CN116410151A - 3-（5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基）丙酸酯及其合成方法和应用 - Google Patents
3-（5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基）丙酸酯及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Classifications
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- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3‑（5,5‑二甲基‑4,5‑二羟基异恶唑‑3‑基）丙酸酯及其合成方法和应用，本发明通过3‑巯基丙酸酯与3‑卤代‑5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异恶唑在催化剂下反应制得3‑（5,5‑二甲基‑4,5‑二羟基异恶唑‑3‑基）丙酸酯，该方法简化了合成工艺，反应速度快，杂质含量低，产品收率高，反应条件温和，设备成本低，合成过程和后处理过程粗放，该3‑（5,5‑二甲基‑4,5‑二羟基异恶唑‑3‑基）丙酸酯能作为砜吡草唑中间体，避免了5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异恶唑硫脒盐酸盐中间体的诸多不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，还涉及该3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的合成方法以及作为砜吡草唑中间体的应用，属于砜吡草唑制备技术领域。
背景技术
砜吡草唑(Pyroxasulfone)是一种异恶唑类除草剂，由日本组合化学株式会社研究开发，化学名称为3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异恶唑，分子式为C12H14F5N3O4S，分子量为391.32，CAS登录号为447399-55-5。砜吡草唑具有杀草谱广、活性高、用量低、安全性好等特点，因此受到广泛的关注。砜吡草唑可用于大多数作物田的芽前土壤处理剂，因其属超长链脂肪酸延长合成酶抑制剂类除草剂，所以通过抑制超长链脂肪酸延长合成酶(VLCFAE)而发挥药效。它可以抑制植物中超长链脂肪酸合成酶的生物合成途径中的硬脂酸转化为花生酸、花生酸转化为山嵛酸、山嵛酸转化为廿四烷酸、廿四烷酸转化为蜡酸、蜡酸转化为褐煤酸，最终抑制豆蔻酸的合成来发挥作用。其结构如下：
目前，砜吡草唑的合成工艺报道的不多，专利CN102666502中公开了以下工艺路线：在碱性条件下，1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、甲醛水溶液和5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐在水中进行缩合反应得到中间体A，中间体A再与二氟一氯甲烷烷基化得到中间体B，中间体B经双氧水氧化，得到砜吡草唑；反应式如下：
上述工艺路线以5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐为中间体，1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、甲醛水溶液和5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐的反应过程中会产生大量的氨氮废水，破坏生态环境，导致水体富营养化和水体失去平衡性，甚至对人群及生物产生毒害作用。
专利CN115335375A中公布了一种合成砜吡草唑中间体的方法，使用式(II)的异噁唑与硫化试剂反应产生式(III)的S-取代的硫代异噁唑；最后硫代异噁唑与式(IV)的吡唑结合，获得式(I)所示的砜吡草唑中间体；反应路线如下：
上述路线中合成式(III)的S-取代的硫代异噁唑使用的硫化试剂为二甲基硫代甲酰胺、硫代硫酸盐、二硫代草酰胺、烷基黄原酸盐、硫代苯甲酰胺、N-取代的硫脲和硫代乙酸盐等，价格高，需要在氮气保护下完成，反应操作复杂，合成的硫代异噁唑不易保存，工业实用价值低。
发明内容
针对现有工艺中砜吡草唑中间体存在的不足，本发明提供了一种3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，该化合物可以代替5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐作为砜吡草唑的中间体，在砜吡草唑制备过程中不会产生难以处理的氨氮废水，且该化合物制备方法简单、可操作性强，具有很好的工业实用价值。
本发明所述的3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯具有下式(Ⅲ)所述的结构式：
式(Ⅲ)中，R为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或环己基。
本发明还提供了上述3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的合成方法，该3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯由式(I)所示的3-巯基丙酸酯与式(Ⅱ)所示的化合物在催化剂作用下反应得到；这两者之间发生的是偶联反应，反应式如下：
进一步的，3-巯基丙酸酯结构式如上式(I)所示，式(I)中，R为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或环己基，当R选择这些基团时，3-巯基丙酸酯的结构式如下：
进一步的，上述式(II)中，XX为离去基团，X可以是与式(I)的化合物接触后容易离去的基团，例如氯、溴、碘。当X为氯、溴、碘时，式(II)的化合物可以按照文献：JournalofAgricultural and Food Chemistry(2008),56(22),10805-10810、专利CN101389625A中公开的方法进行制备。
进一步的，式(I)和式(II)的化合物的反应需要在催化剂存在下进行，催化剂能够提高反应收率和选择性，所述催化剂为膦配体钯催化剂，即钯盐和膦配体。所述钯盐为Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(acac)2或PdCl2，其中，Pd(acac)2为二(乙酰丙酮)钯。所述钯盐中，钯均为二价。
进一步的，所述膦配体为含膦双齿配体，可以为BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二甲基瞵)乙烷。
进一步的，钯盐与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为0.002～0.01：1，例如0.002：1、0.003：1、0.004：1、0.005：1、0.006：1、0.007：1、0.008：1、0.009：1、0.01：1。
进一步的，膦配体与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为0.004～0.02：1，例如0.004:1、0.006:1、0.008:1、0.010:1、0.012:1、0.014:1、0.016:1、0.018:1、0.02:1。
进一步的，式(I)所示的3-巯基丙酸酯与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1.03～1.2:1，例如1.03:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。
进一步的，式(I)所示的3-巯基丙酸酯与式(Ⅱ)所示的化合物的反应还可以加入缚酸剂，缚酸剂的作用是将反应中形成的酸去除，提高反应的效率。缚酸剂可以是现有技术中报道的缚酸剂，例如K3PO4、K2HPO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等，各缚酸剂效果类似。缚酸剂的用量保证能将反应形成的副产酸完全去除即可。
进一步的，式(I)所示的3-巯基丙酸酯与式(Ⅱ)所示的化合物的反应温度为60～80℃，例如60℃、70℃、75℃、80℃。在此温度范围内，反应能够具有更高的反应效率和收率。在此温度范围内，反应时间一般为2-5h。
进一步的，反应在溶剂中进行，溶剂是为反应提供介质环境，只要不与原料反应的有机溶剂即可，所述溶剂可以为腈类溶剂、苯类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂，包括但不限于乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮等。溶剂的用量可以根据实际需要进行选择。
进一步的，本发明合成3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯时，只需要将原料、催化剂和溶剂混合，升至合适的反应温度进行反应即可，无需调整pH、也无需气体保护即可发生反应，操作简单，反应条件温和，后处理简单，成本低。
进一步的，反应时，通过HPLC法来检测反应的进度，当检测到式(II)所示的化合物<1％时反应结束。反应后的反应液冷却至室温，过滤除去催化剂，减压蒸馏，加入溶剂和水萃取分液，油相减压蒸馏得到3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的油状物，后处理操作简便。
本发明还提供了该3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯作为砜吡草唑中间体的应用，经实验验证，该3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯能够代替5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐，在碱性水环境下与1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、甲醛进行缩合反应，得到中间体A
3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的使用可以避免氨氮废水的产生，也简化了工艺，并且反应条件温和、反应选择性高、后处理简单粗放、产品收率高，更适于工业化生产。
当以3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯为中间体时，砜吡草唑的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、本发明提供了一种砜吡草唑的新中间体，该3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的使用避免了5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐中间体的诸多不足，避免了砜吡草唑合成过程中氨氮废水的产生，对环境友好，也简化了砜吡草唑合成工艺，并且反应条件温和、反应选择性高、后处理简单粗放、砜吡草唑产品收率高，具有较高的经济价值与环保价值，更适于工业化生产。
2、本发明3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯的合成方法简洁、高效，反应速度快，反应选择性高，反应过程粗放，反应条件温和，不需要过高温高压，设备要求低，杂质含量低，产品收率高、纯度高，具有很好的工业化应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。下述说明仅是示例性的，并不对保护范围进行限制。在不脱离本发明发明构思的基础上，本领域技术人员不经创造性劳动所得的其他实施方案，也在保护范围之内。
下述实施例中，如无特别说明，所用原料均为市购产品。
下述实施例中，如无特别说明，所述浓度均为质量百分浓度。
下述实施例中，收率＝产品的实际质量×纯度/产品的理论质量。
下述实施例中，原料3-巯基丙酸酯和式(II)的化合物的纯度均为98％。Pd催化剂、膦配体、K3PO4的纯度均为99％。
实施例1
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯10.63g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至80℃搅拌反应，2h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯30g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物17.53g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为93％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为90.87％。
实施例2
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯10.63g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，甲苯60g，然后加热至80℃搅拌反应，2h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，加30g水分液，油相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物17.44g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为91％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为88.46％。
实施例3
按照实施例1的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将60g乙腈替换为60g DMF。所得油状物产品为17.60g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为90％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为88.29％。
实施例4
按照实施例1的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：加热至70℃搅拌反应4h后，用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％，反应结束。所得油状物产品为17.62g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为90.35％。
实施例5
按照实施例1的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：加热至60℃搅拌反应5h后，用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％，反应结束。所得油状物产品为17.53g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为93％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为90.87％。
实施例6
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯8.41g，3-碘-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.17g，BINAP 0.82g，K3PO4 16.81g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-碘-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水，分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物13.74g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-碘-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为89.06％。
实施例7
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯16.19g，3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.29g，BINAP 1.38g，K3PO4 28.31g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物22.5g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为86.57％。
实施例8
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸乙酯13.57g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水，分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物18.51g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸乙酯。经检测，产品纯度为91％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为88.19％。
实施例9
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸丙酯14.99g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物19.69g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸丙酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为89.42％。
实施例10
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸丁酯16.4g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和60g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物19.98g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸丁酯。经检测，产品纯度为93％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为86.77％。
实施例11
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸异丁酯16.4g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物19.85g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸异丁酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为85.27％。
实施例12
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸环己酯19.04g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，Pd(CH3CN)2Cl2 0.22g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑含量<1％时，反应结束，反应液冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，油状物中加入60g甲苯和30g水分液，有机相减压蒸除甲苯，恒重后得到油状物21.73g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸环己酯。经检测，产品纯度为92％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为84.83％。
实施例13
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将0.22g Pd(CH3CN)2Cl2替换为0.14g Pd(OAc)2。所得油状物产品为17.55g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为89％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为87.06％。
实施例14
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将0.22g Pd(CH3CN)2Cl2替换为0.25g Pd(acac)2。所得油状物产品为17.0g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为90％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为85.28％。
实施例15
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将0.22g Pd(CH3CN)2Cl2替换为0.15g PdCl2。所得油状物产品为17.21g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为91％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为87.29％。
实施例16
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将1.04g BINAP替换为0.96g Xantphs。所得油状物产品为17.33g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为88％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为85％。
实施例17
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将1.04g BINAP替换为0.688g1,3-双(二苯基膦)丙烷。所得油状物产品为17.03g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为90％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为85.43％。
实施例18
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将1.04g BINAP替换为0.250g 1,2-双(二甲基瞵)乙烷。所得油状物产品为17.15g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为91％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为86.99％。
实施例19
1、中间体A合成：
室温下，在四口瓶中依次加入40mL水、11.8g氢氧化钠、20g1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇和37wt％甲醛水溶液10.6g，搅拌2hr后，在10℃加入3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸甲酯29.3g，然后在此温度下继续反应，7h后经HPLC检测显示1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇含量<1％，反应结束，将反应液加入37wt％盐酸45.5g，然后搅拌析晶，抽滤得白色固体沉淀，干燥后得36.5g固体，即为中间体A，经HPLC检测纯度为90.8％，以1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇计收率为91.3％。
2、中间体B合成：
在四口瓶中加入14.4g中间体A、6.9g碳酸钾和40ml乙醇，20℃下反应2h，常压下通入氟利昂气体8.5g，反应8h，经HPLC检测中间体A含量<1％，反应结束后调节pH＝7，过滤除去固体，脱溶后除去乙醇，加入30mL甲苯和15mL水，分液，油相母液，得的油状物15.19g，经HPLC检测纯度为88％，以中间体A计收率87％。
3、砜吡草唑合成：
室温下往上述步骤2的油状物中加入40ml乙酸，加入30wt％双氧水28.3g，搅拌1hr后，缓缓升温至60℃进行反应，4h后HPLC检测显示中间体B含量<1％。减压浓缩除去乙酸后，反应液冷却至室温，过滤得白色固体13.1g，即为砜吡草唑,经检测其含量为98.4％，以中间体B计，砜吡草唑收率为88.5％。
对比例1
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯10.63g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，NaOH 4.00g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测，原料无剩余，反应结束，反应液冷却至室温，加水分液，油相减压蒸除溶剂，过硅胶柱分离得到油状物9.13g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为95％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为48.34％。
对比例2
室温下，在四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯10.63g，3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑(式(II)所示的化合物)15g，BINAP 1.04g，K3PO4 21.24g，乙腈60g，然后加热至60℃搅拌反应，5h后用HPLC检测几乎不反应，反应结束。
对比例3
按照实施例5的方法制备3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯，不同的是：将1.04g BINAP替换为0.22g三苯基膦。所得油状物产品为13.12g，即为3-(5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基)丙酸酯。经检测，产品纯度为86％，收率以3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑计为62.89％。由此可以看出，将实施例5中的膦配体BINAP替换成三苯基膦收率明显降低。
Claims (10)
1.一种3-（5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基）丙酸酯，其特征是：具有下式（Ⅲ）所述的结构式，式中R为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或环己基；
2.一种权利要求1所述的3-（5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基）丙酸酯的合成方法，其特征是：由式（I）所示的3-巯基丙酸酯与式（Ⅱ）所示的化合物在催化剂作用下通过偶联反应得到；
式（I）和式（Ⅲ）中，R为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或环己基；式（II）中，X为离去基团。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：式（II）中，X为氯、溴或碘。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：所述催化剂为钯盐和膦配体；优选的，所述钯盐为Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(acac)2或PdCl2；优选的，所述膦配体为BINAP、Xantphos、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二甲基瞵)乙烷。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是：钯盐与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.002～0.01：1；膦配体与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.004～0.02：1。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：反应在缚酸剂存在下进行；优选的，所述缚酸剂包括K3PO4 、K2HPO3、Na2CO3 、K2CO3、Cs2CO3。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的合成方法，其特征是：式（I）所示的3-巯基丙酸酯与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为1.03~1.2:1。
8.根据权利要求2-6中任一项所述的合成方法，其特征是：式（I）所示的3-巯基丙酸酯与式（Ⅱ）所示的化合物的反应温度为60~80℃。
9.根据权利要求2-6中任一项所述的合成方法，其特征是：反应在溶剂中进行，所述溶剂优选为腈类溶剂、苯类溶剂、酰胺类溶剂或酮类溶剂，更优选为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。
10.权利要求1所述的3-（5,5-二甲基-4,5-二羟基异恶唑-3-基）丙酸酯作为砜吡草唑中间体的应用。
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