CN116472065A - 治疗皮肌炎的方法 - Google Patents
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Abstract
本披露提供了使用包含双特异性融合蛋白的组合物治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者的方法。可以使用医学装置，例如可佩戴注射器来施用该组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月5日提交的美国临时申请号63/087,577的权益，其内容通过引用以其全文并入本文。
背景技术
皮肌炎是一种罕见的炎性疾病，最常见于40至60岁的成人和5至15岁的儿童中。皮肌炎的主要症状是肌无力，最常影响躯干和距离躯干最近的肌肉。受影响的肌肉可能僵硬、疼痛和/或易痛，并且最终可能出现退化和肌肉消瘦(萎缩)的迹象。肌无力和退化通常会进展，并且可能导致逐渐无法执行某些任务，如举起手臂、爬台阶或穿衣。患有皮肌炎的个体也会发展特征性皮肤变化，即在一些情况下，这些变化可能先于肌无力。这些特征性皮肤变化可能是高达40％的人皮肌炎发作时疾病的唯一迹象。皮肤异常包括面部、眼睑、胸部、背部、指关节、膝盖或肘部上出现明显的皮疹，通常呈斑片状和红紫色，并且可能会发痒或疼痛。皮肌炎的其他症状包括肌肉疼痛、肌肉压痛、吞咽困难、呼吸问题、皮下硬钙沉积、疲劳、意外体重减轻和发烧。
皮肌炎无法治愈，而治疗主要是为了改善症状。皮质类固醇、免疫抑制药物和抗疟疾药物已经被用于治疗被诊断患有皮肌炎的受试者；然而，这些药剂可能具有严重的不良效果，特别是以高剂量施用和/或持续长时段进行施用这些药剂时。因此，需要新的疗法来治疗皮肌炎。
发明内容
本发明提供了通过施用含有结合补体组分C5(C5)和人血清白蛋白(HSA)的双特异性融合蛋白的组合物，从而治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者(例如，人类受试者)的方法。可以使用医学装置施用该双特异性融合蛋白；因此，本发明的特征还在于含有组合物的医学装置，该组合物含有该双特异性融合蛋白。该医学装置可用于通过任何适合的途径，例如通过皮下注射，将该组合物施用至受试者。
在第一方面，本发明提供了治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者的方法，该方法通过向该受试者施用药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的具有SEQ ID NO:1的序列的融合蛋白和药学上可接受的载剂。在另一方面，本发明提供了用于治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者的医学装置，该医学装置含有药物组合物，该药物组合物含有SEQ IDNO:1的融合蛋白(例如治疗有效量的融合蛋白)和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，该装置是自动注射器或预填充注射器。在一些实施例中，预填充注射器是多腔预填充注射器或冻干注射器(lyo syringe)(即，含有冻干形式的本文所述的融合蛋白的注射器)。在一些实施例中，该装置是可佩戴装置(例如，可佩戴注射器)。
在另一方面，本发明提供了治疗试剂盒，该治疗试剂盒含有：(a)具有标签的容器；以及(b)组合物，该组合物含有SEQ ID NO:1的融合蛋白(例如治疗有效量的融合蛋白)和药学上可接受的载剂；其中该标签指示该组合物将被施用至患有或怀疑患有皮肌炎的受试者。
在任何前述方面的一些实施例中，皮肌炎是幼年型皮肌炎。在任何前述方面的一些实施例中，皮肌炎是成人皮肌炎。在任何前述方面的一些实施例中，皮肌炎是无肌病性皮肌炎。在任何前述方面的一些实施例中,皮肌炎与癌症相关(恶性肿瘤相关皮肌炎)。
本文所述的融合蛋白提供了若干优点。例如，本文所述的抗HSA VHH-抗C5 VHH融合蛋白的治疗用途提供了多个优点。与不包括HSA结合部分的治疗剂相比，抗HSA-VHH结构域为融合蛋白提供了改善的稳定性和更长的半衰期。此外，因为融合蛋白由两个VHH结构域组成，因此它远远小于包括VH和VL结构域二者的常规四链抗体(VHH结构域比常规IgG小大约10倍)。与常规四链抗体及其抗原结合片段相比，小尺寸允许更高的渗透进入组织中，并且还已知VHH结构域能够接近常规四链抗体及其抗原结合片段无法接近的靶标和表位。此外，VHH结构域是高度可溶的，并且不具有聚集的趋势。它们对热、pH、蛋白酶和其他变性剂或条件也高度稳定。因此，本文所述的融合蛋白可以按比常规四链抗体或其抗原结合片段更高的剂量进行施用。最后，抗HSA VHH-抗C5 VHH融合蛋白靶向补体途径中的特定蛋白。因此，与目前用于治疗皮肌炎的抗炎剂或免疫抑制剂相比，它可以按更高的剂量、持续更长的时间和/或以更少的不良作用来治疗患有皮肌炎的受试者。
本发明的其他特征和优点将从以下详细描述的说明书和权利要求书中变得明显。
定义
为了便于理解本发明，下面定义了多个术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语，例如“一个(a、an)”和“该(the)”并不旨在意指单一实体，而是包括可以使用特定实例进行说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的特定实施例，但是它们的使用并不限制本发明，除非在权利要求书中概述。
如本文所用，术语“约”是指高于或低于所述值10％以内的值。
如本文所用，在一系列值中提供的任何值包括上限和下限，以及包含在上限和下限内的任何值。
如本文所用，术语“结合结构域”是指蛋白或抗体的包含与抗原相互作用的氨基酸残基的部分。结合结构域包括但不限于抗体(例如，全长抗体)，以及其抗原结合部分。结合结构域赋予了结合剂对抗原的特异性和亲和性。该术语还涵盖具有与免疫球蛋白结合结构域同源或很大程度上同源的结合结构域的任何蛋白。
如本文所用的术语“抗体”包括全抗体及其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或单链版本。在一个优选实施例中，“抗体”是指糖蛋白或其抗原结合部分，该糖蛋白包含至少两个通过二硫键相互连接的重(H)链和两个轻(L)链。如本文所用的术语“重链”和“轻链”是指具有充足可变结构域序列从而赋予针对靶抗原的特异性的任何Ig多肽。每个重链由重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域，即CH1、CH2和CH3组成。每个轻链由轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。在全长轻链和重链中，可变结构域和恒定结构域通常由约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括超过约10个氨基酸的“D”区。每个轻/重链对的可变区通常形成抗原结合位点。VH和VL区可进一步细分为高变区，也称为互补决定区(CDR)，其间穿插有称为框架区(FR)的更加保守的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，它们自氨基-末端至羧基-末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，这些宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。
如本文所用的术语抗体的“抗原结合片段”(或简称“抗体片段”)是指抗体的一个或多个片段或部分，其保留特异性结合抗原的能力。此类“片段”的长度例如在约8至约1500个氨基酸之间，适合地长度在约8个至约745个氨基酸之间、适合地长度约8至300个，例如约8至约200个氨基酸，或约10至约50或100个氨基酸。已经表明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即具有两个在铰链区通过二硫桥连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature[自然]341:544-546)，其由VH结构域组成；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)或(vii)两个或更多个分离的CDR的组合，其可以任选地通过合成接头连接。此外，尽管Fv片段的两个结构域，VL和VH，是由单独的基因编码的，但是它们可以使用重组方法，通过合成接头连接，使它们能够制成单个蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(sFv)；参见例如Bird等人(1988)Science[科学]242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在被涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”中。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式对片段进行实用性筛选。抗原结合部分可以通过重组DNA技术，或通过酶或化学切割完整的免疫球蛋白产生。
当分子在蛋白和/或大分子的复杂混合物中优先识别其抗原靶标时，抗体、免疫球蛋白或免疫功能性免疫球蛋白片段，或本文披露的工程多肽或融合蛋白被称为与抗原“特异性”结合。如本文所用，术语“特异性结合”是指本披露的抗体、免疫球蛋白或免疫功能性免疫球蛋白片段或工程多肽或融合蛋白与含有表位的抗原以至少约10-6M、10-7M、10-8M、10- 9M、10-10M、10-11M、10-12M或更高的KD结合的能力，和/或以比其对非特异性抗原的亲和力大至少两倍的亲和力与表位结合。
如本文所用的术语“重链抗体”是指由两个重链组成并且缺乏见于常规抗体中的两个轻链的抗体。
术语“VHH结构域”是指存在于天然存在的重链抗体中的可变结构域，从而将其与存在于常规四链抗体中的重链可变结构域(本文称为“VH结构域”)和存在于常规四链抗体中的轻链可变结构域(本文称为“VL结构域”)区分开来。来自重链抗体的单结构域重链可变结构域序列可称为VHH或VHH抗体、VHH或VHH抗体片段、或VHH或VHH结构域。
如本文所用的术语“肽接头”是指插入或包含在融合蛋白的多肽之间的一个或多个氨基酸残基。例如，肽接头可以在序列水平上插入或包含在融合蛋白的多肽之间的过渡处。接头中氨基酸残基的身份和序列可以取决于所需的二级结构而变化。例如，甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸对于具有最大柔性的接头而言是有用的。任何氨基酸残基都可以被视为与一个或多个其他氨基酸残基结合的接头，这些氨基酸残基可以与第一个氨基酸残基相同或不同，从而取决于所需特性在必要时构建更大的肽接头。
如本文所用的术语“半衰期”是指融合蛋白的血清浓度在体内降低50％所需的时间，例如，由于分子的降解和/或分子通过生理机制的清除或隔离。用于药代动力学分析和半衰期测定的方法是本领域技术人员已知的。
术语“双特异性”是指能够结合两种抗原的融合蛋白。术语“多价融合蛋白”是指包含两个或更多个抗原结合位点的融合蛋白。术语“多特异性融合蛋白”是指能够结合两个或更多个相关或不相关靶标的融合蛋白。
如本文所用的术语“载体”是指用于将编码信息转移到表达系统(例如宿主细胞或体外表达系统)的任何分子(例如核酸、质粒或病毒)。一种类型的载体是“质粒”，它是指是可以插入另外的DNA区段的环状双链DNA(dsDNA)分子。另一种类型的载体是病毒载体，其中可以将另外的DNA区段插入病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可在引入该宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与它们可操作地连接的编码序列的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
如本文所用的术语“可操作地连接”是指侧翼序列的排列，其中侧翼序列被配置或组装来执行所需功能。因此，与编码序列可操作地连接的侧翼序列可能会能够影响编码序列的复制、转录和/或翻译。编码序列可操作地连接到启动子，例如，其中启动子能够指导该编码序列的转录。侧翼序列不需要与被认为是可操作地连接的编码序列相邻，只要它正确发挥功能即可。
如本文所用的术语“宿主细胞”是指已经引入表达载体的细胞。宿主细胞不仅旨在是指特定的受试细胞，而且还指这样一种细胞的子代。因为归因于突变或环境影响，某些修饰可能会在后代中发生，因此事实上，此类子代可能与亲本细胞不同，但是此类细胞仍包含在如本文所用的术语“宿主细胞”的范围内。多种多样的宿主细胞表达系统可以用于表达本披露的融合蛋白，包括细菌的、酵母的、杆状病毒的和哺乳动物的表达系统(以及噬菌体展示表达系统)。
如本文所用的术语“患者”和“受试者”包括人类的和动物的受试者。
如本文所用的术语“药物组合物”或“治疗组合物”是指当施用至患者时能够诱导所需治疗效果的化合物或组合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的载剂”或“生理上可接受的载剂”是指适合实现或增强本披露的融合蛋白递送的一种或多种配制品材料。
如本文所用的术语“治疗(treatment或treat)”是指治疗性治疗和预防的或预防性的措施。需要治疗的那些人包括那些患有疾病或病症的那些人，以及具有疾病或病症的风险的那些人，或其中要预防疾病或病症的那些人。
如本文所用，例如，本文所述的融合蛋白的“治疗有效”量是指足以产生所需治疗结果的量或剂量。治疗有效量是指当施用此量时，导致疾病症状严重程度降低(例如，皮肌炎的症状的减少，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或预防由于疾病折磨引起的损伤或残疾)，或者足以抑制与正在治疗的病症相关的一种或多种临床定义的病理过程(例如皮肌炎)持续一段时间的量。在某些实施例中，本文所述的治疗剂的治疗有效量可以包括减少皮肌炎相关皮疹或减少肌无力和/或萎缩的量(或在多次施用的情况下的各种量)。治疗有效量可以取决于与被治疗的患者和障碍的严重程度相关的各种因素和条件而变化。
具体实施方式
本发明的特征在于使用融合蛋白治疗皮肌炎的方法，融合蛋白包含抗人血清白蛋白(HSA)单结构域、来自重链抗体的重链可变结构域序列(本文称为VHH结构域)和抗补体组分C5(C5)VHH结构域。这两个VHH结构域通过肽接头进行连接。融合蛋白可以用于治疗任何形式的皮肌炎，例如成人皮肌炎、幼年型肌炎或无肌病性皮肌炎(也称为无肌炎的皮肌炎)。因为融合蛋白与HSA和C5特异性结合，因此与目前用于治疗皮肌炎的抗炎剂或免疫抑制剂相比，它可以对免疫系统产生更具靶向性的作用。因此，与目前用于治疗皮肌炎的药剂相比，本发明的融合蛋白可以按更高的剂量、持续更长的时间和/或以更少的不良作用来治疗患有皮肌炎的受试者。
皮肌炎
皮肌炎是一种罕见的炎性疾病，其特征在于肌无力和明显的皮疹。该疾病最常见于40岁至60岁的成人和5岁至15岁的儿童中，已知对女性的影响大于男性。肌无力最常影响躯干和距离躯干最近的肌肉(即近端肌肉)，例如臀部、大腿、肩膀、上臂和颈部。受影响的肌肉可能僵硬、疼痛和/或易痛，并且最终可能出现退化和肌肉消瘦(萎缩)的迹象。肌无力和退化通常会进展，并且可能导致步态变化和逐渐无法执行某些任务，如举起手臂、爬台阶、或穿衣。患有皮肌炎的个体也会发展特征性皮肤变化，即在一些情况下，这些变化可能先于肌无力。这些特征性皮肤变化可能是高达40％的人皮肌炎发作时疾病的唯一迹象。皮肤异常包括面部、眼睑、胸部、背部、指关节、膝盖或肘部上出现明显的皮疹，通常呈斑片状和红紫色，并且可能会发痒或疼痛。这种皮疹可以称为向阳性皮疹。皮肌炎的其他症状包括肌肉疼痛、肌肉压痛、吞咽困难(咽下困难)、发音困难(发声困难)、呼吸问题、皮下硬钙沉积、关节痛、疲劳、意外体重减轻和发烧。
皮肌炎无法治愈，而治疗主要是为了改善症状。用于治疗皮肌炎的药物包括皮质类固醇(例如泼尼松)、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、他克莫司或环孢菌素)、利妥昔单抗和抗疟疾药物(例如羟氯喹)。此类药物可以与施用本文所述的融合蛋白的方法一起使用。外科手术和静脉注射免疫球蛋白(IVIg)也已经被用于治疗皮肌炎。此类程序也可以与施用本文所述的融合蛋白的方法一起使用。皮肌炎的一个或多个特定潜在病因仍然是未知的；然而，皮肌炎被认为是自身免疫障碍，并且有证据表明与遗传、环境和免疫因素有关。例如，在患有皮肌炎的受试者中已经观察到微血管补体沉积，但是补体系统是如何被激活的，所涉及的主要补体途径，以及补体沉积在疾病发病机制中的作用尚待确定。
抗C5双特异性融合蛋白
靶向补体系统的治疗剂为皮肌炎治疗提供了新方法。补体系统与机体的其他免疫系统共同作用以抵御细胞病原体和病毒病原体的入侵。有至少25种补体蛋白，它们是血浆蛋白和膜辅因子的复杂集合。血浆蛋白约占脊椎动物血清中球蛋白的10％。补体组分通过一系列复杂但精确的酶促裂解和膜结合事件相互作用，以此实现其免疫防御功能。由此引起的补体级联使得具有调理、免疫调节和溶解功能的产物产生。
补体级联可以通过经典途径(CP)、凝集素途径或旁路途径(AP)进行。凝集素途径通常以甘露糖结合凝集素(MBL)与高甘露糖底物的结合启动。AP可以不依赖于抗体，并且由病原体表面上的某些分子引发。CP通常通过抗体识别靶细胞上的抗原位点并与之结合而启动。这些途径在C3转化酶处汇合-其中补体组分C3被活性蛋白酶切割，从而产生C3a和C3b。
本文所述的是与补体蛋白结合的双特异性融合蛋白，该补体蛋白被含有C3b、补体组分C5(C5)的复合物切割。C5由α和β多肽链组成，并且在经典的和替代的补体途径的激活过程中被切割。除了与C5结合以外，本文所述的双特异性融合蛋白还与人血清白蛋白(HSA)结合，从而增加蛋白的半衰期。融合蛋白中的抗C5和抗HSA结合部分是VHH结构域，每个结构域包含三个CDR序列。抗C5和抗HSA-VHH结构域通过肽接头进行连接，从而形成融合蛋白。
抗HSA VHH-抗C5 VHH融合蛋白具有以下序列：
它由具有以下序列的多核苷酸编码：
对应于抗HSA结合结构域的部分融合蛋白具有以下序列：
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGRPVSNYAAAWFRQAPGKEREFVSAIN WQKTATYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAVFRVVAPKTQ YDYDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:3)。抗HSA结合结构域含有三个CDR序列，具有以下序列的第一CDR(CDR1)：GRPVSNYA(SEQ ID NO:4)，具有以下序列的第二CDR(CDR2)：INWQKTAT(SEQ ID NO:5)，以及具有以下序列的第三CDR(CDR3)：AAVFRVVAPKTQYDYDY(SEQ ID NO:6)。
对应于抗C5结合结构域的部分融合蛋白具有以下序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRAHSDYAMAWFRQAPGQEREFVAGIG WSGGDTLYADSVRGRFTNSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARQGQYIYSS MRSDSYDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)。抗C5结合结构域还含有三个CDR序列，具有以下序列的第一CDR(CDR1)：GRAHSDYAMA(SEQ IDNO:8)，具有以下序列的第二CDR(CDR2)：GIGWSGGDTLYADSVRG(SEQ ID NO:9)，以及具有以下序列的第三CDR(CDR3)：AARQGQYIYSSMRSDSYDY(SEQ ID NO:10)。
抗HSA结合结构域和抗C5结合结构域通过肽接头进行连接，该肽接头具有以下序列：GGGGAGGGGAGGGGS(SEQ ID NO:11)。
载体、宿主细胞和蛋白生产
本发明的融合蛋白可以从宿主细胞中产生。宿主细胞是指包含必要细胞组分(例如细胞器)的运载体，这些细胞组分是从本文所述的多肽和融合多肽的相应核酸中表达它们时所需的。核酸可以包含在核酸载体中，这些核酸载体可以通过本领域已知的常规技术(例如转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接显微注射、感染等)引入宿主细胞。核酸载体的选择在一定程度上取决于要使用的宿主细胞。宿主细胞可以来源于哺乳动物、植物或微生物。除了已知的哺乳动物宿主细胞以外，可以使用酵母宿主细胞(例如毕赤酵母、酿酒酵母)，和/或植物宿主细胞。通常，优选的宿主细胞是真核(例如哺乳动物或酵母)或原核(例如细菌)来源的。
含有一种或多种VHH抗体的多价和多特异性融合蛋白及其制备的一般描述是已知的(Els Conrath,K.等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志],276:7346-50,2001；Muyldermans,S.，J.Biotechnol.[生物技术杂志]，74:277-302 2001；国际公开号WO 96/34103、WO 99/23221和WO 04/041865)。例如，本文所述的融合蛋白可以从包含一个或多个元件的构建体(例表达载体)表达而来或与之相关(WO 04/041862)。
核酸载体构建与宿主细胞
编码本文所述的融合蛋白的核酸序列可以通过本领域已知的多种方法制备。这些方法包括但不限于寡核苷酸介导(或定点)的诱变、PCR诱变、连接和重叠延伸PCR。编码本文所述的融合蛋白的核酸分子可以使用标准技术，例如基因合成来获得。核酸分子可以使用核苷酸合成器或PCR技术合成。
编码融合蛋白的核酸序列可以插入到能够在原核或真核宿主细胞中复制和表达核酸分子的载体中。许多载体在本领域中是可用的，并且可以用于本发明的目的。每个载体可以包含可以被调整和优化从而与特定宿主细胞兼容的各种组分。例如，载体组分可以包括但不限于复制起点、选择标记基因、启动子、核糖体结合位点、信号序列、编码目的蛋白的核酸序列和转录终止序列。
在一些实施例中，哺乳动物细胞可以用作本发明的宿主细胞。哺乳动物细胞类型的实例包括但不限于人胚肾(HEK)(例如，HEK293、HEK 293F)、中国仓鼠卵巢(CHO)、HeLa、COS、PC3、Vero、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(不内源性产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。在一些实施例中，酵母细胞可以用作本发明的宿主细胞。示例性的酵母宿主细胞包括毕赤酵母和酿酒酵母。在一些实施例中，大肠杆菌细胞也可以用作本发明的宿主细胞。大肠杆菌菌株的实例包括但不限于大肠杆菌294(31,446)、大肠杆菌λ1776(/>31,537)、大肠杆菌BL21(DE3)(/>BAA-1025)和大肠杆菌RV308(/>31,608)。不同的宿主细胞具有翻译后处理和修饰蛋白产物(例如糖基化)的特征性和特异性机制。可以选择适当的细胞系或宿主系统从而保表达的多肽的正确修饰和处理。可以使用本领域的常规技术(例如转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀和直接显微注射)，将上述表达载体引入适当的宿主细胞中。一旦载体被引入到宿主细胞中用于蛋白生产，宿主细胞就在常规营养培养基中培养，该培养基被适当地修饰从而诱导启动子、选择转化体、或扩增编码所需序列的基因。用于表达治疗性蛋白的方法是本领域已知的，参见例如Paulina Balbas，Argelia Lorence(编辑)，Recombinant Gene Expression:Reviews and Protocols(Methods in MolecularBiology)[重组基因表达：综述和方案(分子生物学方法)]，Humana Press(胡马纳出版社)；第2版，2004，以及Vladimir Voynov和Justin A.Caravella(编辑)，TherapeuticProteins:Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology)[治疗性蛋白：方法和方案(分子生物学方法)]，Humana Press(胡马纳出版社)；第2版，2012。
蛋白生产、回收和纯化
用于生产本发明的融合蛋白的宿主细胞可以在本领域已知的培养基中生长，并且适合培养选择的宿主细胞。用于哺乳动物宿主细胞的适合培养基的实例包括极限必需培养基(MEM)、杜氏改良培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM))、Expi293TM表达培养基、补充有胎牛血清(FBS)的DMEM、和RPMI-1640。用于细菌宿主细胞的适合培养基的实例包括卢里亚培养液(LB)加上必要的补充剂，例如选择剂，例如氨苄青霉素。宿主细胞在适合的温度下培养，例如从约20℃到约39℃，例如从25℃组织约37℃，优选地37℃，以及CO2水平，例如5％至10％。培养基的pH通常是约6.8至7.4(例如7.0)，这主要取决于宿主生物体。如果在本发明的表达载体中使用诱导型启动子，则在适合激活启动子的条件下诱导蛋白表达。
在一些实施例中，取决于使用的表达载体和宿主细胞，表达的蛋白可以从宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)分泌到细胞培养基中。蛋白回收可以涉及过滤细胞培养基，从而去除细胞碎片。可以将蛋白进一步纯化。融合蛋白可以通过蛋白纯化领域中已知的任何方法进行纯化，例如通过色谱法(例如离子交换、亲和性和尺寸排除柱色谱法)、离心、差异溶解度，或通过用于纯化蛋白的任何其他标准技术进行纯化。例如，可以通过适当选择亲和柱(例如蛋白质A柱)(例如，POROS蛋白A色谱法)与色谱柱(例如POROS HS-50阳离子交换色谱法)、过滤、超滤、盐析和透析程序并且将这些方法组合来分离和纯化蛋白。
在其他实施例中，宿主细胞可以被破裂，例如通过渗透休克、超声处理或裂解，从而回收表达的蛋白。一旦细胞被破裂，可以通过离心或过滤去除细胞碎片。在一些情况下，多肽可以与标记序列缀合，例如肽，从而促进纯化。标记氨基酸序列的一个实例是六组氨酸肽(His-tag)，其以微摩尔亲和力与镍功能化的琼脂糖亲和柱结合。可用于纯化的其他肽标签包括但不限于血凝素“HA”标签，其对应于源自流感血凝素蛋白的表位(Wilson等人，Cell[细胞]，37:767，1984)。
可替代地，本文所述的融合蛋白可以由受试者(例如，人)的细胞产生，例如，在基因疗法的背景下，通过施用载体(例如病毒载体(例如，逆转录病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体(例如痘苗病毒载体，例如修饰的安卡拉痘苗(MVA))、腺相关病毒载体，和阿尔法病毒载体))，这些病毒载体含有编码本发明的融合蛋白的核酸分子。载体一旦进入受试者的细胞内(例如，通过转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接显微注射、感染等)，将促进多肽的表达，然后多肽从细胞分泌。如果对疾病或障碍的治疗是期望的结果，则可以不需要采取进一步的行动。如果需要收集蛋白，可以从受试者收集血液，并且通过本领域已知的方法从血液中纯化蛋白。
药物组合物
本文所述的融合蛋白(例如，具有SEQ ID NO:1的序列的融合蛋白)可以并入运载体中，用于施用于患者，例如患有皮肌炎的人类患者。可以使用本领域已知的方法制备含有融合蛋白的药物组合物。例如，可以使用例如生理上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂来制备此类组合物(Remington:The Science and Practice of Pharmacology[雷明顿：药学的科学与实践]，第22版，Allen,L.编辑(2013)；将其通过引用并入本文)，并且以期望的形式，例如，以冻干配制品或水溶液的形式。
含有本文所述的融合蛋白的混合物可以在与一种或多种赋形剂、载剂、或稀释剂适合地混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物中和油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可能含有防腐剂，从而防止微生物的生长。适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末，用于无菌可注射溶液或分散液的即时制备(描述于US 5,466,468，将其披露内容通过引用并入本文)。在任何情况下，配制品都可以是无菌的，并且可以是流体的，从而以易于注射的程度存在。配制品在制造和储存条件下可以是稳定的，并且可以保存以抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、它们的适合混合物、和/或植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当流动性。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现预防微生物的作用。在许多情况下，优选地包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长的吸收。
例如，可接受的配制品材料可以用于改变、保持、或保存组合物的pH、渗透压、粘度、清晰度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附或渗透。可接受的配制品材料包括但不限于氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、或赖氨酸)、抗微生物剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠)、缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐、或其他有机酸)、膨胀剂(例如甘露醇或甘氨酸)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))、络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基β-环糊精)、填充剂、单糖、双糖和其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)、蛋白(例如血清白蛋白、明胶、或免疫球蛋白)、着色剂、调味剂和稀释剂、乳化剂、亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、低分子量多肽、成盐抗衡离子(例如钠)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯己定、山梨酸、或过氧化氢)、溶剂(例如甘油、丙二醇、或聚乙二醇)、糖醇(例如甘露醇或山梨醇)、悬浮剂、表面活性剂或润湿剂(例如普朗尼克；PEG；山梨醇酯；聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；triton；氨丁三醇；卵磷脂；胆固醇或泰洛沙泊(tyloxapal))、稳定性增强剂(例如蔗糖或山梨醇)、张力增强剂(例如碱金属卤化物–优选地氯化钠或氯化钾–或甘露醇、山梨醇)、递送运载体、稀释剂、赋形剂和/或药物辅助剂(参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacology[雷明顿：药学的科学与实践]，第22版，Allen,L.编辑(2013)；将其通过引用并入本文)。
例如，本领域技术人员可以取决于预期施用途径、递送形式、和所需剂量来开发含有本文所述的融合蛋白的药物组合物。例如，本文所述的药物组合物可以包含一种或多种试剂，从而改善治疗剂的递送。例如，降解透明质酸的试剂可以包含在本文所述的药物组合物中，或者此类试剂可以与本文所述的药物组合物共同施用，从而促进例如本文所述的治疗剂在施用时的分散和吸收。此类试剂的一个实例是重组透明质酸酶。
其他药物组合物对于本领域技术人员来说是明显的，包括涉及持续递送或控制递送配制品的配制品。例如，本领域技术人员已知使用脂质体载剂、生物可侵蚀微粒或多孔珠粒、以及积存注射来配制持续递送或控制递送配制品的技术。
如果需要，可以适合地缓冲含有本文所述的药物组合物的溶液，并且将液体稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖使其等渗。这些特定的水溶液尤其适合静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。在这方面，根据本披露内容，本领域技术人员将知道可以采用无菌水性介质。例如，一个剂量可以溶解在1ml的等渗NaCl溶液中，并且添加至1000ml的皮下输液流体中，或在建议的输注部位进行注射。取决于接受治疗的受试者的情况，剂量必然将会发生一些变化。在任何情况下，负责施用的人员都将确定个体受试者的适当剂量。此外，对于人体施用，制剂可以符合美国食品药品监督管理局(FDA)生物制品办公室标准要求的无菌性、热原性、一般安全性、和纯度标准。
治疗方法
本文所述的组合物可以通过多种途径施用至患有或怀疑患有皮肌炎的受试者，这些途径例如静脉内、肠胃外、皮内、透皮、肌内、鼻内、皮下、经皮、气管内、腹膜内、动脉内、血管内、吸入、灌注、灌肠、和口服施用。该组合物也可以局部施用(例如，施用至出现皮疹的皮肤区域)。在一些实施例中，组合物是皮下施用的(例如，经由皮下注射或输注)。在任何给定情况下，最适合的施用途径将取决于所施用的特定组合物、患者、药物配制方法、施用方法(例如，施用时间和施用途径)、患者的年龄、体重、性别、正在治疗的疾病的严重程度、患者的饮食和患者的排泄速率。组合物可以施用一次或多于一次(例如，每年一次、每年两次、每年三次、每两个月、每月、每两周、或每周一次)。
可以如本文所述进行治疗的受试者是患有皮肌炎的受试者(例如，被鉴定为患有皮肌炎的受试者)和怀疑患有皮肌病的受试者，包括成人皮肌炎、幼年型皮肌炎和无肌病性皮肌炎(也称为无肌炎的皮肌炎)。在一些实施例中，皮肌炎与癌症相关(恶性肿瘤相关皮肌炎)，癌症可能先于皮肌炎发生、与皮肌炎相关发生、或在皮肌炎发作后才发展。如果受试者被怀疑患有皮肌炎，可以进行一个或多个以下测试来帮助诊断：用来测量与肌肉损伤相关的肌肉酶(例如肌酸激酶)或用来检测自身抗体的血液测试、胸部X光检查、肌电图、磁共振成像(MRI)、皮肤活检、或肌肉活检。皮肌炎的治疗可以导致改善皮肌炎症状。例如，用本文所述的融合蛋白进行治疗可以治疗与皮肌炎相关的皮肤异常(例如皮疹)和/或与皮肌炎相关的肌肉异常(例如肌无力和/或萎缩)。在一些实施例中，本文所述的组合物和方法可以减少或消除皮肤异常，例如，减少与皮肌炎相关的皮疹的程度(减少表现出皮疹的皮肤的量)，减少与皮疹相关的疼痛，减少与皮疹相关的发痒，和/或减少与皮肌炎相关的鳞状、干燥或粗糙的皮肤。在一些实施例中，本文所述的组合物和方法减少肌无力和/或萎缩(例如，提高肌肉力量)。本文所述的组合物和方法也可以用于减缓或抑制疾病进展(例如，减缓或抑制肌肉的弱化和/或萎缩)。在一些实施例中，本文所述的组合物和方法预防或减轻皮肌炎的其他症状，例如肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉僵硬、肌肉炎症、挛缩的发展、指甲周围发炎或肿胀的区域、吞咽困难(咽下困难)、发音困难(发声困难)、呼吸问题，肌肉、皮肤或结缔组织中硬钙沉积的形成、关节痛、疲劳、意外体重减轻、或发烧。本文所述的组合物和方法还可以预防与皮肌炎相关的病症的发展、降低这些病症发展的可能性或降低这些病症的严重性，这些病症例如是雷诺现象、其他结缔组织疾病、心血管疾病(例如心肌炎症)、肺病(例如间质性肺病)，或癌症(例如卵巢癌、肺癌、睾丸癌、或胃肠(GI)道的癌症)。皮肤异常(如皮疹)可以通过使用目视检查或皮肤活检进行评估，并且肌肉异常(如肌无力和/或萎缩)可以通过监测患有皮肌炎的受试者中可能受损的任务表现(例如步态、抬起手臂、爬台阶、穿衣、从枕头上抬起头、在没有帮助的情况下从地板上起身)进行评估，通过测量血液中可以指示肌肉损伤的肌肉酶的水平(例如肌酸激酶、醛缩酶、天冬氨酸氨基转移酶、或乳酸脱氢酶)进行评估，或通过进行肌电图或肌肉活检进行评估。可以在用本文所述的组合物进行治疗之前和之后评估皮肤异常和/或肌肉异常，从而监测对治疗的反应。
治疗可以包括以多种单位剂量施用含有本文所述的融合蛋白的组合物。每个单位剂量将通常含有预定量的治疗组合物。施用的量、和施用的特定途径和配制品都在临床领域的技术人员的能力范围内。单位剂量不需要作为单次注射施用，而是可以包括在设定的时段内的连续输注。该组合物可以包含从0.5mg/kg至50mg/kg的本发明的融合蛋白的剂量(例如1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、12.0、15.0、18.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0或50.0mg/kg)。在一些实施例中，施用至受试者的融合蛋白的量是约10mg至约3,000mg(例如，约10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,300mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、2,000mg、2,100mg、2,200mg、2,300mg、2,400mg、2,500mg、2,600mg、2,700mg、2,800mg、2,900mg、或3,000mg)。医师可以根据常规因素(例如疾病的程度和受试者的不同参数)来调整剂量。
本文所述的组合物以足以改善皮肌炎的一个或多个症状的量施用(这些症状例如是皮肤异常，例如皮疹或鳞状、干燥或粗糙的皮肤，肌肉异常，例如肌无力、肌肉萎缩、肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉僵硬、或肌肉炎症，指甲周围发炎或肿胀的区域，挛缩的发展，吞咽困难(咽下困难)，发音困难(发声困难)，呼吸问题，肌肉、皮肤或结缔组织中硬钙沉积的形成、关节痛、疲劳、意外体重减轻、或发烧)，或减缓或抑制疾病进展(例如进行性肌肉弱化或萎缩)。这些效果可以在施用本文所述的组合物之后的1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、15周、20周、25周、或更长时间内发生。取决于评估的结果，患者可能会接受另外的治疗。
本文所述的组合物可以由医学专业人员施用或自行施用。对于自行施用，该组合物可以包含在医学装置(例如自动注射器或预填充注射器)中。在一些实施例中，该医学装置是可佩戴装置(例如，可佩戴注射器)。示例性可佩戴注射器包括西氏医药服务公司(WestPharmaceutical Services)开发的注射器(其可以用于预先编程的皮下注射)，以及BD LibertasTM可佩戴注射器。在一些实施例中，医学装置是可佩戴输注装置，例如由Enable Injections公司生产的输注装置，从而允许高体积治疗剂的皮下自行施用。该组合物可以包含在用于装载到自动注射器或可佩戴注射器中的药筒中。
本文所述的融合蛋白可以与另外的疗法组合施用。在一些实施例中，该疗法是目前用于治疗皮肌炎的药物，例如皮质类固醇(例如泼尼松)、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、他克莫司或环孢菌素)、利妥昔单抗或抗疟疾药物(例如羟氯喹)。融合蛋白也可以与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)组合施用，或与外科手术组合施用至受试者，从而去除钙沉积。在一些实施例中，该疗法是物理疗法、饮食改变、言语疗法、或避免和/或防止日晒(例如，使用防晒剂)。本文所述的融合蛋白和添加疗法的共同施用可以是同时的(例如，同时施用或以单一药物组合物施用)、单独的、或顺序的(例如本文所述的融合蛋白可以在另外的疗法之前或之后施用)。
试剂盒
含有本文所述的融合蛋白的组合物可以在用于治疗皮肌炎的试剂盒中提供。该试剂盒可以进一步包括指示试剂盒的用户(例如患有皮肌炎的受试者或医师)来执行本文所述的任何一种方法的标签或包装说明书。在一些实施例中，该试剂盒包含具有标签的容器和包含本文所述的融合蛋白的组合物，并且该标签指示该组合物要被施用至患有或怀疑患有皮肌炎的患者。该试剂盒任选地包含用于施用组合物的注射器或其他装置(例如，自动注射器、预填充注射器、或可佩戴装置)。在一些实施例中，该试剂盒包含具有干燥蛋白的第一容器和具有水性配制品的第二容器。在其他实施例中，该试剂盒包含单腔或多腔预填充注射器(例如，液体注射器和冻干注射器)。在一些实施例中，该试剂盒包含：含有用于与医学装置(例如，自动注射器或可佩戴装置)一起使用的本发明的组合物的药筒。
实例
提出以下实例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何使用、制备和评估本文所述的组合物和方法的描述，并且这些实例旨在纯粹作为本发明的示例，而不旨在限制诸位发明人视为其发明的范围。
实例1.施用含有抗HSA VHH-抗C5 VHH融合蛋白的组合物
根据本文披露的方法，本领域的技术医师可以治疗患有皮肌炎的患者，例如人类患者，减轻皮肌炎的一个或多个症状(例如，减少与皮肌炎相关的皮疹或减少肌无力和/或萎缩)或减缓疾病进展。为此，本领域技术医师可以向人类患者施用含有具有SEQ ID NO:1序列的融合蛋白的组合物。例如，含有融合蛋白的组合物可以通过注射(例如静脉内或皮下注射)施用至患者。该组合物可以在医学装置(例如自动注射器或可佩戴医学装置)中提供，因此患者可以自行施用该组合物。按治疗有效量施用融合蛋白，例如从0.5mg/kg至50mg/kg(例如1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、12.0、15.0、18.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0或50.0mg/kg)或10mg至3,000mg(例如，约10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,300mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、2,000mg、2,100mg、2,200mg、2,300mg、2,400mg、2,500mg、2,600mg、2,700mg、2,800mg、2,900mg、或3,000mg)。按足以减轻皮肌炎的一个或多个症状和/或减缓疾病进展的量施用该融合蛋白。
在向患者施用组合物之后，本领域技术实践者可以通过各种方法监测患者对疗法的反应的改善。例如，医师可以通过使用目视检查或皮肤活检监测患者的皮疹，并且可以通过监测患者在皮肌炎中通常受损的任务表现(例如步态、抬起手臂、爬台阶、穿衣、从枕头上抬起头、在没有帮助的情况下从地板上起身)，通过测量血液中可以指示肌肉损伤的肌肉酶的水平(例如肌酸激酶)，或通过进行肌电图或肌肉活检来监测患者的肌无力。发现在施用组合物之后，患者表现出皮疹、肌无力、和/或肌肉萎缩的减少，或疾病没有进展，这表明患者对治疗有良好的反应。可以根据需要确定并且施用后续剂量。
其他实施例
尽管已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖本发明的任何变化、用途或改编，通常，这些变化、用途或改编遵循本发明的原理，并且包括在本发明所属领域内已知或习惯实践范围内的与本发明的此类偏离，并且本发明可以应用于上文所述的基本特征，并且在权利要求书的范围内。其他实施例在权利要求书范围内。
权利要求书：
Claims (6)
1.一种治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的具有SEQ ID NO:1的序列的融合蛋白、和药学上可接受的载剂。
2.一种用于治疗患有或怀疑患有皮肌炎的受试者的医学装置，该医学装置包含药物组合物，该药物组合物包含SEQ ID NO:1的融合蛋白、和药学上可接受的载剂。
3.如权利要求2所述的医学装置，其中该装置是自动注射器或预填充注射器。
4.如权利要求3所述的医学装置，其中该预填充注射器是多腔预填充注射器或冻干注射器。
5.如权利要求2所述的医学装置，其中该装置是可佩戴装置。
6.一种治疗试剂盒，该治疗试剂盒包含：
(a)具有标签的容器；以及
(b)组合物，该组合物包含SEQ ID NO:1的融合蛋白、和药学上可接受的载剂；
其中该标签指示该组合物将被施用至患有或怀疑患有皮肌炎的受试者。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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