmol)中逐份添加NBS(6.03g，33.9mmol)。30分钟之后，将反应滴入H2O(250mL)中并且搅拌1小时。然后过滤固体，将滤饼用另外的H2O(50mL)洗涤，并且然后在50℃下在真空下干燥以提供标题化合物。为了获得另外的材料，将滤液用EtOAc(100mL)萃取。将有机物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生标题化合物(5.7g的总质量，79％收率)。
中间体19：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶。
步骤A.3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。向微波小瓶中的4-溴-3-氟吡啶(254mg，1.44mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(250mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(3.6mL)和饱和Na2CO3(水溶液)(1.2mL，3.84mmol)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(50mg，0.06mmol)。将反应混合物用N2冲洗2分钟，密封然后加热至80℃持续18小时。将反应冷却，用水(5mL)稀释，并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到137mg(64％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C9H8FN3的计算质量是177.1；m/z实测值是178.1[M+H]+。
步骤B.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶。在室温下，向3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(137mg，0.77mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(209mg，1.16mmol)。在室温下搅拌7小时之后，添加另一部分的N-溴代琥珀酰亚胺(104mg，0.58mmol)，并且将所得溶液在室温下再搅拌18小时。然后向所得溶液中添加第三部分的N-溴代琥珀酰亚胺(35mg，0.2mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌24小时。然后将其用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到334mg(93％收率，55％纯度)的标题化合物。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。
中间体20：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二氟甲基)吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-氯-5-(二氟甲基)吡啶代替2-溴-5-氯吡啶。
MS(ESI)：针对C10H8BrF2N3的计算质量是287.0；m/z实测值，288.0。
中间体21：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-甲基吡啶代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C10H10BrN3的计算质量是251.0；m/z实测值，252.0。
中间体22：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,5-二氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-3,5-二氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C9H6BrF2N3的计算质量是273.0；m/z实测值，274.0。
中间体23：2-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶以及1-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑。MS(ESI)：针对C10H9BrFN3的计算质量是269.0；m/z实测值，270.0。
中间体24：2-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶以及1-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(ESI)：针对C11H11BrFN3的计算质量是283.0；m/z实测值，284.0。
中间体25：2-(4-溴-1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶以及1-异丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(ESI)：针对C12H13BrFN3的计算质量是297.0；m/z实测值是298.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(ddd,J＝8.8,4.4,0.6Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),3.95(d,J＝7.3Hz,2H),2.35-2.19(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H)。
中间体26：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-6-甲氧基吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H10BrN3O的计算质量是267.0；m/z实测值是268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.47-7.43(m,1H),6.77(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)。
中间体27：6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-甲基吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用6-溴-3-氯-2-甲基吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H9BrClN3的计算质量是285.0；m/z实测值是286.0[M+H]+。
中间体28：2-(4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体13的方式制备，不同之处在于使用4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(中间体69)代替三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯。MS(ESI)：针对C12H11BrFN3O的计算质量是311.0，m/z实测值312.0[M+H]+。
中间体29：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-4-氟吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。
中间体30：5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用5-溴-2-氟吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。
中间体31：5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用5-溴-2-甲基吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H10BrN3的计算质量是251.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。
中间体32：5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟甲氧基)吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H8BrF2N3O的计算质量是303.0；m/z实测值是304.0[M+H]+。
中间体33：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C10H8BrF2N3O的计算质量是303.0；m/z实测值是304.0[M+H]+。
中间体34：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用3-溴吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C9H8BrN3的计算质量是237.0；m/z实测值是238.1[M+H]+。
中间体35：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-6-氟吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+。
中间体36：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5-氟吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.1[M+H]+。
中间体37：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噁唑。
标题化合物以类似于中间体9、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴噁唑代替2-溴-6-甲基吡啶。MS(ESI)：针对C7H6BrN3O的计算质量是227.0；m/z实测值是228.1[M+H]+。
中间体38：2-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
步骤A.1-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丁-2-烯-1-酮。将叔丁醇钾(5.3mL的在四氢呋喃中的1M，5.32mmol)添加至1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯酮(370mg，2.66mmol)和乙酸乙酯(2.62mL，26.6mmol)的混合物中，并且将反应在环境温度下搅拌24h。将反应用2M HCl(2.6mL)淬灭并且用EtOAc进一步稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到113mg(23％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C9H8FNO2的计算质量是181.1；m/z实测值是182.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ15.77-15.62(m,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),6.78(s,1H),2.24(s,3H)。
步骤B.5-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。向1-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丁-2-烯-1-酮(55mg，0.304mmol)在四氢呋喃(1.2mL)中的溶液中添加肼一水合物(0.025mL的60％水溶液，0.304mmol)，并且将反应加热至65℃持续24小时。将混合物浓缩并且不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C9H8FN3的计算质量是177.1；m/z实测值是178.1[M+H]+。
步骤C.2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。将氢化钠(13mg的60％在矿物油中，0.335mmol)添加至5-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(54mg，0.305mmol)在二甲基甲酰胺(0.6mL)中的搅拌溶液中。将反应在环境温度下搅拌10分钟，然后添加碘甲烷(0.038mL，0.61mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌16h。将反应用H2O淬灭，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到23mg(39％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H10FN3的计算质量是191.1；m/z实测值是192.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.41(td,J＝8.50,2.88Hz,1H),6.58(d,J＝0.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.33(d,J＝0.6Hz,3H)。
步骤D.2-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(23mg，0.12mmol)在二甲基甲酰胺(0.6mL)中的搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(24mg，0.132mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。将所得混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将材料不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C10H9BrFN3的计算质量是269.0；m/z实测值是270.0[M+H]+。
中间体39：2-(4-溴-5-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
步骤A.1-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)丙-1,3-二酮。将叔丁醇钾(1.55mL的1M在四氢呋喃中，1.55mmol)添加至环丁基甲基酮(0.17mL，1.55mmol)和5-氟吡啶甲酸甲酯(200mg，1.29mmol)的0℃混合物中，然后允许反应在冰浴结束的速率下缓慢升温至室温并且搅拌16h。将反应用2M HCl(1.6mL)淬灭并且浓缩。将残余物吸收在EtOH中，过滤并且浓缩。将材料不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C12H12FNO2的计算质量是221.1；m/z实测值是222.1[M+H]+。
步骤B.2-(5-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。在微波小瓶中，将甲基肼(0.14mL，2.58mmol)添加至1-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)丙-1,3-二酮(285mg，1.29mmol)在乙酸(2.6mL)和乙醇(2.6mL)中的溶液中。将反应加盖并且加热至70℃持续24小时，然后浓缩。将残余物吸收在EtOAc中并且用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将所得材料不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C13H14FN3的计算质量是231.1；m/z实测值是232.1[M+H]+。
步骤C.2-(4-溴-5-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向2-(5-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(298mg，1.29mmol)在二甲基甲酰胺(2.6mL)中的搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(252mg，1.42mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。将所得混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到225mg(56％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C13H13BrFN3的计算质量是309.0；m/z实测值是310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.46(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.77-3.65(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.49-2.36(m,2H),2.18-1.92(m,2H)。
中间体40：1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.(Z)-3-((1-苄基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)-3-环丙基丙酸。将1-苄基-1H-吡唑-5-胺(2.00g，11.0mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(1.71g，11.0mmol)和乙酸(0.063mL，1.10mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在配备有迪安-斯塔克分水器的圆底烧瓶中加热至回流持续24小时。将反应浓缩并且通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化。MS(ESI)：针对C16H17N3O2的计算质量是283.1；m/z实测值是284.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71(br s,1H)7.48(d,J＝1.88Hz,1H)7.27-7.35(m,3H)7.18-7.22(m,2H)6.45(d,J＝1.88Hz,1H)5.29(s,2H)3.66(s,2H)1.97(tt,J＝7.71,4.49Hz,1H)1.13-1.19(m,2H)1.04-1.10(m,2H)。
步骤B.1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。将A(3mL)加热至275℃，然后将1-(5-氨基-1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮溶解在3mLA中并且逐滴添加至回流的混合物中。1h之后，将反应冷却至室温，然后通过柱色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化以得到820mg(28％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C16H15N3O的计算质量是265.1；m/z实测值是266.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.39-7.21(m,5H),7.18-7.12(m,1H),5.53(s,2H),1.96-1.84(m,1H),1.01-0.89(m,4H)。
步骤C.1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(810mg，3.05mmol)和三溴氧化磷(1.31g，4.57mmol)在甲苯(6mL)中的悬浮液加热至115℃，然后经1h添加二甲基甲酰胺(2.4mL，30.5mmol)。此时将反应冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc萃取(2×)，然后将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到234mg(23％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C16H14BrN3的计算质量是327.0；m/z实测值是328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.37-7.24(m,5H),7.21(s,1H),5.59(s,2H),2.17-2.07(m,1H),1.21-1.15(m,2H),1.11-1.05(m,2H)。
中间体41：1-苄基-4-溴-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.(E)-3-((1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸甲酯。将1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(5.00g，26.7mmol)、3-氧代丁酸甲酯(5.59g，48.1mmol)和TsOH(0.10g，0.53mmol)在甲苯中的混合物在70℃下在N2下加热14小时。将混合物冷却至室温并且过滤。将滤饼用甲苯(2V)洗涤。将合并的滤液浓缩以得到残余物，将其通过色谱法在硅胶上纯化(PE-EA＝20:1、15:1、10:1、8:1)以得到标题化合物(6.3g，83％收率)。MS(ESI)：针对C16H19N3O2的计算质量是285.2；m/z实测值是286.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.34-7.23(m,5H),5.81(s,1H),5.18(s,2H),4.57(s,1H),3.69(s,3H),2.27(s,3H),1.72(s,3H)。
步骤B.1-苄基-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。将A(48mL，8V)在圆底烧瓶中在N2下加热至高达240℃，并且添加(E)-3-((1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸甲酯(6.0g，21.0mmol)。搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温并且添加石油醚(48mL，8V)。通过过滤收集固体并且用石油醚洗涤两次。通过用乙酸乙酯和石油醚(V/V＝1:5)浆化进一步纯化，得到标题化合物(4.5g，85％收率)。MS(ESI)：针对C15H15N3O的计算质量是253.1；m/z实测值是254.2[M+H]+。
步骤C.1-苄基-4-溴-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N2下，向1-苄基-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(4.5g，17.8mmol)在甲苯(45.0ml，10V)和DMF(13.5ml，3V)中的混合物中添加POBr3(6.1g，21.3mmol)。将混合物在110℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温并且添加冷水(225mL，50V)。用DCM(225mL*2，50V*2)萃取并且浓缩以得到粗油。通过色谱法在硅胶上(PE-EA＝100:1至60:1至40:1至20:1)进一步纯化，得到标题化合物(4.6g，82％收率)。MS(ESI)：针对C15H14BrN3的计算质量是315.0；m/z实测值是316.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,5H),7.15(s,1H),5.32(s,2H),2.72(s,3H),2.65(s,3H)。
中间体42：1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步骤A：4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在0℃下，在氩气下，向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8g，40.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中的溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中，1.79g，44.8mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃下搅拌30min。在0℃下，在氩气下，经10min向反应混合物中逐滴添加苯磺酰氯(5.7mL，44.7mmol，1.384g/mL)。允许反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下在氩气下搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法用正庚烷:乙酸乙酯(9:0→9:1)洗脱来纯化，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(12.1g，88％)。MS(ESI)：针对C13H9BrN2O2S的计算质量是336.0；m/z实测值是337.0[M+H]+。
步骤B：1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12g，35.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(45.2g，178mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯化物(2.6g，3.55mmol)和乙酸钾(10.5g，107mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(300mL)。将反应均匀地分2份并且在氩气下在80℃下搅拌8h。使合并的反应混合物通过硅藻土的垫过滤。用1,4-二噁烷(6×30mL)洗涤硅藻土，并且将合并的滤液层蒸发。将残余物通过梯度硅胶快速色谱法用正庚烷:乙酸乙酯(100:0→1:1)洗脱来纯化。将残余物用正己烷(3×20mL)研磨以得到呈白色粉末的标题化合物(11.1g，81％)。MS(ESI)：针对C19H21BN2O4S的计算质量是384.1；m/z实测值是303.1[(M-C6H10)+H]+。
中间体43：4-溴-2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向0℃的三乙胺三氢氟化物(3.7mL，22.2mmol)在二氯甲烷(41mL)中的溶液中依次添加(3.76g，16.4mmol)和4-溴-1-苯基磺酰基-7-氮杂吲哚-2-甲醛(3.0g，8.22mmol)。30分钟之后，将反应升温至室温，并且允许其在环境温度下进行过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用CH2Cl2萃取(2×)，然后将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到1.98g(62％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C14H9BrF2N2O2S的计算质量是386.0；m/z实测值是387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32-8.26(m,3H)7.64-7.60(m,1H)7.55-7.42(m,3H)7.44(br t,J＝54.5Hz,1H)7.06(d,J＝0.8Hz,1H)。
中间体44：4-氯-2-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步骤A.4-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-胺。将4-氯-3-碘吡啶-2-胺(300mg，1.18mmol)、碘化铜(11mg，0.059mmol)、三乙胺(1.15mL，8.25mmol)、3-甲基-1-丁炔(0.12mL，1.18mmol)和乙腈(3.4mL)合并在密封容器中。将反应混合物用氮气脱气，添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(33mg，0.047mmol)，然后将小瓶加盖并且加热至75℃持续16h。将混合物浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶，0-10％ MeOH/CH2Cl2)纯化以得到203mg(88％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H11ClN2的计算质量是194.1；m/z实测值是195.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝5.5Hz,1H),6.71(d,J＝5.5Hz,1H),5.12(br s,2H),2.84-2.98(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤B.4-氯-2-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(205mg，1.05mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.2mL的1M THF溶液，2.2mmol)，并且将反应加热至75℃持续2h。将混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(0-80％ EtOAc/己烷)纯化，得到114mg(56％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H11ClN2的计算质量是194.1；m/z实测值是195.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.14(br s,1H)8.10(d,J＝5.3Hz,1H)7.07(d,J＝5.3Hz,1H)6.31(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)3.15(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H)1.42(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体45：2-(4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶。
步骤A.5-氟-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶。将2-溴-5-氟吡啶(11.0g，62.5mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20.9g，75.1mmol)、Na2CO3水溶液(2M，44mL)、甲苯(110mL)和EtOH(110mL)添加至500mL圆底烧瓶中。将混合物用N2鼓泡5分钟，并且然后用Pd(PPh3)4(7.26g，6.28mmol)处理。将所得混合物用N2再鼓泡5分钟，并且然后在90℃下加热的同时搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(20mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化以得到呈棕色油的标题化合物(14g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.43(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.48-7.39(m,1H),6.55-6.46(m,1H),6.08(d,J＝10.0Hz,1H),4.13-3.94(m,2H),3.61-3.48(m,1H),2.59-2.34(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.77-1.57(m,2H),1.57-1.40(m,1H)。
步骤B.2-(4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶。将5-氟-2-(1-(四氢-2H-吡喃2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(7.00g，28.3mmol)、NBS(6.10g，34.3mmol)和二氯甲烷(130mL)添加至250mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(60mL)中并且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(4.7g，43％收率)。MS(ESI)：针对C13H13BrFN3O的计算质量是325.0；m/z实测值是326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),5.34(dd,J＝3.3,9.0Hz,1H),4.02-3.94(m,1H),3.67-3.56(m,1H),2.07-1.87(m,3H),1.64-1.47(m,3H)。
中间体46：4-氯-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
步骤A.4-氯-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶。向烘干的40mL小瓶中装入4-氯-7-氮杂吲哚(250mg，1.64mmol)，(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(18mg，0.016mmol)、三氟甲烷磺酸钠(767mg，4.92mmol)和过硫酸铵(374mg，1.64mmol)。将小瓶加盖并且将顶部空间用N2吹扫，然后添加DMSO(8mL)。将反应通过真空和用N2回填的3个循环，用蓝光照射2.5h，然后用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用H2O(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到53mg(15％收率)的4-氯-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶MS(ESI)：针对C8H4ClF3N2的计算质量是220.0；m/z实测值是221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H)以及71mg(20％)的4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶MS(ESI)：针对C8H4ClF3N2的计算质量是220.0；m/z实测值是221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,1H)。
步骤B.4-氯-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。将氢化钠(14mg的60％在矿物油中，0.362mmol)添加至4-氯-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(53mg，0.242mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。搅拌混合物直至气体逸出停止，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.1mL，0.483mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc萃取，然后将有机物浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-40％ EtOAc/己烷)纯化，得到68mg(56％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C14H18ClF3N2OSi的计算质量是350.1；m/z实测值是351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.0Hz,1H),5.82(s,2H),3.73-3.54(m,2H),1.11-0.81(m,2H),-0.03--0.08(m,9H)。
中间体47：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体46的方式制备，不同之处在于使用4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(步骤B)代替4-氯-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(步骤B)。MS(ESI)：针对C14H18ClF3N2OSi的计算质量是350.1；m/z实测值是351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(q,J＝1.2Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),5.69(s,2H),3.59-3.53(m,2H),0.96-0.89(m,2H),-0.05(s,9H)。
中间体48：4-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向20mL小瓶中装入(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(7mg，0.006mmol)、5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.648mmol)和无水氢氧化锂(39mg，1.62mmol)并且置于N2气氛下。在单独的小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物(7.1mg，0.032mmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(10.4mg，0.039mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中混合直至形成均匀的浆液。将该催化剂混合物与二甲氧基乙烷(4mL)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.24mL，0.778mmol)和3-溴氧杂环丁烷(0.11mL，1.30mmol)一起添加至反应小瓶中。通过N2鼓泡使溶液脱气，然后用蓝光照射3h。此后，将反应混合物浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到36mg(27％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H9ClN2O的计算质量是208.0；m/z实测值是208.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.00(d,J＝3.4Hz,1H),6.88(d,J＝3.4Hz,1H),5.41(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),5.25(dd,J＝7.4,6.0Hz,2H),5.15-5.04(m,1H)。
中间体49：3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇。
步骤A.3-((2-氨基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氧杂环丁烷-3-醇。向装有4-氯-3-碘吡啶-2-胺(500mg，1.97mmol)、3-乙炔基氧杂环丁烷-3-醇(193mg，1.97mmol)、碘化Cu(I)(19mg，0.098mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(55mg，0.079mmol)的小瓶中添加乙腈(6mL)和三乙胺(1.9mL，13.8mmol)。将小瓶加盖并且将反应混合物在真空下脱气，然后用N2再填充。将混合物加热至80℃持续8h。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩在硅胶上。通过色谱法(硅胶，0-20％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到425mg(96％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H9ClN2O2的计算质量是224.0；m/z实测值是225.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝5.5Hz,1H),6.73(d,J＝5.5Hz,1H),5.11(br s,2H),4.99-4.93(m,2H),4.87-4.80(m,2H)。
步骤B.3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇。向3-((2-氨基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氧杂环丁烷-3-醇(425mg，1.89mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(4mL的在THF中的1M，4mmol)，并且然后将反应加热至75℃持续2h。将混合物用H2O稀释，然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到183mg(43％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C10H9ClN2O2的计算质量是224.0；m/z实测值是225.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(s,2H),4.88(d,J＝7.1Hz,2H),4.72(d,J＝7.1Hz,2H)。
中间体50：4-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体48的方式制备，不同之处在于使用3-(溴甲基)氧杂环丁烷代替3-溴氧杂环丁烷。MS(ESI)：针对C11H11ClN2O的计算质量是222.1；m/z实测值是223.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98-11.87(m,1H),8.14(s,1H),7.54(d,J＝3.4Hz,1H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),4.62(dd,J＝7.6,5.9Hz,2H),4.40(t,J＝6.1Hz,2H),3.39-3.32(m,1H),3.15(d,J＝7.8Hz,2H)。
中间体51：(R/S)-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇。
步骤A.3-(4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇。向4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，5.12mmol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中添加正丁基锂(2.6mL的在己烷中的1.6M，4.10mmol)。30分钟之后，添加二氢呋喃-3(2H)-酮(0.61g，6.83mmol)，并且允许反应缓慢升温至室温过夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后将水层用EtOAc(3×)萃取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：针对C17H15ClN2O4S的计算质量是378.0；m/z实测值是379.0[M+H]+。
步骤B.3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇。向3-(4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇(1.30g，3.42mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中添加粉末状氢氧化钾(0.77g，13.7mmol)，并且将反应加热至70℃持续6h。此后，将混合物冷却至室温并且浓缩在硅胶上。通过柱色谱法(硅胶，用NH3/CH2Cl2饱和的0-6％MeOH)纯化，得到240mg(29％收率)的标题化合物。MS(ESI)：针对C11H11ClN2O2的计算质量是238.1；m/z实测值是239.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.09-4.04(m,1H),4.02-3.97(m,1H),2.54(dt,J＝13.3,8.7Hz,1H),2.45-2.36(m,1H)。
中间体52：4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在压力容器中放入4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(190mg，1.14mmol)、碳酸铯(750mg，2.3mmol)、乙腈(4mL)，随后放入4-甲基苯磺酰氯(434mg，2.3mmol)。将小瓶加盖并且用N2吹扫并且在70℃下允许搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc与饱和NaCl水溶液之间分配。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱法(20％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(340mg，93％收率)。MS(ESI)：针对C15H13ClN2O2S的计算质量是320.0；m/z实测值是321.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.99(m,2H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36(d,J＝0.5Hz,1H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.35(s,3H)。
中间体53：4-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体52、步骤A的方式制备，使用4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C15H13ClN2O2S的计算质量是320.0；m/z实测值是321.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.29(m,1H),8.02-7.92(m,3H),7.45-7.38(m,2H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),2.36(d,J＝0.6Hz,3H),2.34(s,3H)。
中间体54：4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
步骤A.2-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，5.12mmol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中添加二异丙基氨基锂(3mL的在THF/庚烷中的2M，6.15mmol)，并且将反应在该温度下搅拌1h。此后，添加1,2-二溴四氯乙烷(2.0g，6.15mmol)并且将反应在-78℃下搅拌2h。允许混合物升温至室温，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将水层用EtOAc(2×)萃取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-25％ EtOAc/己烷)纯化，得到1,85g(97％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C13H8BrClN2O2S的计算质量是370.0；m/z实测值是371.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,2H),7.64-7.57(m,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,2H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.84(s,1H)。
步骤B.4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。标题化合物以类似于中间体48的方式制备，不同之处在于使用2-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C16H13ClN2O3S的计算质量是348.0；m/z实测值是349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.71-6.70(m,1H),5.23-5.11(m,2H),4.98-4.84(m,3H)
中间体55：4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
步骤A.1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3- 胺。将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(4.58g，26mmol)、1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体42，11g，28.6mmol)，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.9g，2.6mmol)和碳酸钠(2M，在水中，36.4mL，72.8mmol)在1,4-二噁烷(70mL)中的混合物在氩气下在90℃下搅拌4h。向反应混合物中添加水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)。使混合物通过的垫过滤。用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤并且将合并的滤液层分离。将水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶快速色谱法用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1→0:1)洗脱来纯化。将残余物用乙醚(3×10mL)研磨以得到呈棕褐色结晶固体的标题化合物(4.04g，11.4mmol，44％)。MS(ESI)：针对C17H15N5O2S计算的质量是353.1；m/z实测值是354.1[M+H]+。
步骤B.4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。在0℃下，在氩气下，向1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(4g，11.3mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(1.79mL，13.6mmol，0.867g/mL)。在0℃下，在氩气下，向反应混合物中添加溴化铜(I)(1.95g，13.6mmol)。允许反应混合物升温至室温。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌16h，然后在氩气下在50℃下搅拌2h。向反应混合物中添加水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)。使混合物通过的垫过滤。将用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将合并的滤液层分离。将水层用乙酸乙酯(1×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×150mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法用正庚烷:乙酸乙酯(2:1→1:2)洗脱来纯化，以得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(1.63g，3.906mmol，35％)。MS(ESI)：针对C17H13BrN4O2S的计算质量是416.0；m/z实测值是417.0[M+H]+。
中间体56：4-(1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55，450mg，1.08mmol)、六甲基二锡(224μL，1.08mmol，1.58g/mL)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(76mg，0.108mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(10.5mL)。将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌64h。将反应混合物通过垫过滤。用氯仿(5×25mL)洗涤并且使合并的滤液蒸发。将残余物通过梯度柱色谱法在中性氧化铝上用庚烷:乙酸乙酯(4:1→2:1)洗脱来纯化，以得到呈无色胶的标题化合物(152mg，0.303mmol，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.17-8.12(m,2H),8.00(d,J＝4.1Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),6.92(d,J＝4.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.32(s,9H)。
中间体57：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C10H7BrF3N3O的计算质量是321.0；m/z实测值是322.0[M+H]+。
中间体58：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶。
步骤A：4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶。向微波小瓶中的4-氯嘧啶(165mg，1.44mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(250mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(3.6mL)和饱和Na2CO3(水溶液)(1.2mL，3.84mmol)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(50mg，0.06mmol)。将反应混合物用N2冲洗2分钟，密封然后加热至80℃持续18小时。将反应冷却，用水(5mL)稀释，并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，0-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到125mg(65％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C8H8N4的计算质量是160.1；m/z实测值是161.1[M+H]+。
步骤B：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶。在室温下，向4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶(125mg，0.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(210mg，1.2mmol)。在室温下搅拌18小时之后，添加另一部分的N-溴代琥珀酰亚胺(105mg，0.59mmol)，并且将所得溶液在室温下再搅拌18小时。然后将其用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，0-100％EtOAc/DCM)纯化，得到160mg(86％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C8H7BrN4的计算质量是238.0；m/z实测值是239.0[M+H]+。
中间体59：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴吡啶代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C9H8BrN3的计算质量是237.0；m/z实测值是238.0[M+H]+。
中间体60：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-3-氟吡啶代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是256.0[M+H]+
中间体61：5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用5-溴嘧啶代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C8H7BrN4的计算质量是238.0；m/z实测值是239.0[M+H]+
中间体62：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴吡嗪代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C8H7BrN4的计算质量是238.0；m/z实测值是239.0[M+H]+
中间体63：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-哒嗪氢溴化物代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C8H7BrN4的计算质量是238.0；m/z实测值是239.0[M+H]+
中间体64：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪。
标题化合物以类似于中间体58的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴哒嗪氢溴化物代替4-氯嘧啶。MS(ESI)：针对C8H7BrN4的计算质量是238.0；m/z实测值是239.0[M+H]+
中间体65：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-氟嘧啶代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C8H6BrFN4的计算质量是256.0；m/z实测值是257.0[M+H]+。
中间体66：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡嗪。
标题化合物以类似于中间体8、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-5-甲基吡嗪代替2-溴-5-氯吡啶。MS(ESI)：针对C9H9BrN4的计算质量是252.0；m/z实测值是253.0[M+H]+。
中间体67：2-(4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶
标题化合物以类似于中间体11的方式制备，不同之处在于使用1-氟-2-碘乙烷代替3-溴氧杂环丁烷，并且在室温下代替50℃搅拌。MS(ESI)：针对C10H8BrF2N3的计算质量是287.0；m/z实测值是288.0[M+H]+。
中间体68：2-(4-溴-1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
步骤A.(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮。在密封容器中放置1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(1.0g，7.20mmol)和DMF-DMA(10mL)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥以得到粗产物。经由硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化，得到标题化合物(1.4g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.55(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.86-7.74(m,2H),6.30(br.d,J＝11.9Hz,1H),3.17(s,3H),2.99-2.83(m,3H)。
步骤B.2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.1g，5.7mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加环丙基肼盐酸盐(1.230g，11.33mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后使溶剂蒸发。添加水，并且将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗品通过制备型HPLC方法A纯化以得到标题化合物。经由SFC方法C进一步纯化；得到纯的标题化合物(26mg，2.3％)。MS(ESI)：针对C11H10FN3的计算质量是203.1；m/z实测值是204.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.54(d,J＝3.1Hz,1H),7.95(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),2.07(s,1H),1.13-1.06(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。
步骤C.2-(4-溴-1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。标题化合物以类似于中间体8、步骤B的方式制备，不同之处在于使用二氯甲烷代替乙腈并且搅拌2小时代替48h。MS(ESI)：针对C11H9BrFN3的计算质量是281.0；m/z实测值是282.0[M+H]+。
中间体69：4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯。
向冷却至0℃的氧杂环丁烷-3-基甲醇(5.0g，57mmol)、三乙胺(24mL，172mmol)、DMAP(1.4g，11mmol)在二氯甲烷中的溶液中按份添加4-甲基苯磺酰氯。移除冰/水浴，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将其倒入水(100mL)中并且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物。经由硅胶色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化，得到呈黄色油的标题化合物(10g，70％)。MS(ESI)：针对C11H14O4S的计算质量是242.1，m/z实测值是243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.78(m,2H),7.41-7.34(m,2H),4.74(dd,J＝6.5,7.8Hz,2H),4.33(t,J＝6.1Hz,2H),4.25(d,J＝7.0Hz,2H),3.35-3.23(m,1H),2.46(s,3H)。
中间体70：4-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
标题化合物以类似于中间体1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。MS(ESI)：针对C13H20BrN3OSi的计算质量是341.1；m/z实测值是342.0[M+H]。
中间体71：4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶。
步骤A：1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向化合物4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体2，步骤C，220g，662.26mmol)在DME(3.0L)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(250g，984mmol)和AcOK(200g，2.04mol，3.08当量)，然后添加Pd(dppf)Cl2(25.0g，34.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时，此后LCMS示出起始材料的消耗。将反应过滤并且将滤液倒入水(1000mL)中，然后用EtOAc(1000mL)萃取，将有机层用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到残余物。将残余物用石油醚(300mL)研磨以得到呈黄色固体的标题化合物(100g，40％收率)。MS(ESI)：针对C21H26BN3O3计算的质量是379.2；m/z实测值380.2[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),5.56(s,2H),3.68(s,3H),2.62(s,3H),1.32(s,12H)
步骤B：4-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-甲基- 1H-吡唑-3-胺。在25℃下，在N2下，向1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(90.0g，237mmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(45.0g，255mmol)在二噁烷(1L)和H2O(300mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(75.4g，711mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.69g，11.8mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌16小时。将混合物倒入水(200mL)中，过滤，并且将滤液用EtOAc(1000mL)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到残余物。将残余物用石油醚/EtOAc＝5/1(500mL)研磨以得到呈黄色固体的标题化合物(70.0g，80％收率，94％纯度)。MS(ESI)：针对C19H20N6O的计算质量是348.2；m/z实测值349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.19(s,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.55(s,2H),3.73-3.70(m,6H),2.60(s,3H)。
步骤C：4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。向4-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(65.0g，186mmol)在MeCN(2L)中的溶液中添加CuBr(27.3g，190mmol，5.80mL)和亚硝酸叔丁酯(57.2g，554mmol，65.9mL)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～2/1，35L)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(20.0g，25％收率，97％纯度)。MS(ESI)：针对C19H18BrN5O的计算质量是411.1；m/z实测值412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.22(s,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.58(s,2H),3.94(s,3H),3.70(s,3H),2.65(s,3H)。
中间体72：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。
标题化合物以类似于2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)、步骤A-B的方式制备；在步骤A中使用3-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-氯吡啶并且使用Cs2CO3代替2MNa2CO3；并且在步骤B中，搅拌1小时代替48小时。MS(ESI)：针对C9H7BrFN3的计算质量是255.0；m/z实测值是255.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(t,J＝1.7Hz,1H),8.61(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.05-7.96(m,1H),3.92(s,3H)。
中间体73：6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.4-溴-6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向二氟甲烷亚磺酸钠(10.5g，76.0mmol)、4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.00g，25.2mmol)和H2O(30mL)的混合物中添加TFA(1.5mL，40mmol)，随后添加二氯甲烷(30mL)和TFA(1.5mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后添加t-BuOOH(21mL 25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和Na2SO3(150mL)中并且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(3.0g，48％)。MS(ESI)：针对C7H4BrF2N3计算的质量是248.0；m/z实测值248.9[M+H]+。
步骤B.4-溴-6-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。向0℃的4-溴-6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.50g，10.1mmol)在THF(40mL)中的冷却溶液中按份添加在矿物油中的氢化钠(505mg，60％纯度，12.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加SEM-Cl(2.7mL，15mmol)。将反应混合物搅拌2小时，同时逐渐升温至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(100mL)中并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色油的标题化合物(2.6g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.71(s,1H),6.87-6.51(m,1H),5.87(s,2H),3.71-3.64(m,2H),0.97-0.92(m,2H),-0.02--0.05(m,9H)。
步骤C.6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N2下，向4-溴-6-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.60g，6.87mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.70g，10.6mmol)、KOAc(1.5g，15mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(80mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(550mg，0.752mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。纯化(FCC，SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至85:15)得到呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),7.90(s,1H),6.85-6.54(m,1H),5.89(s,2H),3.68-3.59(m,2H),1.42(s,12H),0.96-0.88(m,2H),-0.03--0.09(m,9H)。
实例1：N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺。
步骤A.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺。将2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(2-uide lithium salt)(中间体5，500mg，1.53mmol)、4-溴吡啶-2-胺(318mg，1.83mmol)、XPhos Pd G3(65mg，0.07mmol)在1,4-二噁烷(10.7mL)和2M Na2CO3(水溶液)(3.57mL，11.4mmol)中的混合物用N2鼓泡2min。将反应小瓶密封，并且将混合物在90℃下搅拌2h。将反应冷却，用水(25mL)稀释，并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，在DCM中的10％2MNH3MeOH)/DCM 0-50％2-12min直至15min)纯化，得到(412mg，44％)标题化合物。MS(ESI)：针对C14H12FN5的计算质量是269.1；m/z实测值是[M+H]＝270.1[M+H]+。
步骤B.N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺。向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(80mg，0.297mmol)和丙酸(33μL，d＝0.992g/ml，0.446mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.205mL，1.2mmol)和HATU(141mg，0.37mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发。经由硅胶色谱法(在DCM中的0-100％ EtOAc)纯化，得到91mg白色固体，将其通过反相HPLC方法C进一步纯化；以得到(62.5mg，65％)标题化合物。MS(ESI)：针对C17H16FN5O计算的质量是325.1；m/z实测值是326.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.42(d,J＝2.9Hz,1H),8.14(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.02(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.00(s,3H),2.41(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例2：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯 并[b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C17H15FN4的计算质量是294.1；m/z实测值是295.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.20(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.26(ddd,J＝8.7,8.1,2.9Hz,1H),6.89-6.75(m,1H),3.95(s,3H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.93(p,J＝7.6Hz,2H)。
实例3：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-酮。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C16H12FN5O计算的质量是309.1；m/z实测值是210.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.65(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.26(m,1H),6.77(d,J＝5.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.15(s,2H)。
实例4：7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用7-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。
实例5：7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C15H11FN6的计算质量是294.1；m/z实测值是295.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝4.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.63(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例6：5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑。
步骤A.5-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑- 3-基)噁唑。标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55)代替4-溴吡啶-2-胺和使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噁唑代替2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)；使用乙醇和甲苯代替二噁烷；并且在110℃下加热16h。MS(ESI)：针对C20H15N5O3S计算的质量是405.1；m/z实测值是406.2[M+H]+。
步骤B.5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑。在氩气下，向5-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑(120mg，0.296mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中逐滴添加四丁基氟化铵(592μL，0.592mmol)。将反应混合物在室温下在氩气下搅拌17h。在氩气下，向反应混合物中逐滴添加四丁基氟化铵(888μL，0.888mmol)。在氩气下，将反应混合物在室温下搅拌24h，然后在40℃下搅拌4h。将反应混合物蒸发。将残余物吸收在二氯甲烷(60mL)中，用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型HPLC方法D纯化。将残余物吸收在乙酸乙酯(60mL)中，用饱和氯化铵(4×20mL)和水(1×15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物用乙醚(2×1mL)研磨。将产物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷:乙醇(100:4)洗脱来纯化以得到呈淡黄色结晶固体的标题化合物(18mg，0.068mmol，23％)。MS(ESI)：针对C14H11N5O的计算质量是265.1；m/z实测值是266.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73-11.63(m,1H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.27(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
实例7：2-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑。
步骤A：2-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑- 3-基)噁唑。在密封容器中放置4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55，30mg，0.072mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(46mg，2.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5mg，0.007mmol)、碘化亚铜(4.2mg，0.022mmol)和甲苯(0.75mL)。将反应混合物用N2冲洗2分钟，密封然后加热至100℃持续18小时。然后使其冷却并且向其中添加1mL的EtOAc和在上的KF(50wt％，84mg，0.72mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌3小时。使混合物通过过滤。蒸发并且经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(9.5mg，33％收率)。MS(ESI)：针对C20H15N5O3S计算的质量是405.1；m/z实测值是406.1[M+H]+。
步骤B：2-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑。向2-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑(9.5mg，0.0234mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，70.3μL，0.070mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌4h。将溶剂蒸发，并且将残余物用盐水(5mL)稀释并且用DCM(3×5mL)萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过反相HPLC方法C纯化：以得到2.4mg(39％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C14H11N5O的计算质量是265.1；m/z实测值是266.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),3.98(s,3H)。
实例8：2-(1-甲基-4-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁 唑。
标题化合物以类似于实例19步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤C中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)噁唑(中间体37)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C14H12N6O的计算质量是280.1；m/z实测值是281.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(s,0.5H),7.41(s,1H),7.05(s,0.5H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.73(s,3H)。
实例9：4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。
步骤A.4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55，100mg，0.24mmol)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(178mg，0.48mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg，0.0246mmol)和碘化铜(I)(14mg，0.0735mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在氩气下在120℃下搅拌16h。将反应混合物蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法用二氯甲烷:乙醇(100:1→100:9)洗脱来纯化，以得到呈棕色结晶固体的标题化合物(93mg，0.222mmol，93％)。MS(ESI)：针对C21H18N6O2S计算的质量是418.1；m/z实测值是419.0[M+H]+。
步骤B.4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。向4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg，0.215mmol)在甲醇(13mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，在水中，3.2mL，6.4mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物蒸发。将残余物吸收在水(20mL)中并且用氯仿(3×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型HPLC方法D纯化；以得到呈浅棕色结晶固体的标题化合物(50mg，0.180mmol，84％)。MS(ESI)：针对C15H14N6的计算质量是278.1；m/z实测值是279.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58-11.44(m,1H),8.09(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.37(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.60(s,3H)。
实例10：4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例9的方式制备，不同之处在于使用1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)甲锡烷。MS(ESI)：针对C15H14N6的计算质量是278.1；m/z实测值是279.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.71-11.61(m,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.45-7.41(m,1H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝5.0Hz,1H),6.36(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.38(s,3H)。
实例11：4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例9的方式制备，不同之处在于使用1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)甲锡烷。MS(ESI)：针对C15H14N6的计算质量是278.1；m/z实测值是279.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67-11.55(m,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.79(d,J＝5.0Hz,1H),6.36(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.45(s,3H)。
实例12：5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑。
步骤A.5-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑- 3-基)异噻唑。标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55)代替4-溴吡啶-2-胺和使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噻唑代替2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)以及乙醇/甲苯的混合物代替1,4-二噁烷。MS(ESI)：针对C20H15N5O2S2的计算质量是421.1；m/z实测值是422.0[M+H]+。
步骤B.5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑。向5-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑(31mg，0.074mmol)在甲醇(4.4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，在水中，1.1mL，2.22mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。使反应混合物蒸发。将残余物吸收在水(20mL)中并且用氯仿(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型HPLC方法D纯化；以得到标题化合物(7mg，34％收率)。MS(ESI)：针对C14H11N5S的计算质量是281.1；m/z实测值是282.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.80-11.68(m,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.19(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.97(s,3H)。
实例13：4-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑。
步骤A.4-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑- 3-基)噻唑。将4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55，135mg，0.324mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-噻唑(243mg，0.649mmol)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3，27mg，0.0319mmol)在甲苯(2mL)和乙醇(1mL)中的混合物在氩气下在110℃下搅拌20h。使反应混合物蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法用二氯甲烷:乙醇(200:1→200:5)洗脱来纯化，以得到呈浅棕色胶的标题化合物(127mg，0.301mmol，93％)。MS(ESI)：针对C20H15N5O2S2的计算质量是421.1；m/z实测值是422.0[M+H]+。
步骤B.4-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑。向4-(1-甲基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑(125mg，0.297mmol)在甲醇(18mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，在水中，4.46mL，8.92mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。使反应混合物蒸发。将残余物吸收在水(20mL)中并且用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型HPLC方法D纯化。将残余物吸收在饱和碳酸氢钠(20mL)中并且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发以得到呈淡黄色结晶固体的标题化合物(47mg，0.167mmol，56％)。MS(ESI)：针对C14H11N5S的计算质量是281.1；m/z实测值是282.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.61-11.52(m,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),6.85(d,J＝4.9Hz,1H),6.24(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.98(s,3H)。
实例14：5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑。
标题化合物以类似于实例13的方式制备，不同之处在于使用5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替4-(三丁基甲锡烷基)-噻唑。MS(ESI)：针对C14H11N5S的计算质量是281.1；m/z实测值是282.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.67(m,1H),8.99-8.96(m,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.23-6.19(m,1H),3.97(s,3H)。
实例15：3-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑。
标题化合物以类似于实例13的方式制备，不同之处在于使用4-(1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体56)代替4-(三丁基甲锡烷基)噻唑和3-溴噻唑代替4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体55)。MS(ESI)：针对C14H11N5S的计算质量是281.1；m/z实测值是282.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.62-11.53(m,1H),9.02(d,J＝4.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J＝4.9Hz,1H),7.49(d,J＝4.7Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.97(d,J＝4.9Hz,1H),6.19-6.16(m,1H),3.97(s,3H)。
实例16：2-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑。
标题化合物以类似于实例7的方式制备，不同之处在于使用2-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替2-(三丁基甲锡烷基)噁唑。MS(ESI)：针对C14H11N5S的计算质量是281.1；m/z实测值是282.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.80-7.64(m,1H),7.56(d,J＝3.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(d,J＝3.6Hz,1H),4.07(s,3H)。
实例17：4-[1-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(中间体59)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C16H13N5的计算质量是275.1；m/z实测值是276.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46-8.35(m,2H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.50-7.41(m,2H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),6.99(d,J＝5.0Hz,1H),6.20(d,J＝3.5Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例18：4-[3-(3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体60)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47-8.31(m,2H),8.15(s,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.57(dd,J＝6.3,5.0Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(s,3H)。
实例19：4-[3-(3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.4-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间物19，58mg，0.125mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间物1，70mg，0.188mmol)和碳酸铯(122mg，0.375mmol)在2-甲基-2-丁醇(1.0mL)和水(0.25mL)中的混合物中添加A Pd G3(9.1mg，0.0125mmol)，并且将所得混合物用N2鼓泡2min。将反应小瓶密封，并且将混合物在90℃下搅拌18h。将反应冷却，用水(5mL)稀释，并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将溶剂蒸发，并且将残余物通过反相HPLC方法C纯化；以得到32.3mg(61％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C21H25FN6OSi的计算质量是424.2；m/z实测值是425.2[M+H]+。
步骤B.4-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-(3-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(32mg，0.075mmol)在TFA(0.36mL)和DCM(0.71mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将混合物蒸发至干燥，然后用DCM(0.5mL)和在MeOH中的2N NH3(0.5mL，1mmol)稀释，并且将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相HPLC方法C纯化；以得到13.4mg(60％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C15H11FN6的计算质量是294.1；m/z实测值是295.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.43-8.37(m,2H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.68(ddd,J＝6.3,5.0,0.5Hz,1H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),4.13(s,3H)。
实例20：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向2-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)-5-氟-吡啶(中间体18，1g，3.91mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4，3.23g，9.384mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(286mg，0.391mmol)和碳酸钠(2M，在水中，3.9mL，7.8mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(33mL)。将反应均匀地分3份并且在130℃下在氩气下在微波辐射下搅拌4h。向合并的反应混合物中添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。使混合物通过的垫过滤。将用乙酸乙酯(1×40mL)洗涤。将合并的滤液层分离。将水层用乙酸乙酯(1×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×80mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗品通过梯度硅胶柱色谱法用氯仿:甲醇(100:0→100:2)洗脱来纯化。将残余物通过制备型HPLC方法D纯化。将所收集的级分浓缩以去除乙腈。将水层用饱和碳酸氢钠(20mL)碱化至pH8并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物悬浮在乙醇(2mL)中并且加热至78℃。使悬浮液冷却至-10℃。收集沉淀物并且将固体用冷乙醇(2×1mL)和乙醚(2×1mL)洗涤，以得到呈灰白色粉末的标题化合物(200mg，0.682mmol，17％)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(br s,1H),8.40-8.34(m,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),6.13(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
实例21：4-[3-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体36)代替2-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)-5-氟-吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(t,J＝1.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.43-7.39(m,1H),6.86(d,J＝4.9Hz,1H),6.13(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.01(s,3H)。
实例22：4-[1-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶(中间体31)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C17H15N5的计算质量是289.1；m/z实测值是290.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝4.9Hz,1H),6.18(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.98(s,3H),2.43(s,3H)。
实例23：4-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(中间体32)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C17H13F2N5O的计算质量是341.1；m/z实测值是342.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.69(br s,1H),8.26-8.08(m,3H),7.87-7.76(m,1H),7.68(t,J＝72.8Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝4.9Hz,1H),6.24-6.11(m,1H),3.99(s,3H)。
实例24：4-[3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H12ClN5的计算质量是309.1；m/z实测值是310.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.44-8.37(m,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),6.84(d,J＝4.9Hz,1H),6.18-6.08(m,1H),4.00(s,3H)。
实例25：4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
步骤A.4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在压力容器中，将2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8，31mg，0.115mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1，43mg，0.115mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.015mmol)溶解在1,4-二噁烷(0.50mL)和2M Na2CO3(水溶液)(0.172mL，0.344mmol)中。将所得混合物用N2脱气并且在100℃下加热过夜。将反应冷却至室温并且在乙酸乙酯与H2O之间分配。分离各层并且将水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩以得到标题化合物(50mg，99％)。将粗产物不经进一步纯化而用于后续步骤。MS(ESI)：针对C21H25ClN6OSi的计算质量是440.2；m/z实测值是441.1[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(50mg，0.113mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.50mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物蒸发至干燥，然后置于MeOH/DMSO中用于纯化HPLC方法B；以得到4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.7mg，10％)。MS(ESI)：针对C15H11ClN6的计算质量是310.1；m/z实测值是311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.42-8.37(m,2H),8.35(s,1H),7.99(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.0Hz,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.01(s,3H)。
实例26：4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
步骤A.4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8，175mg，0.642mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3，250mg，0.642mmol)和Cs2CO3(628mg，1.93mmol)添加至20mL微波管中，并且将混合物溶解在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中。将混合物用Ar鼓泡5分钟，并且然后用Pd(dppf)Cl2(47mg，0.064mmol)处理。将混合物用Ar再鼓泡5分钟并且然后搅拌，同时经由微波辐射在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。使混合物通过的垫过滤，并且用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1至3:1)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(270mg)(计算质量)。MS(ESI)：针对C22H27ClN6OSi的计算质量是454.2；m/z实测值是455.2[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。将4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(270mg，0.593mol)、TFA(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)添加至10mL密封管中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中并且用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过制备型HPLC方法D纯化；以得到纯产物。将产物悬浮在水(10mL)中，使用干冰/乙醇冷冻混合物，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(19mg，10％)。MS(ESI)：针对C16H13ClN6的计算质量是324.1；m/z实测值是325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.29(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),6.95(s,1H),4.00(s,3H),2.51(s,3H)。
实例27：4-[3-(4-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟吡啶(中间体29)代替2-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)-5-氟-吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.60-11.50(m,1H),8.38(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.52(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.15(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例28：4-[3-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟吡啶(中间体30)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73-11.62(m,1H),8.19(s,1H),8.17-8.15(m,1H),8.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.88(td,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.83(d,J＝4.8Hz,1H),6.15(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例29：4-[3-(6-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氟吡啶(中间体35)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H12FN5的计算质量是293.1；m/z实测值是294.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65-11.51(m,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝4.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.57(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.05(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝4.9Hz,1H),6.15(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例30：6-甲基-4-(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶(中间体9)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C17H16N6的计算质量是304.1；m/z实测值是305.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),4.07(s,3H),2.56(s,3H),2.36(s,3H)。
实例31：4-[1-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶(中间体21)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C17H15N5的计算质量是289.1；m/z实测值是290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.53(br s,1H),8.24-8.20(m,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝4.9Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.82(d,J＝4.9Hz,1H),6.20(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.98(s,3H),2.28(s,3H)。
实例32：4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶(中间体21)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C16H14N6的计算质量是290.1；m/z实测值是291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.24-8.19(m,1H),7.76(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.29(s,3H)。
实例33：4-(3-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二氟甲基)吡啶(中间体20)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C16H12F2N6的计算质量是326.1；m/z实测值是327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.56-8.52(m,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.94(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.13(t,J＝55.3Hz,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(s,3H)。
实例34：4-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基吡啶(中间体26)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C17H16N6O的计算质量是320.1；m/z实测值是321.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.19(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.97(s,3H),2.51(s,3H)。
实例35：4-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶(中间体33)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C17H13F2N5O的计算质量是341.1；m/z实测值是342.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.31(t,J＝73.4Hz,1H),6.85(d,J＝4.9Hz,1H),6.16(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
实例36：4-[1-甲基-3-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶(中间体57)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C17H12F3N5O的计算质量是359.1；m/z实测值是360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(br s,1H),8.51-8.39(m,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.17-6.05(m,1H),4.01(s,3H)。
实例37：4-[3-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,5-二氟吡啶(中间体22)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H11F2N5的计算质量是311.1；m/z实测值是312.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(br s,1H),8.57-8.45(m,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),8.01-7.89(m,1H),7.44-7.32(m,1H),6.63(d,J＝5.0Hz,1H),6.29-6.14(m,1H),4.02(s,3H)。
实例38：4-(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,5-二氟吡啶(中间体22)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C15H10F2N6的计算质量是312.1；m/z实测值是313.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.55-8.50(m,2H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(td,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.73(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(s,3H)。
实例39：4-(3-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-甲基吡啶(中间体27)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C17H15ClN6的计算质量是338.1；m/z实测值是339.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(br.s.,1H),8.30(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),4.00(s,3H),2.48-2.45(m,3H),2.26(s,3H)。
实例40：4-(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲基吡啶(中间体14)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。
MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.1；m/z实测值是323.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.04(s,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H),2.29(d,J＝2.9Hz,3H)。
实例41：4-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-2-甲氧基吡啶(中间体17)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C17H15FN6O计算的质量是338.1；m/z实测值是339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.20(s,1H),7.70(dd,J＝8.2,10.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),6.98(s,1H),3.99(s,3H),3.05(s,3H),2.53(s,3H)
实例42：4-(3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-甲氧基吡啶(中间体15)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)，并且使用A Pd G3代替Pd(dppf)Cl2。MS(ESI)：针对C17H15ClN6O的计算质量是354.1；m/z实测值是355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(br s,1H),7.70-7.61(m,3H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.07(s,3H),3.15(s,3H),2.75(s,3H)。
实例43：4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶(中间体65)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C15H11FN6的计算质量是294.1；m/z实测值是295.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(br s,1H),8.85-8.78(m,2H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),6.80(d,J＝4.9Hz,1H),6.05(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.01(s,3H)。
实例44：4-(1-甲基-3-嘧啶-4-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶(中间体58)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H12N6的计算质量是276.1；m/z实测值是277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(d,J＝1.4Hz,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.11(s,3H)。
实例45：4-(1-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶(中间体61)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H12N6的计算质量是276.1；m/z实测值是277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,1H),8.77(s,2H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.20(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(s,3H)。
实例46：4-(1-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪(中间体62)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H12N6的计算质量是276.1；m/z实测值是277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝1.3Hz,1H),8.54-8.41(m,2H),8.14(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.16(d,J＝3.6Hz,1H),4.11(s,3H)。
实例47：4-[1-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡嗪(中间体66)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H14N6的计算质量是290.1；m/z实测值是291.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),8.75-8.73(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.85(d,J＝4.9Hz,1H),6.16(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),2.47(s,3H)。
实例48：4-(1-甲基-3-哒嗪-3-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪(中间体63)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H12N6的计算质量是276.1；m/z实测值是277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.90(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.12(s,3H)。
实例49：4-(1-甲基-3-哒嗪-4-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪(中间体64)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H12N6的计算质量是276.1；m/z实测值是277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.26(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),9.02(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),8.23(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.12(s,3H)。
实例50：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体28)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)以及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C19H17FN6O计算的质量是364.1；m/z实测值是365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.91(m,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),7.87-7.71(m,1H),7.56-7.38(m,2H),6.91-6.77(m,1H),4.96-4.72(m,2H),4.70-4.46(m,2H),4.06-3.77(m,1H),3.69(d,J＝5.0Hz,2H),2.55-2.51(m,3H)。
实例51：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体38)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(br s,1H)8.23(t,J＝1.56Hz,1H)8.15(d,J＝4.75Hz,1H)7.68-7.61(m,2H)7.29(dd,J＝3.31,2.56Hz,1H)6.82(d,J＝4.88Hz,1H)5.85(dd,J＝3.50,1.88Hz,1H)3.90(s,3H)2.20(s,3H)。
实例52：4-(5-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-5-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体39)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C20H18FN5的计算质量是347.2；m/z实测值是348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(br s,1H)8.19(d,J＝3.00Hz,1H)8.12(d,J＝4.75Hz,1H)7.63-7.56(m,1H)7.56-7.51(m,1H)7.30(dd,J＝3.31,2.56Hz,1H)6.84(d,J＝4.75Hz,1H)5.93(dd,J＝3.44,1.94Hz,1H)3.91(s,3H)3.80-3.68(m,1H)2.16-2.04(m,1H)1.96-1.83(m,3H)1.83-1.71(m,1H)1.56-1.45(m,1H)。
实例53：4-[1-甲基-3-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例20的方式制备，不同之处在于使用3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(中间体34)代替2-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)-5-氟-吡啶(中间体18)。MS(ESI)：针对C16H13N5的计算质量是275.1；m/z实测值是276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(br s,1H),8.58-8.50(m,1H),8.49-8.39(m,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.78-7.65(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),6.22-6.09(m,1H),4.00(s,3H)。
实例54：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
步骤A：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在压力容器中放置2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10，48mg，0.19mmol)、1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体42，73mg，0.19mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg，0.019mmol)。将小瓶密封并且用N2流冲洗，然后添加Na2CO3的水溶液(2M，0.28mL)和1,4-二噁烷(1.2mL)。将反应混合物用N2脱气并且加热至80℃持续16小时。然后使其通过过滤并且用MeOH冲洗。将溶剂蒸发并且经由硅胶色谱法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(48mg，59％收率)。MS(ESI)：针对C22H13D3FN5O2S的计算质量是436.1；m/z实测值是437.1[M+H]+。
步骤B：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg，0.11mmol)中添加TBAF(1M，在THF中，1.1mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加水和乙酸乙酯，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用NaCl的饱和水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(25mg，77％收率)。MS(ESI)：针对C16H9D3FN5的计算质量是296.1；m/z实测值是297.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.23(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.22(d,J＝3.5Hz,1H)。
实例55：4-[1-乙基-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例54的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体23)代替2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10)。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(ddd,J＝8.7,4.4,0.6Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.22(d,J＝3.5Hz,1H),4.35(q,J＝7.3Hz,2H),1.62(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例56：4-(1-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体23)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C16H13FN6的计算质量是308.1；m/z实测值是309.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),8.41-8.36(m,3H),7.86-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例57：4-(1-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体23)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)以及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.1；m/z实测值是323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.37(d,J＝3.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.53(s,1H),6.94(s,1H),4.29(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H)。吡唑并吡啶上的甲基取代基的信号隐埋在DMSO-d6峰下。
实例58：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-异丙基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例54的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体24)代替2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10)。MS(ESI)：针对C18H16FN5的计算质量是321.1；m/z实测值是322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.77(s,1H),7.40(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.00(s,1H),6.23(d,J＝3.4Hz,1H),4.76-4.63(m,1H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例59：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体24)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.1；m/z实测值是323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),8.40-8.36(m,3H),7.86-7.76(m,2H),7.73(s,1H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.66(p,J＝6.7Hz,1H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例60：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体24)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)以及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C18H17FN6的计算质量是336.1；m/z实测值是337.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.32(d,J＝2.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.66(td,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.02(s,1H),4.76-4.67(m,1H),2.61(s,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例61：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-异丁基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例65的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体25)代替2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体16)。MS(ESI)：针对C19H18FN5的计算质量是335.2；m/z实测值是336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.47-7.34(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),4.06(d,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.29(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例62：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体25)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C18H17FN6的计算质量是336.1；m/z实测值是337.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.41-8.36(m,3H),7.87-7.76(m,2H),7.73(s,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,2H),2.26(hept,J＝6.8Hz,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例63：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体25)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C19H19FN6的计算质量是350.1；m/z实测值是351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.01(s,1H),4.07(d,J＝7.3Hz,2H),2.70(s,3H),2.45-2.30(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例64：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.4-(5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲 基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(中间体45)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19，以及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)，以及加热2小时代替18小时。MS(ESI)：针对C26H33FN6O2Si的计算质量是508.2；m/z实测值是509.3[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-(5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.6g，7.1mmol)添加至由AcOH(20mL)和H2O(20mL)组成的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩至干燥以得到标题化合物(3.5g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI)：针对C21H25FN6OSi的计算质量是424.2；m/z实测值是425.2[M+H]+。
步骤C.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将1-溴-2-甲氧基乙烷(59.0mg，0.424mmol)添加至由4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，0.353mmol)、Cs2CO3(288mg，0.884mmol)和MeCN(2mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，然后通过的垫过滤并且将垫用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化以得到呈无色油的标题化合物(109mg，61％)。MS(ESI)：针对C24H31FN6O2Si的计算质量是482.2；m/z实测值是483.2[M+H]+。
步骤D.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(94.0mg，0.195mmol)和TFA/DCM(1mL，1:3)的混合物在室温下搅拌2小时。
将混合物在减压下直接浓缩，并且将NaHCO3水溶液添加至混合物中以将其调节至pH＝～7-8。将反应混合物倒入水(3mL)中并且用二氯甲烷(3mL×3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过制备型HPLC方法E纯化；以得到标题化合物。将标题化合物悬浮在水(5mL)中，使用干冰/乙醇冷冻混合物，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(13mg)。MS(ESI)：针对C18H17FN6O计算的质量是352.1；m/z实测值是353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.86-7.74(m,2H),7.49(s,1H),6.94(s,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.29(s,3H),2.52-2.51(m,3H)。
实例65：4-[1-(二氟甲基)-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
步骤A：4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在压力容器中放置2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体50mg，0.17mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体6，64mg，0.17mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg，0.017mmol)。将小瓶密封并且用N2流冲洗，然后添加Na2CO3的水溶液(2M，0.26mL)和1,4-二噁烷(1.1mL)。将反应混合物用N2脱气并且加热至80℃持续18小时。然后使其通过过滤并且用MeOH冲洗。将溶剂蒸发并且经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(37mg，47％收率)。MS(ESI)：针对C22H24F3N5OSi的计算质量是459.2；m/z实测值是460.2[M+H]+。
步骤B：4-[1-(二氟甲基)-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。向4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37mg，0.08mmol)在DCM中的溶液中添加TFA(0.12mL，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发。将残余物吸收在MeOH中的2mL的2M NH3中并且在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并且经由碱性制备型HPLC方法B纯化；得到标题化合物(23mg，88％收率)。MS(ESI)：针对C16H10F3N5的计算质量是329.1；m/z实测值是330.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.42(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.41-7.19(m,3H),7.06(d,J＝5.1Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H)。
实例66：4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体16)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)。MS(ESI)：针对C15H9F3N6的计算质量是330.1；m/z实测值是331.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),8.86(s,1H),8.45(d,J＝4.7Hz,1H),8.43-8.38(m,1H),8.10-7.96(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.72(s,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H)。
实例67：4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体16)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)以及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体3)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C16H11F3N6的计算质量是344.1；m/z实测值是345.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.81(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(t,J＝58.8,1H),7.94-7.83(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.00(s,1H),2.54(s,3H)。
实例68：4-[1-(2-氟乙基)-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-[1-乙基-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体67)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)，并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C17H13F2N5的计算质量是325.1；m/z实测值是326.0[M+H]+。
实例69：4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例64、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-溴-1,1-二氟乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。MS(ESI)：针对C17H13F3N6的计算质量是358.1；m/z实测值是359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.39(s,2H),7.90-7.74(m,2H),7.50(s,1H),6.95(s,1H),6.73-6.32(m,1H),4.79(dt,J＝3.6,15.0Hz,2H),2.52-2.51(m,3H)。
实例70：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤A.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。标题化合物以类似于实例26、步骤A的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体13)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)，并且使用A Pd G3代替Pd(dppf)Cl2。MS(ESI)：针对C23H26F4N6OSi的计算质量是506.2；m/z实测值是507.5[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将在1,4-二噁烷(5mL)中的4N HCl和4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(130mg，0.257mmol)添加至50mL圆底烧瓶中。将所得混合物在75℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用二氯甲烷:甲醇:25％ NH3(水溶液)(10:1:0.1，10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过SFC方法B纯化。收集纯级分并且在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，使用干冰/EtOH冷冻混合物，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(18.3mg，18％)。MS(ESI)：针对C17H12F4N6的计算质量是376.1；m/z实测值是377.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(br s,1H),8.45(s,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.46(s,1H),6.97(s,1H),5.32(q,J＝9.0Hz,2H),2.52(s,3H)。
实例71：4-(1-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例64、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用溴代环丁烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。MS(ESI)：针对C19H17FN6的计算质量是348.2；m/z实测值是349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(br s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.54(s,1H),7.38(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.00-4.84(m,1H),2.74-2.57(m,5H),2.04-1.89(m,2H),0.95-0.78(m,2H)。
实例72：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例54的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体11)代替2-(4-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体10)。MS(ESI)：针对C18H14FN5O计算的质量是335.1；m/z实测值是336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.21(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),5.70-5.59(m,1H),5.23-5.06(m,4H)。
实例73：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26、步骤A-B的方式制备，在步骤A中使用2-(4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体11)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)，并且使用A Pd G3代替Pd(dppf)Cl2。MS(ESI)：针对C18H15FN6O计算的质量是350.1；m/z实测值是351.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.59(brs,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.52(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.03(s,1H),5.69-5.58(m,1H),5.26-5.13(m,4H),2.71(s,3H)。
实例74：(R/S)-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-四氢呋喃-3-基-吡唑-4-基]-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例65的方式制备，在步骤A中使用(R/S)-2-(4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体12)代替2-(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体16)。MS(ESI)：针对C19H16FN5O计算的质量是349.1；m/z实测值是350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.20(d,J＝3.5Hz,1H),5.24-5.15(m,1H),4.29-4.16(m,2H),4.11(dd,J＝10.0,5.9Hz,1H),3.98(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.51-2.40(m,1H)。
实例75：3-溴-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
在0℃下，向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实例20，2.0g，6.82mmol)在DCM(150mL)中的混合物中添加甲烷磺酸(0.44mL，6.82mmol)，然后添加NBS(1.4g，7.84mmol)。在0℃下搅拌15分钟之后，将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，然后用DCM(3×100mL)萃取。将溶剂蒸发并且经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(836mg，33％收率)。MS(ESI)：针对C16H11BrFN5的计算质量是371.0；m/z实测值是372.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),8.32(d,J＝3.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.19(ddd,J＝8.8,8.1,2.9Hz,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.08(s,3H)。
实例76：3-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C16H11ClFN5计算的质量是327.1；m/z实测值是328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27-8.13(m,2H),7.83(s,1H),7.54(ddd,J＝8.8,4.6,0.7Hz,1H),7.47(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),4.07(s,3H)。
实例77：3-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C16H11F2N5的计算质量是311.1；m/z实测值是312.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.38(dt,J＝2.9,0.5Hz,1H),8.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.03(t,J＝2.4Hz,1H),6.94(d,J＝5.0Hz,1H),4.06(s,3H)。
实例78：5-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C16H11F2N5的计算质量是311.1；m/z实测值是312.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝0.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.17-6.10(m,1H),4.09(s,3H)。
实例79：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
标题化合物以类似于实例80的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体53)代替4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.21(s,1H),7.50(s,1H),7.21(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.16(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.09(s,3H),2.13(s,3H)。
实例80：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
步骤A：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体52)代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C24H20FN5O2S的计算质量是461.1；m/z实测值是462.1[M+H]+。
步骤B：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(51mg，0.11mmol)中添加TBAF(1M，在THF中，1.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加热至45℃持续20小时，随后再添加TBAF(1M，在THF中，1.1mL)。将反应混合物加热至45℃再持续16小时。将溶剂蒸发，经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(20mg，57％收率)。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.34(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.23(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝3.5,2.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.10(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),4.07(s,3H),2.60(s,3H)。
实例81：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用磷酸三钾代替Na2CO3水溶液；DMF代替二噁烷；并且使用4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺；并且将混合物加热至100℃持续16h。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.10[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.52-12.27(m,1H),8.48-8.28(m,2H),8.22-8.08(m,1H),7.92-7.76(m,2H),7.14-7.00(m,1H),6.37-6.23(m,1H),4.01(s,3H),2.42(s,3H)。
实例82：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.3；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.38-8.28(m,1H),8.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.11-6.98(m,2H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(d,J＝4.9Hz,1H),4.00(s,3H),1.77(d,J＝1.2Hz,3H)。
实例83：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用磷酸三钾代替Na2CO3水溶液；DMF代替二噁烷；4-氯-2-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体44)代替4-溴吡啶-2-胺；并且将混合物加热至100℃持续16h。MS(ESI)：针对C19H18FN5的计算质量是335.2；m/z实测值是336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),8.38(br s,1H),8.33(br s,1H),8.13(br s,1H),7.81(br s,2H),7.01(br s,1H),6.06(br s,1H),4.02(br s,3H),3.03(dt,J＝13.69,6.94Hz,1H),1.24(d,J＝6.80Hz,6H)。
实例84：2-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
步骤A.2-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基 磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体43)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)以及2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C23H16F3N5O2S的计算值是483.1；m/z实测值是484.1[M+H]+。
步骤B.2-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。向2-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(98mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(0.61mL的在THF中1M，0.61mmol)，并且将混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用H2O(3×)洗涤。将有机物浓缩。通过色谱法(硅胶，用氨饱和的1％甲醇/9％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到45mg(64％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C17H12F3N5的计算质量是343.1；m/z实测值是344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H)8.36(d,J＝2.27Hz,1H)8.23(s,1H)8.20(d,J＝4.91Hz,1H)7.74-7.79(m,2H)7.13(t,J＝54.20Hz,1H)6.90(d,J＝4.91Hz,1H)6.51(d,J＝2.08Hz,1H)3.99(s,3H)。
实例85：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
步骤A.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体46)代替4-溴吡啶-2-胺；并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷，在80℃下持续16小时。MS(ESI)：针对C23H25F4N5OSi的计算质量是491.2；m/z实测值是492.2[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(54mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.17mL，2.2mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后用饱和Na2CO3水溶液淬灭。将所得混合物用4:1二氯甲烷:异丙醇萃取，然后将合并的有机物浓缩。通过色谱法(硅胶，用氨饱和的1％甲醇/9％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到23mg(58％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C17H11F4N5的计算质量是361.1；m/z实测值是362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(br s,1H)8.37(d,J＝2.38Hz,1H)8.29(d,J＝4.37Hz,1H)8.28(s,1H)7.82-7.74(m,2H)6.98(d,J＝5.00Hz,1H)6.72(d,J＝1.13Hz,1H)4.00(s,3H)。
实例86：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例85、步骤A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体47)代替4-氯-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体46)。MS(ESI)：针对C17H11F4N5的计算质量是361.1；m/z实测值是362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H)8.28(d,J＝4.88Hz,1H)8.13(d,J＝3.00Hz,1H)8.01(s,1H)7.83(s,1H)7.77(dd,J＝8.82,4.19Hz,1H)7.62(td,J＝8.82,3.00Hz,1H)6.97(d,J＝4.88Hz,1H)3.96(s,3H)。
实例87：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)以及2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C17H11F4N5的计算质量是361.1；m/z实测值是362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.72(s,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.12(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例88：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 甲腈。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C17H11FN6的计算质量是318.1；m/z实测值是319.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),8.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65(s,1H),7.37-7.18(m,2H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例89：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 甲腈。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，使用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈代替4-溴吡啶-2-胺，并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷，在85℃下持续4小时。MS(ESI)：针对C17H11FN6的计算质量是318.1；m/z实测值是319.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝3.3Hz,2H),7.93(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.76(td,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.59(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),6.29(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.04(s,3H)。
实例90：2-[4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基]乙腈。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，使用2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈代替4-溴吡啶-2-胺；并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷，在85℃下持续4小时。MS(ESI)：针对C18H13FN6的计算质量是332.1；m/z实测值是333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.38(s,1H),8.26(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.46(ddd,J＝8.8,7.9,2.8Hz,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.42(s,2H)。
实例91：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体48)代替4-溴吡啶-2-胺；并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷。MS(ESI)：针对C19H16FN5O计算的质量是349.1；m/z实测值是350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.56(br s,1H)8.49(s,1H)8.20(d,J＝2.88Hz,1H)7.91(s,1H)7.80(dd,J＝8.82,4.57Hz,1H)7.69(td,J＝8.79,2.94Hz,1H)7.33(s,1H)6.02(dd,J＝3.38,2.00Hz,1H)4.66(dd,J＝8.32,5.94Hz,1H)4.58(t,J＝6.44Hz,1H)4.46(dd,J＝6.82,5.94Hz,1H)4.24-4.10(m,2H)4.00(s,3H)。
实例92：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步骤A.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)- 1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向磷酸三钾(11mg，0.05mmol)在DMF(0.4mL)中的悬浮液中添加XPhos Pd G3(4mg，0.005mmol)、4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体54，25mg，0.05mmol)和2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂(中间体5，18mg，0.06mmol)。将反应小瓶加盖并且在真空下脱气，然后用N2再填充。将混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却，用H2O(1mL)稀释，并且用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且过滤以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。MS(ESI)：针对C25H20FN5O3S的计算质量是489.1；m/z实测值是490.1[M+H]+。
步骤B.4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24mg，0.05mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(5mg，0.05mmol)，并且将混合物在微波辐射下加热至100℃持续4h。将反应混合物过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，用氨饱和的1％甲醇/9％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到3mg(17％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C19H16FN5O计算的质量是349.1；m/z实测值是350.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.46-8.26(m,1H)8.14-7.99(m,2H)7.70-7.47(m,2H)6.98-6.85(m,1H)6.23-6.11(m,1H)5.06-4.96(m,2H)4.79-4.70(m,2H)4.48-4.35(m,1H)4.16-3.99(m,3H)。
实例93：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶。
在空气下，通过将含有NiCl2·甘醇二甲醚(5.4mg，25μmol)、4,4'-二(叔丁基)-2,2'-联吡啶(8.0mg，30μmol)和DME(2.0mL)装入配备有磁力搅拌棒的烘干的2-打兰小瓶来制备镍催化剂的储备溶液。将该镍溶液在氮气下搅拌10分钟。在空气下，向配备有磁力搅拌棒的单独的20mL小瓶中装入3-溴-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实例75，66.7mg，0.179mmol)、Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)(PF6)(4mg，0.0036mmol)、3-溴氧杂环丁烷(95.6μL，1.08mmol)和DME(1.5mL)、DMA(1mL)。添加三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.34mL，1.08mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.21mL，1.8mmol)，随后添加镍储备溶液(0.23mL，2.7μmol，0.01当量)，然后将反应小瓶加盖。将所得褐色反应溶液用氮气鼓泡15分钟，然后将反应小瓶用石蜡膜密封并且暴露于蓝色LED，同时搅拌24小时。将反应混合物过滤并且将滤液通过反相HPLC方法C纯化，以得到18mg粗产物；将其通过SFC、方法A进一步纯化，以得到2mg(1.3％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C19H16FN5O计算的质量是349.1；m/z实测值是350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.54-7.41(m,2H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),6.92(d,J＝4.9Hz,1H),4.51(dd,J＝7.1,5.7Hz,2H),4.41(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),4.09(s,3H),4.07-3.95(m,1H)。
实例94：3-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(中间体49)代替4-溴吡啶-2-胺；并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷。MS(ESI)：针对C19H16FN5O2计算的质量是365.1；m/z实测值是366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71-11.49(m,1H)8.48-8.32(m,1H)8.26-8.10(m,1H)8.10-7.95(m,1H)7.81-7.66(m,2H)6.89-6.70(m,1H)6.48-6.35(m,1H)6.35-6.16(m,1H)4.76(d,J＝6.50Hz,2H)4.68(d,J＝6.50Hz,2H)4.11-3.88(m,3H)。
实例95：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例92、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体50)代替4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体54)；并且使用[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)代替XPhos Pd G3；使用磷酸三钾与水；并且将反应加热至90℃持续6h。MS(ESI)：针对C20H18FN5O计算的质量是363.2；m/z实测值是364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(br s,1H)8.21(d,J＝2.88Hz,1H)8.03(s,1H)7.92(s,1H)7.76-7.71(m,1H)7.65(td,J＝8.79,2.94Hz,1H)7.28-7.23(m,1H)5.88(dd,J＝3.44,1.94Hz,1H)4.48-4.38(m,2H)4.12(dt,J＝16.54,6.18Hz,2H)4.01(s,3H)3.11-3.00(m,1H)2.91-2.71(m,2H)。
实例96：(R/S)-3-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用(R/S)-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇(中间体51)代替4-溴吡啶-2-胺；并且使用碳酸铯代替Na2CO3水溶液，二噁烷和水代替二噁烷。MS(ESI)：针对C20H18FN5O2计算的质量是379.1；m/z实测值是380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H)8.38(d,J＝2.38Hz,1H)8.16(s,1H)8.02(d,J＝5.00Hz,1H)7.75-7.70(m,2H)6.77(d,J＝5.00Hz,1H)6.14(d,J＝2.13Hz,1H)5.53(s,1H)4.02-4.00(m,3H)3.99-3.88(m,2H)3.80(s,2H)2.36-2.25(m,2H)。
实例97：(R/S)-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-(四氢呋喃-3-基 甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例93的方式制备，不同之处在于使用3-(溴甲基)四氢呋喃代替3-溴氧杂环丁烷。MS(ESI)：针对C21H20FN5O计算的质量是377.2；m/z实测值是378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.67-7.54(m,1H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),7.34(d,J＝6.2Hz,1H),4.11(s,3H),3.76-3.62(m,1H),3.62-3.44(m,2H),3.18(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),2.45(dd,J＝7.4,1.0Hz,2H),2.21-2.03(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.46-1.26(m,1H)。
实例98：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用磷酸三钾代替Na2CO3水溶液；DMF代替二噁烷；4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺；并且将混合物加热至100℃持续16h。MS(ESI)：针对C15H11FN6的计算质量是294.1；m/z实测值是295.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.59(br s,1H),8.45-8.31(m,3H),7.98-7.72(m,3H),7.02-6.96(m,1H),4.03-3.98(m,3H)。
实例99：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤-A-B的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体70)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)以及2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C16H13FN6的计算质量是308.1；m/z实测值是309.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(dt,J＝3.0,0.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.64(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.55(s,1H),6.98(s,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H)。
实例100：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3,6-二甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
步骤A：1-苄基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用1-苄基-4-溴-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体41)代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C25H22FN5的计算质量是411.2；m/z实测值是412.3[M+H]+。
步骤B：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。向1-苄基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(72mg，0.175mmol)在MeOH(3.6mL)中的溶液中添加PdCl2(31mg，0.175mmol)和1NHCl(58.3μL，0.0583mmol)。将所得红色混合物在H2气球(将反应容器抽真空并且用H2填充三次)下在50℃下搅拌18小时。然后使反应混合物通过/硅藻土过滤并且将溶剂蒸发。经由硅胶色谱法(0％至100％ EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(20.8mg，37％收率)。MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.1；m/z实测值是323.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝2.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),6.91(s,1H),4.08(s,3H),2.62(s,3H),2.01(s,3H)。
实例101：6-环丙基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
步骤A.1-苄基-6-环丙基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶。标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)，并且使用1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体40)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)。MS(ESI)：针对C25H21FN6的计算质量是424.2；m/z实测值是425.3[M+H]+。
步骤B.6-环丙基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。将1-苄基-6-环丙基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在纯H2SO4(0.28mL，5.3mmol)中的溶液加热至70℃持续1h。将反应混合物冷却，然后用NaOH水溶液淬灭并且用4:1CH2Cl2:IPA萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱法(硅胶，用氨饱和的1％甲醇/9％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到10mg(29％)的标题化合物。MS(ESI)：针对C18H15FN6的计算质量是334.1；m/z实测值是335.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.39(d,J＝2.38Hz,1H),8.31(s,1H),7.87-7.72(m,2H),7.52(d,J＝1.13Hz,1H),6.94(s,1H),4.00(s,3H),2.17-2.01(m,1H),1.04-0.88(m,4H)。
实例102：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A的方式制备，使用4-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)，并且使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C15H11FN6的计算质量是294.1；m/z实测值是295.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.96(br s,1H),8.57(s,1H),8.34-8.33(m,2H),7.83-7.66(m,2H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),6.06(d,J＝3.5Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例103：8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲氧基-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)，并且使用8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)。MS(ESI)：针对C18H14FN5O计算的质量是335.1；m/z实测值是[M+H]＝236.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.29-8.06(m,3H),7.81-7.65(m,1H),7.64-7.43(m,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.67(s,3H)。
实例104：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉。
标题化合物以类似于实例25、步骤A的方式制备，使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)；并且使用喹啉-4-硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)。MS(ESI)：针对C18H13FN4的计算质量是304.1；m/z实测值是305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.33-8.23(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.86-7.74(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33(d,J＝4.3Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.23-7.13(m,1H),4.13(s,3H)。
实例105：7-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体18)代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C18H12ClFN4计算的质量是338.1；m/z实测值是339.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+CCl4)δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(td,J＝8.7,8.6,3.0Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),4.05(s,3H)。
实例106：7-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-氟喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C18H12F2N4的计算质量是322.1；m/z实测值是323.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+CCl4)δ8.78(d,J＝4.5Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.90(s,1H),7.76(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),7.64(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),7.53(td,J＝8.7,8.7,2.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.17(td,J＝8.7,8.5,2.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
实例107：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-(三氟甲基)喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C19H12F4N4的计算质量是372.1；m/z实测值是373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝4.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),4.08(s,3H)。
实例108：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-甲氧基喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C19H15FN4O计算的质量是334.1；m/z实测值是335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+CCl4)δ8.67(d,J＝4.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86(s,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(td,J＝8.6,8.6,2.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(d,J＝4.4Hz,1H),6.94(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.04(s,3H),3.94(s,3H)。
实例109：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-(三氟甲氧基)喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C19H12F4N4O的计算质量是388.1；m/z实测值是389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝4.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.80(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.54(td,J＝8.6,8.6,2.9Hz,1H),7.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),4.09(s,3H)。
实例110：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-2-甲基-喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C20H17FN4O计算的质量是348.1；m/z实测值是349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.11(td,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.89(dd,J＝2.4,9.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.89(s,3H),2.67(s,3H)。
实例111：7-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲氧基-喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C19H14F2N4O的计算质量是352.1；m/z实测值是353.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝11.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,1H),7.20(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.14(td,J＝2.7,8.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.57(s,3H)。
实例112：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,7-萘啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-1,7-萘啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C17H12FN5的计算质量是305.1；m/z实测值是306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.99(d,J＝4.5Hz,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.00-7.96(m,2H),7.90(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H),7.57(td,J＝3.0,8.7Hz,1H),4.10(s,3H)。
实例113：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶二氢溴化物代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C17H16FN5的计算质量是309.1；m/z实测值是310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.58(td,J＝8.7,8.7,3.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),4.07(s,2H),4.02(s,3H),2.99(t,J＝5.9,5.9Hz,2H),2.57(t,J＝5.9,5.9Hz,2H)。
实例114：5-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶。
标题化合物以类似于实例25、步骤A的方式制备，不同之处在于使用5-氯-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)；2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)，并且使用碳酸钾代替碳酸钠。MS(ESI)：针对C17H16FN5的计算质量是309.1；m/z实测值是310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(t,J＝1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(dd,J＝6.5,1.8Hz,2H),6.32(d,J＝5.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.31(s,1H),3.28(s,1H),2.37(t,J＝6.3Hz,2H),1.79-1.57(m,2H)。
实例115：N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C16H14FN5O计算的质量是311.1；m/z实测值是312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝4.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.59(t,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝4.7Hz,1H),3.97(s,3H),2.07(s,3H)。
实例116：N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环丙烷 甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C18H16FN5O计算的质量是337.1；m/z实测值是338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.43(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.37(td,J＝8.5,8.4,2.9Hz,1H),6.92(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),3.95(s,3H),1.61-1.50(m,1H),1.10-1.00(m,2H),0.91-0.80(m,2H)。
实例117：4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C16H14FN5的计算质量是295.1.1；m/z实测值是296.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.63(td,J＝8.6,8.6,3.0Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.16(s,2H),3.99(s,3H),3.93(s,2H)。
实例118：7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡唑。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C16H11FN4S的计算质量是310.1；m/z实测值是311.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.29(td,J＝2.9,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝4.9Hz,1H),4.05(s,3H)。
实例119：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 6-胺。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C16H13FN6的计算质量是308.1；m/z实测值是309.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),7.95(s,1H),7.56-7.49(m,2H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.93(d,J＝3.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
实例120：2-[4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基]乙腈。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C18H13FN6的计算质量是332.1；m/z实测值是333.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.46(td,J＝8.6,8.6,2.9Hz,1H),7.37(s,1H),6.97(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),4.07(s,3H),3.47(s,2H)。
实例121：1-乙基-5-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[3,4-b]吡 啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用5-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.1；m/z实测值是323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85(s,1H),7.57(t,J＝8.6Hz,1H),4.51(q,J＝13.4,6.3Hz,2H),3.99(s,3H),1.52(t,J＝6.7Hz,3H)。
实例122：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-异丙基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C18H17FN6的计算质量是336.2；m/z实测值是337.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.50(td,J＝8.6,8.6,3.0Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),4.07(s,3H),2.93(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例123：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶三氟乙酸盐。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C16H13FN6的计算质量是308.1；m/z实测值是309.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(s,1H),8.18-8.09(m,1H),7.86-7.67(m,1H),7.56(t,J＝11.5Hz,1H),7.05(s,1H),5.86(s,1H),4.03(s,3H),2.55(s,3H)。
实例124：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C15H12FN7的计算质量是309.1；m/z实测值是310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),4.09(s,3H),2.64(s,3H)。
实例125：2-环丙基-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-2-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C18H15FN6的计算质量是334.1；m/z实测值是335.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.26(s,1H),8.22-8.11(m,1H),7.70(s,1H),7.62-7.48(m,1H),7.07(s,1H),6.02(s,1H),4.03(s,3H)2.10-1.92(m,1H),0.84-0.63(m,4H)。
实例126：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例19、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-1,5-萘啶代替4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶(中间体19)；使用2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体1)；使用碳酸钠代替碳酸铯以及二噁烷/水代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：针对C17H12FN5的计算质量是305.1；m/z实测值是306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝4.6Hz,1H),8.72(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.63(d,J＝4.5Hz,1H),7.59(td,J＝8.6,8.6,2.9Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例127：2-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用8-溴-2-氟-1,5-萘啶代替4-溴吡啶-2-胺，二噁烷和水代替二噁烷，持续16小时。MS(ESI)：针对C17H11F2N5的计算质量是323.1；m/z实测值是324.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.5Hz,1H),7.94(q,J＝5.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),7.64(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),7.53(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.17(td,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
实例128：2-乙氧基-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用8-氯-2-乙氧基-1,5-萘啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C19H16FN5O计算的质量是349.1；m/z实测值是350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝4.7Hz,1H),8.26-8.08(m,3H),7.69(ddd,J＝8.8,4.5,0.7Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例129：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲氧基-喹啉。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-溴-6-甲氧基喹啉代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C19H15FN4O计算的质量是334.1；m/z实测值是335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝4.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.32(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.20-7.11(m,2H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.57(s,3H)
实例130：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,6-萘啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用4-氯-1,6-萘啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C17H12FN5的计算质量是305.1；m/z实测值是306.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.09(d,J＝0.9Hz,1H),9.05(d,J＝4.6Hz,1H),8.63(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),8.02-7.89(m,3H),7.70-7.44(m,2H),4.12(s,3H)。
实例131：8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例1、步骤A的方式制备，不同之处在于使用8-氯-2-甲基-1,5-萘啶代替4-溴吡啶-2-胺。MS(ESI)：针对C18H14FN5的计算质量是319.1；m/z实测值是320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.64(d,J＝4.6Hz,1H),7.60(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(s,3H),2.44(s,3H)。
实例132：7-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-噻吩并[3,2-b]吡 啶。
在氮气下，向2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5，30mg，0.1mmol)、7-氯-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(18mg，0.1mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol)在二甲基甲酰胺(0.9mL)和水(0.15mL)中的混合物中添加Pd(amphos)Cl2(3.5mg，0.005mmol)。将反应混合物在110℃下在N2的气氛下搅拌2小时并且然后过滤。通过制备型HPLC方法D纯化；得到标题化合物(10mg，12％)。MS(ESI)：针对C17H13FN4S的计算质量是324.1；m/z实测值是325.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.45(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H),7.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.31(dt,J＝2.9,8.4Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.09(s,3H),2.56(d,J＝1.1Hz,3H)。
实例133：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-8-甲基-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例132的方式制备，不同之处在于使用4-溴-8-甲基-1,5-萘啶代替7-氯-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶。MS(ESI)：针对C18H14FN5的计算质量是319.1；m/z实测值是320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.72(d,J＝4.3Hz,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.6Hz,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),4.09(s,3H),2.87(s,3H)
实例134：4-[1-环丙基-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例26的方式制备，不同之处在于在步骤A中使用2-(4-溴-1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体68)代替2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶(中间体8)；2-甲基-2-丁醇代替1,4-二噁烷；并且将混合物在90℃下加热代替经由微波辐射的90℃。MS(ESI)：针对C18H15FN6的计算质量是334.1；m/z实测值是335.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.00(s,1H),3.91-3.81(m,1H),2.59(s,3H),1.34-1.26(m,2H),1.19-1.10(m,2H)。
实例135：6-甲基-4-[1-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
步骤A：1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将由4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体71，50mg，0.12mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(25mg，0.18mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(7.9mg，0.012mmol)、K2CO3(67.0mg，0.485mmol)和1,4-二噁烷/H2O(4:1)(2mL)组成的混合物在60℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物冷却，然后添加至H2O(5mL)中。将所得混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥以得到呈棕色油的标题化合物(65mg)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤B：6-甲基-4-[1-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶。将1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(65mg)在TFA(1mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。添加MeOH(2mL)，并且用饱和NaHCO3水溶液将水相调节至pH～8。
纯化(制备型HPLC DB，使用Boston Prime C18 150×30mm×5μm柱(洗脱液：20％至50％(v/v)水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)，得到标题化合物。将标题化合物悬浮在水(10mL)中，并且使用干冰/乙醇冷冻所得混合物，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(17.9mg，38.4％)。MS(ESI)：针对C17H16N6的计算质量是304.3；m/z实测值是305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN):δ11.50(br s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,J＝0.8,4.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.99(s,3H),2.53(s,3H),2.41(s,3H)。
实例136：6-甲基-4-[1-甲基-3-(3-甲基-4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C17H16N6的计算质量是304.3；m/z实测值是305.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.65(br s,1H),8.42(s,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.54(s,1H),4.03(s,3H),2.49(s,3H),2.03(s,3H)。
实例137：6-甲基-4-[1-甲基-3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C17H16N6的计算质量是304.3；m/z实测值是305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,2H),6.85(s,1H),4.07(s,3H),2.63(s,3H),2.29(s,3H)。
实例138：4-[3-(3-氯-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(3-氯吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C16H13ClN6的计算质量是324.8；m/z实测值是325.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(br s,1H),7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.27(s,1H),7.10-6.95(m,1H),6.67(s,1H),4.14(s,3H),2.57(s,3H)。
实例139：4-[3-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C16H13ClN6的计算质量是324.8；m/z实测值是325.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(br s,1H),8.61-8.48(m,2H),7.91(t,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),6.89(s,1H),4.11(s,3H),2.67(s,3H)。
实例140：4-[3-(3-氟-5-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C17H15FN6的计算质量是322.3；m/z实测值是323.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(br s,1H),8.28(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),6.51(s,1H),4.05(s,3H),2.46(s,3H),2.11(s,3H)。
实例141：4-[3-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C18H18N6O的计算质量是334.4；m/z实测值是335.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.41(s,1H),8.29(s,1H),7.89-7.88(m,1H),7.68(d,J＝0.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.2,2.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.97(s,3H),3.86(s,3H),2.49(s,3H),2.10(s,3H)。
实例142：4-[3-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C17H15ClN6O的计算质量是354.8；m/z实测值是355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),2.65(s,3H)。
实例143：6-甲基-4-[1-甲基-3-(6-甲基哒嗪-4-基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。
标题化合物以类似于实例135的方式制备，在步骤A中使用(6-甲基哒嗪-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。MS(ESI)：针对C16H15N7的计算质量是305.3；m/z实测值是306.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.51(br s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(s,1H),4.04(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)。
实例144：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡 啶。
将2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5，50mg，0.157mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(38.3mg，0.181mmol)、Pd(amphos)Cl2(5.8mg，0.008mmol)和K2CO3(45.6mg，0.33mol)在DMF(1.5mL)和水(0.25mL)中的混合物在N2下在110℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将所得滤液在减压下浓缩并且纯化(HPLC：柱：Boston Prime C18150*30mm*5μm；条件：A：水(0.05％ NH3H2O)/B：CH3C；开始时：A(74％)和B(26％)梯度至结束时：A：(44％)和B(56％)；梯度时间(min)7；100％B保留时间(min)0；流速(ml/min)30)以得到标题化合物。将标题化合物冻干以得到灰白色固体(21mg，43％)。MS(ESI)：针对C17H14FN5的计算质量是307.1；m/z实测值是308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝3.0Hz,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.90(s,3H)。
实例145：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-b]吡啶。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C16H11FN4S的计算质量是310.1；m/z实测值是311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.03(d,J＝6.1Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例146：6-(二氟甲基)-4-[3-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。
步骤A：6-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体72，180mg，0.703mmol)、6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体73，299mg，0.703mmol)、Cs2CO3(687mg，2.11mmol)在2-甲基-2-丁醇(10mL)和水(2mL)中合并。将所得混合物用N2鼓泡5分钟，并且然后添加A-Pd-G3(51mg，0.070mmol)。将所得反应混合物用N2再鼓泡5分钟，并且然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且与更早批次的相同反应混合物合并。将合并的反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩至干燥。将所得残余物纯化(FCC，SiO2，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：针对C22H25F3N6OSi的计算质量是474.2；m/z实测值是475.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61-8.53(m,2H),8.43-8.38(m,1H),8.10(s,1H),7.76-7.65(m,1H),7.26(s,1H),7.02(t,J＝56.0Hz,1H),5.79(s,2H),4.04(s,3H),3.60(t,J＝8.0Hz,2H),0.82(t,J＝8.0Hz,2H),-0.12(s,9H)。
步骤B：6-甲基-4-(1-甲基-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。将TFA(8mL)和6-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(129mg，0.272mmol)的溶液在室温下搅拌一小时。将所得反应混合物与更早批次合并，并且在减压下浓缩至干燥。将在MeOH(6mL)中的2M NH3添加至反应混合物中，并且将所得混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。纯化(制备型HPLC，使用Boston Prime C18 150*30mm*5um(洗脱液：28％至58％(v/v)CH3CN和含有0.05％ NH3H2O的H2O))，得到标题化合物(42.5mg，94％)。MS(ESI)：针对C16H11F3N6的计算质量是344.1；m/z实测值是345.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.99(br s,1H),8.57(d,J＝2.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.41-8.37(m,1H),7.99(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.17(s,1H),6.98(t,J＝52.0Hz,1H),4.03(s,3H)。
实例147：8-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用4-氯-8-氟喹啉代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C18H12F2N4的计算质量是322.1；m/z实测值是323.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.33-7.28(m,1H),7.22(dt,J＝2.9,8.4Hz,1H),4.11(s,3H)。
实例148：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-8-甲氧基-喹啉。
标题化合物以类似于实例150的方式制备，使用4-溴-8-甲氧基喹啉代替4-溴喹啉-6-甲腈。MS(ESI)：针对C19H15FN4O计算的质量是334.1；m/z实测值是335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.34(d,J＝4.3Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.03(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),4.11(s,3H),4.10(s,3H)。
实例149：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉-7-甲腈。
在N2流下，向2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5，30mg，0.1mmol)、4-溴喹啉-7-甲腈(23mg，0.1mmol)和碳酸钾(34mg，0.25mmol)在二噁烷(1.5mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(3mg，0.005mmol)。将反应混合物在N2下在60℃下搅拌2h。将所得反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO2，梯度：石油醚/乙酸乙酯从100/0至70/30)以得到呈灰色固体的标题化合物(7mg，21％)。MS(ESI)：针对C19H12FN5的计算质量是329.1；m/z实测值是330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.3Hz,1H),8.40(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),4.11(s,3H)。
实例150：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉-6-甲腈。
在N2流下，向2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5，50mg，0.16mmol)和4-溴喹啉-6-甲腈(40mg，0.17mmol)在饱和碳酸钠水溶液(0.35mL)和二噁烷(1.25mL)中的混合物中添加XPhos Pd G3(7mg，0.008mmol，0.05当量)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌2h。将所得反应混合物在减压下浓缩。纯化(制备型HPLC，使用Boston Prime C18 150*30mm*5um(洗脱液：71％至41％(v/v)CH3CN和含有0.05％ NH3H2O的H2O)。将所得标题化合物冻干以得到呈灰白色固体的标题化合物(14.2mg，27％)。MS(ESI)：针对C19H12FN5的计算质量是329.1；m/z实测值是330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(dd,J＝3.3,4.3Hz,1H),8.25-8.15(m,2H),8.12-7.97(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.60(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝3.1,4.1Hz,1H),7.35(tdd,J＝3.0,5.6,8.3Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.13(d,J＝2.8Hz,3H)。
实例151：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5,7-二甲氧基-喹啉。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用4-氯-5,7-二甲氧基喹啉代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C20H17FN4O2计算的质量是364.1；m/z实测值是365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.22(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.9,8.3Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.94(s,3H),3.31(s,3H)。
实例152：3-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用8-氯-3-氟-1,5-萘啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C17H11F2N5的计算质量是323.1；m/z实测值是324.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.75(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.67(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H),7.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.38(dt,J＝2.9,8.4Hz,1H),4.09(s,3H)。
实例153：3-溴-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶。
将2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-硼化锂盐(中间体5，50mg，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(9.5mg，0.008mmol)、3,8-二溴-1,5-萘啶(50mg，0.17mmol)、饱和碳酸钠水溶液(0.3mL)在二噁烷(0.9mL)中的溶液在N2下在110℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将所得滤液在减压下浓缩并且纯化(HPLC，A：水(0.05％ HCl)/B：CH3CN，开始时：A(55％)和B(45％)，结束时：A：(45％)和B(55％)；梯度时间(min)9；100％ B保留时间(min)4；流速(mL/min)30)。将所得标题化合物冻干以得到(29mg，41％)，作为黄色固体、HCl盐。MS(ESI)：针对C17H11BrFN5的计算质量是383.0；m/z实测值是384.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.6Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.74(dt,J＝3.0,8.8Hz,1H),7.65(d,J＝4.5Hz,1H),4.02(s,3H)。
实例154：4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-1,6-萘啶。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用4-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C18H14FN5O计算的质量是335.1；m/z实测值是336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.28(s,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.03(s,3H)。
实例155：8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲氧基-1,5-萘啶。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用8-氯-3-甲氧基-1,5-萘啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C18H14FN5O计算的质量是335.1；m/z实测值是336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(dd,J＝4.5,8.7Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),4.08(s,3H),4.00(s,3H)。
实例156：7-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲氧基-1,5-萘 啶。
标题化合物以类似于实例144的方式制备，使用4-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：针对C18H13F2N5O的计算质量是353.1；m/z实测值是354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.61(dd,J＝4.3,8.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.68(s,3H)。
生物学数据
纯化酶测定
在本测定中，CSNK1D使底物肽PLSRTL-pS-VASLPGL在ATP的存在下磷酸化。该底物肽在围绕糖原合酶的三个主要的环AMP依赖性蛋白激酶位点的序列之后被建模。本测定通过测量测定中所产生的ADP的量来监测CSNK1D激酶活性。
通过在测定缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4+10mM MgCl2+1mM DTT+0.1％ BSA)中用ATP(最终浓度20μM)稀释肽底物(最终浓度150μM)来制备底物混合物。将底物混合物添加至低体积、384孔、白色不透明板的每个孔中。将测试化合物在HBSS中稀释并且以剂量响应形式添加至板中。为了开始反应，将2nM的组成型活性的人重组GST切除的CSNK1D(邓迪大学，克隆DU 19064，在0.28mg/mL下储存在50mM Tris/HCl pH 7.5、150mM NaCl、270mM蔗糖、0.1mM EGTA、0.1％2-巯基乙醇、0.02％ Brij-35、1mM苄脒、0.2mM PMSF中)添加至每个孔中，并且将板在1500rpm下离心5分钟。每个反应的总体积是5ul(2μL的底物混合物、1μL的稀释的化合物和2μL的人重组CSNK1D)。将板在室温下孵育45分钟。
使用ADP-GloTM激酶测定来定量ADP。向每个孔中添加ADP-Glo试剂(5μL)。在室温下孵育1小时之后，向每个孔中添加激酶检测试剂(10μL)并且孵育30分钟。在Perkin ElmerWallac EnVision 2104多标签读取器(Multi-label Reader)上测量发光。使用来自Envision的原始数据计算百分比活性。然后将百分比活性相对于化合物浓度的对数作图，并且使用这些图来确定每种化合物的IC50。
全细胞nBRET CSNK1D结合测定
该细胞结合测定使用生物发光共振能量转移来测量稳定表达用纳米荧光素酶标记的人CSNK1D的活中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的人CSNK1D结合活性。使细胞在生长培养基(DMEM:F12，50u/mL Pen/Strep，40mM谷氨酰胺和0.6mg/mL G418)在10cm2皿中生长至融合。将细胞以8,000个细胞/孔的密度接种在白色、不透明的384孔板(科宁公司(Corning)，目录号#3704)上的无血清OptiMEM中，并且在37℃、5％ CO2下孵育过夜。第二天，将测试化合物以剂量响应形式添加至板，随后添加NanoBret示踪剂(130nM)。将板在定轨振荡器上混合30秒，然后置于37C孵育箱中持续2小时。将NanoBret Nano-Glo底物溶液(20μL)添加至所有孔中并且在室温下孵育3分钟。然后使用ClarioStar读板仪在10分钟内测量供体(450nm)和受体(630nm)发射。使用数据来计算millibret单位，定义为(E630/E450)*1000。然后将Bret发射相对于化合物浓度的对数作图，并且使用这些图来确定每种化合物的IC50。
表4.
NT意指未测试。

Claims (32)

1.一种具有式(I)的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)被一个或两个卤素成员取代的吡啶基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2选自由以下组成的组：
(d)
(e) 以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
9.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
10.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2OCH3、CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、环丙基、环丁基、
12.如权利要求1所述的化合物，其中R3是C1-6烷基、或C1-6卤代烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是C1-6烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R3是环丙基、环丁基、
15.如权利要求1所述的化合物，其中R3是CH3、CH2CH2F、或CH2CHF2。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R4是CH3。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R4是环丁基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中X是O。
20.如权利要求1所述的化合物，其中X是S。
21.如权利要求1所述的化合物，其中X是N-CH3。
22.一种化合物，其选自由以下组成的组：
N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；
7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑；
2-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑；
2-(1-甲基-4-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噁唑；
4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑；
4-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑；
5-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑；
3-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)异噻唑；
2-(1-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑；
4-[3-(3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(4-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(6-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-嘧啶-4-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[1-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基-)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-哒嗪-3-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-哒嗪-4-基-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(5-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(三氘代甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[1-乙基-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(1-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-异丙基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-异丁基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[1-(二氟甲基)-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(1-(二氟甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[1-(2-氟乙基)-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(1-环丁基-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
(R/S)-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-四氢呋喃-3-基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-溴-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-(二氟甲基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈；
2-[4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙腈；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇；
(R/S)-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
6-环丙基-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶；
7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺；
2-[4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙腈；
1-乙基-5-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-环丙基-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
7-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶；
4-[1-环丙基-3-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(3-氯-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
6-甲基-4-[1-甲基-3-(6-甲基哒嗪-4-基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-b]吡啶；以及
6-(二氟甲基)-4-[3-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
23.一种化合物，其选自由以下组成的组：
4-[1-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[1-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-甲基-4-(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[1-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-[1-甲基-3-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(3-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[1-甲基-3-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲氧基-1,5-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉；
7-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉；
7-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-(三氟甲氧基)喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-2-甲基-喹啉；
7-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲氧基-喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,7-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶；
5-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶；
2-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶；
2-乙氧基-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲氧基-喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,6-萘啶；
8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-1,5-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-8-甲基-1,5-萘啶；
6-甲基-4-[1-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
6-甲基-4-[1-甲基-3-(3-甲基-4-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
6-甲基-4-[1-甲基-3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(3-氟-5-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-[3-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
8-氟-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-8-甲氧基-喹啉；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉-7-甲腈；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]喹啉-6-甲腈；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5,7-二甲氧基-喹啉；
3-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶；
3-溴-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1,5-萘啶；
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-7-甲氧基-1,6-萘啶；
8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-3-甲氧基-1,5-萘啶；以及
7-氟-8-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲氧基-1,5-萘啶；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
24.一种化合物，其选自由以下组成的组：
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
3-氯-4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-(4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；以及
4-[3-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
25.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，其具有式(IA)的结构：
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)
(b)
(c)
Rb选自由以下组成的组：H、F、CH3、CF3、CN、NH2、以及
Rc选自由以下组成的组：H、Br、Cl、F、CH3、CH(CH3)2、CHF2、 以及
R3选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CHF2、CH2CH2F、以及以及
R4选自由以下组成的组：H、CH3、以及环丁基。
26.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，其具有式(IB)的结构：
其中
R2选自由以下组成的组：
(a)以及
(b) 以及
其中
Ra选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、以及环丙基；
Rb选自由以下组成的组：H、F、CH3、CF3、CN、NH2、以及
Rc选自由以下组成的组：H、Br、Cl、F、CH3、CH(CH3)2、CHF2、CF3、CN、以及
Rd选自由以下组成的组：H、CH3、CF2H、以及环丙基；
Rg选自由以下组成的组：H、CH3和CH2CH3；
HAL独立地选自：Cl和F；
n是1或2；
R3选自由以下组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CH2OCH3、环丙基、环丁基、 以及以及
R4选自由以下组成的组：H、CH3、以及环丁基。
27.一种药物组合物，其包含：
(A)治疗有效量的至少一种具有式(I)的化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)被一个或两个卤素成员取代的吡啶基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2选自由以下组成的组：
(d)
(e) 以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如权利要求22所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗患有或被诊断患有由CSNK1D介导的疾病、障碍、或病症的受试者的方法，其包括向需要此种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种具有式(II)的化合物：
其中
R1a选自由以下组成的组：
(a)选自由以下组成的组的5元杂芳基： 以及
(b)吡啶基、被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的成员取代的吡啶基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、以及OC1-6卤代烷基；
(c)嘧啶基；被卤素取代的嘧啶基；吡嗪基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；哒嗪基；以及被C1-6烷基取代的哒嗪基；
R2a选自由以下组成的组：
(d)
(e) 以及以及
(f) 以及
其中
Ra是C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、NH2、氧杂环丁烷基、以及CH2-氧杂环丁烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN、CH2CN、氧杂环丁烷基、被OH取代的氧杂环丁烷基、被OH取代的四氢呋喃基和CH2-四氢呋喃基；
Rd选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
Re选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基和OC1-3烷基；
Rf独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、OC1-3烷基、OC1-3卤代烷基、以及CN；
Rg是H或C1-3烷基；
X是O、S、或N-CH3；
n是1或2；
R3a选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、CH2CH2OCH3、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、CH2-氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；以及
R4a选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和C3-6环烷基；
以及具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
30.如权利要求29所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍、或病症选自由以下组成的组：情绪或精神障碍、以及神经退行性疾病。
31.如权利要求29所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍或病症选自由以下组成的组：1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、重度抑郁障碍、家族性睡眠时相提前综合征、睡眠时相延迟综合征、非24小时睡眠-觉醒时相障碍和不规则睡眠-觉醒节律障碍。
32.如权利要求29所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
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