CN116407551A

CN116407551A - 一种含有nmn的药物组合物、颗粒、微胶囊及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN116407551A
Application number: CN202111663610.6A
Authority: CN
Inventors: 何天明; 薛虹宇; 史鲁秋; 苏桂珍
Original assignee: Nanjing Yisheng Kangpin Biotechnology Co ltd; Nanjing Shengde Biotechnology Research Institute Co ltd
Current assignee: Nanjing Yisheng Kangpin Biotechnology Co ltd; Nanjing Shengde Biotechnology Research Institute Co ltd
Priority date: 2021-12-31
Filing date: 2021-12-31
Publication date: 2023-07-11

Abstract

本发明提供了一种含NMN的药物组合物和一种含NMN的药物组合物的颗粒、微胶囊，及其制备方法。采用该配方和该制备方法制备的颗粒、微胶囊，具有抗衰老、提高免疫、预防癌症、抗氧化、保护神经、改善亚健康状态等作用，同时长期服用不会产生任何副作用，也不会因长期服用存在身体耐受度、药效吸收降低等情况，同时该微胶囊体积较市售产品缩小将近一半，吞咽友好，尤其适合有吞咽困难的人群或者老年人群服用。

Description

一种含有NMN的药物组合物、颗粒、微胶囊及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药品、保健品技术领域，尤其涉及一种基于NMN为核心的药物组合物、颗粒、微胶囊及其制备方法与应用。

背景技术

有研究表明，随着年龄的增长，NAD⁺水平会稳定地衰减，导致代谢的改变和疾病易感性的增加；在年老或疾病动物中恢复NAD+水平能促进健康和延长寿命。因此，补充NAD⁺提高其在人体内的水平，被视作抗衰老的一项重要突破口。但NAD⁺分子较大，直接食用后无法吸收，需要通过补充小分子前体物质来提升其含量。而NMN，是目前已知的人体内NAD⁺生物合成的一种前体物质。

2019年，日本庆应大学医学院发表的NMN首个人体临床试验的结果表明，单次口服100mg、250mg和500mg的NMN可以被人体高效代谢且不会产生副作用。而在有效性方面，多项研究显示，NMN的功效包括支持NAD+产生、修复DNA损伤、支持新陈代谢、防止骨密度下降、促进血管再生、促进心脏和大脑健康等。

虽然临床试验证明服用NMN没有任何副作用，但是由于个人体质的差异化及耐受度，长期服用后，人体会出现一些上火反应，比如口干、出汗、长痘痘、肌肉酸痛、口疮溃疡、嘴角溃疡、皮肤出现小红肿症状等，但停止服用后，对应症状就会消失。针对此不足，本发明优选复合配方，能从发生机理上预防这些症状的发生。

目前市场上多是单一的NMN产品或仅是简单成分复配，长期服用，人体对NMN的吸收会出现瓶颈期，即身体的耐受性增加，这时就需要辅助的激活剂来增加NAD⁺内循环，促进NMN的吸收。本发明公布的药物组合物从线粒体产生能量以及NAD⁺生成的机理上优选激活剂，能有效促进NMN的吸收和体内循环，同时长期服用不会产生任何副作用。

另一方面，由于NMN原料的堆积密度比较大，目前市场上涉及到的NMN产品基本上都是选择00号或者0号胶囊，以保证装药量。00号或者0号胶囊体积比较大，对于有吞咽困难的人群或者老年人来说，服用十分不友好。而采用本发明公布的含NMN的药物组合物微胶囊的制备方法制备的微胶囊，体积缩小将近一半，易于吞咽，不会卡喉引起窒息风险，尤其适合有吞咽困难的人群或者老年人群对于NMN产品的诉求。。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含NMN的药物组合物和一种含NMN的药物组合物的微胶囊，以及该微胶囊的制备方法。采用该配方和该制备方法制备的微胶囊具有抗衰老、提高免疫、预防癌症、抗氧化、保护神经、改善亚健康状态等作用，同时长期服用不会产生任何副作用，也不会因长期服用存在身体耐受度、药效吸收降低等情况，同时该微胶囊体积较市售产品缩小将近一半，吞咽友好，尤其适合有吞咽困难的人群或者老年人群服用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案。

在一个方面，本发明提供了一种含有NMN的药物组合物，所述组合物包括NMN、稀有人参皂苷；其中所述NMN、稀有人参皂苷的质量比为（0.5~10）：1；所述NMN、稀有人参皂苷的质量之和占所述药物组合物的总质量的20~80%。

在更优选的实施方案中，所述NMN、稀有人参皂苷的质量比为（0.5~8）：1。

在另一个优选的实施方案中，所述NMN、稀有人参皂苷的质量之和占所述药物组合物的总质量的25~80%。

在又一个优选的实施方案中，所述稀有人参皂苷可以包括Rg3、Rh1、CK、Rh2、Rg5、Rk1、Rh3、Rk2、 Rh4、Rk3、aPPT、aPPD或者其对应的衍生物中的一种或者多种。

在进一步的优选实施方案中，确定人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK作为本发明的主要组分。其中人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK的质量分数比为（0.1~1）：1：（0.1~1）

在优选的方案中，所述含有NMN的药物组合物还包括辅助增效成分，所述辅助增效成分包括槲皮素和以下成分中的一种或多种：甜菜碱、黄芪素、芹菜素、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、虾青素、淫羊藿提取物、东革阿里提取物。

作为更优选的方案，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 10~80份、人参皂苷Rh2 1~20份、人参皂苷Rg3 1~30份、人参皂苷CK 1~20份、黄芪素0.5~5份、甜菜碱1~15份、PQQ 1~12份、辅酶Q₁₀ 1~12份、维生素B₂ 0.5~6份、芹菜素0.5~9份、虾青素0.5~12份、淫羊藿提取物0.5~8份、槲皮素1~13份、东革阿里提取物0.2~5份。

进一步优选地，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 12~80份、人参皂苷Rh2 1~18份、人参皂苷Rg3 1~25份、人参皂苷CK 1~18份、黄芪素0.5~4.8份、甜菜碱1~12份、PQQ 1~10份、辅酶Q₁₀ 1~10份、维生素B₂ 0.5~5.5份、芹菜素0.5~8份、虾青素0.5~10份、淫羊藿提取物0.5~7.5份、槲皮素1~10份、东革阿里提取物0.2~4.8份。

在另一个优选的方案中，所述含有NMN的药物组合物还包括辅料，所述辅料为HPMC、硬脂酸镁、二氧化硅、微晶纤维素、大米粉中的一种或者多种。

在更优选的实施方案中，所述辅料为硬脂酸镁和二氧化硅。

本发明在另一方面还提供了一种颗粒，其包含上述含有NMN的药物组合物。

本发明在再一方面还提供了上述颗粒的制备方法，该方法包含如下步骤：

a)将NMN与适量辅料混合均匀后，采用干法造粒，控制粒径，得到NMN总颗粒物；

b)取一定量的稀有人参皂苷，再取质量份数与所取的稀有人参皂苷的总质量之和相同的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，将步骤a)制得的NMN颗粒与稀有人参皂苷混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒一；

c)取一定量的辅助增效成分，再取质量份数与所取的辅助增效成分的总质量之和相同的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒二；

d)再取步骤a)制得的NMN颗粒与组合物颗粒一、组合物颗粒二，将三者等比例法混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制挤压压力以及压轮转速、送料转速、筛网目数，得到最终药物组合物颗粒。

优选地，在所述步骤a)中，颗粒物目数需要控制在60~200目。

优选地，在所述步骤b)中，颗粒物目数需要控制在50~100目。

优选地，在所述步骤c)中，颗粒物目数需要控制在50~100目。

在所述制备方法的优选方案中，在所述步骤d)中，挤压压力为10~200N/m、压轮转速10~100r/min、送料转速5~50r/min、颗粒物目数需要控制在10~80目。

本发明在第三方面还提供了一种微胶囊，其包含上述含有NMN的药物组合物颗粒。

其制备方法为采用硬胶囊通用制备方法，根据所需药效量选择填充量，与辅料混合后，经过充填、套合、排出等步骤得到硬胶囊。在一个优选方案中，所使用的胶囊型号是选自1号或者2号胶囊。

本发明还进一步提供了上述含有NMN的药物组合物在抗衰老增强免疫药物或保健品中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明是以现代医学和传统中药学为理论基础，使用现代营养学成分加上药食同源的原料，在大量试验基础上筛选复配，可实现多级协同增效的作用，第一级强化NMN本身的抗衰老、提高免疫效果，第二级通过促进NAD⁺内循环，起到增效作用，第三级从宏观上综合调节，增强机体抵抗和免疫力，做到多级防护和强化。多级协同，更有利于NMN药物组合物发挥抗衰老、增强免疫的作用，同时还有预防癌症、抗氧化、保护神经、改善亚健康状态等作用。

通过本发明制备方法制备的含有NMN的药物组合物的微胶囊相较于市售产品，在保证同等药效剂量及服用量的基础上，体积缩小将近一半，易于吞咽，不会卡喉引起窒息风险，尤其适合有吞咽困难的人群或者老年人群对于NMN产品的诉求。

同时，本发明公布的制备方法不会造成活性物质损失，无有机化学试剂残留，操作简单，更有利于工业化生产。

附图说明

图1示出了实施例1~6含NMN药物组合物对小鼠脑组织SOD活性的影响；

图2示出了实施例1~6含NMN药物组合物对小鼠脑组织MDA活性的影响。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”“前端”、“后端”、“两端”、“一端”、“另一端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

有鉴于技术现状，本发明旨在提供一种含NMN的药物组合物，该组合物能起到抗衰老、提高免疫、预防癌症、抗氧化、保护神经、改善亚健康状态等作用。同时长期服用不会产生任何副作用，也不会因长期服用存在身体耐受度、药效吸收降低等情况。同时，本发明还提供一种含NMN的药物组合物的微胶囊制备方法，采用该制备方法得到的微胶囊，体积较市售产品缩小将近一半，吞咽友好，尤其适合有吞咽困难的人群或者老年人群服用。

本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明的一个方面提供了一种含NMN的药物组合物，该组合物的主体部分包括NMN、稀有人参皂苷。所述NMN、稀有人参皂苷的质量比为（0.5~10）;1；所述NMN、稀有人参皂苷的质量之和占所述组合物的总质量的20~80%。

NMN全称“β-烟酰胺单核苷酸”，是一种自然存在的生物活性核苷酸。其属于维生素B族衍生物范畴，广泛参与人体多项生化反应，与免疫、代谢息息相关。有研究表明，随着年龄增长，NAD⁺在抵抗细胞衰老的过程中会被大量消耗，从而无法维持其正常作用，通常40岁左右的成年人体内的“NAD⁺”水平只有20岁左右的一半。这时就需要通过一些方式来维持NAD+的水平，而NMN，正是人体内NAD+生物合成的一种前体物质。

有报道称，NMN具有延缓衰老、提高身体免疫力等作用。2013年哈佛医学院的一项实验室发现：用NMN提升“NAD⁺”一周后，22个月大的小鼠（相当于人类60岁）和6个月大的小鼠（相当于人类20岁）在很多机体关键指标上有着相似水平，也就是说实验室小鼠的寿命延长了30%。2016年，华盛顿大学医学院的科学家发表的一篇论文中同样指出：小鼠摄取溶解NMN的饮用水后，10分钟内NMN在血液中的浓度逐渐上升，并且在30分钟内，NMN随血液循环进入多个组织中，并在组织中合成NAD⁺，提升NAD⁺水平。更是佐证了“NMN能够延缓衰老”这一猜想。

人参号称“百草之王”，在中国、韩国和日本用于强身、保健、防病以及抗衰老已有上千年的历史了。人参皂苷是人参中的主要有效成份，属于三萜类化合物，目前已经从人参中分离出了至少60种人参皂苷。有研究表明，人参皂苷可以延年益寿，并能增强体力，治疗癌症患者因放疗和化疗引起的免疫功能低下等症；同时具有增强人体表面细胞的活力，抑制衰老等作用。传统的人参皂苷多是原型人参皂苷，生物活性低，很难被人体吸收利用。

而稀有人参皂苷是在人体外将原型人参皂苷通过催化酶代谢技术转化而成，相较于原型人参皂苷，分子量更小，脂溶性更强，更容易被人体吸收利用。现有稀有人参皂苷包括Rg3、Rh1、C-K、Rh2、Rg5、Rk1、Rh3、Rk2、 Rh4、Rk3、aPPT、aPPD等。除了具备人参皂苷的基本功能外，其细分作用稍有区别。

人参皂苷Rh2具有抑制癌细胞向其它器官转移，增强机体免疫力，快速恢复体质的作用。人参皂苷Rg3可作用于细胞生殖周期的G2期，抑制癌细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP的合成，使癌细胞的增殖生长速度减慢，并且具有抑制癌细胞浸润、抗肿瘤细胞转移、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长等作用，同时在增强免疫功能上面也有着非常突出的功效。人参皂苷CK是口服人参或人参总皂苷后在血液中检测到的主要活性成分，被认为是人参在体内代谢后被吸收到血液并发挥作用的主要活性分子。CK被报道具有抗癌、保肝、抗炎症和治疗糖尿病等多种潜在药用价值。例如有研究表明，随着年龄增长皮肤变得干燥、出现皱纹，与皮肤组织中透明质酸的减少有密切关系。以HaCaT细胞作为模型研究，在基因水平研究CK对延缓皮肤老化的机制，结果发现细胞经CK作用后，透明质酸合成酶2(HAS2)基因的变化最明显。

为此，本发明针对NMN通过提高内源NAD⁺水平，激活长寿蛋白基因抗衰老，稀有人参皂苷Rh2、Rg3、CK可激活AMPK，促进细胞代谢、增强机体免疫、降低炎症的特点，优选复配，并控制用量比例，组成药物组合物的主体部分，NMN与稀有人参皂苷相辅相成，协同作用，达到抗衰老、提高免疫的作用。

优选的，已经确定人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK作为本发明的主要组分。其中人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK的质量分数比为（0.1~1）：1：（0.1~1）。

更进一步优选地，所述NMN、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷CK的质量比为（10~50）：（0.5~10）：（0.8~20）：（0.3~10），通过优化不同组分间的质量比，可以促进协同增效，提高抗衰老效果。

再进一步优选地，所述NMN、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK的质量之和占所述组合物的总质量的25~80%。

本发明中，NMN的纯度≥ 99%。

本发明中，人参皂苷Rg3的纯度≥98%。

本发明中，人参皂苷Rh2的纯度≥98%。

本发明中，人参皂苷CK的纯度≥98%。

所述的含有NMN的药物组合物还包括辅助功效组分：所述辅助功组分包括槲皮素。槲皮素通过清除自由基可有效地减轻炎症，而且还可以保护受氧化应激对细胞带来的影响。线粒体产生能量的过程当中都会产生自由基，槲皮素可有效保护受损细胞，降低长期服用NMN，个人体质差异化带来的炎症反应。

优选地，所述辅助增效成分还包括甜菜碱、黄芪素、芹菜素、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、虾青素、淫羊藿提取物、东革阿里提取物中的一种或者多种。

甜菜碱是胆碱氧化代谢的终产物，是一种通用的甲基供体，弥补NAM造成的甲基缺失问题，促进NADH转变成NAD⁺，甜菜碱已被用于逆转录以增加蛋白质的热稳定性并使DNA螺旋脱稳。

PQQ大量存在于线粒体中，可以激活腺苷酸激活蛋白激酶，改善线粒体功能，并上调Nrf2表达以增强细胞间抗氧化作用。研究显示，如果采用每公斤体重0.2至0.3毫克的剂量，PQQ就能降低人体内炎症标志物C-反应蛋白和白介素-6的水平，复配NMN可减轻一部分人服用NMN前期的促炎症状。

辅酶Q₁₀是一种内源性辅酶，可以借由eNOS活性以及一氧化氮产量增加来改善内皮前驱细胞的功能；同时透过钙调蛋白激酶活化腺苷酸激活蛋白激酶促进eNOS及HO-1的表现，进而改善经由高血糖所引发的细胞凋亡以及粒线体膜电位失调的情形。

黄芪素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，动物实验表明，其具抗炎、免疫促进作用。

芹菜素也是一种生物类黄酮化合物，通过抑制巨噬细胞中的NO合成酶和COX₂酶，通过脂多糖影响而发挥其抗炎作用。

维生素B₂，是B族维生素的一种，参与体内生物氧化与能量代谢，与碳水化合物、蛋白质、核酸和脂肪的代谢有关，可提高肌体对蛋白质的利用率，促进生长发育，维护皮肤和细胞膜的完整性。帮助预防和消除口腔内、唇、舌及皮肤的炎症反应。

虾青素又名虾黄质、龙虾壳色素，是一种类胡萝卜素。虾青素能显著影响动物的免疫功能，在有抗原存在时，能明显促进脾细胞产生抗体的能力，增强T细胞的作用，刺激体内免疫球蛋白的产生。由此认为，虾青素有很强的诱导细胞分裂的活性，具有重要的免疫调节作用。

淫羊藿提取物为小檗科植物淫羊藿的干燥茎叶提取物。现代药理学研究表明，淫羊藿提取物中的淫羊藿苷和淫羊藿多糖能增强机体非特异性免疫功能和细胞免疫功能，调节体液免疫功能。同时，淫羊藿提取物中的总黄酮可明显增强机体神经内分泌网络的调节功能，维持机体内环境稳定，从而延缓衰老。

东革阿里提取物为苦木科东革阿里属植物的干燥茎叶提取物。有研究表明，东革阿里提取物有提升体力、减轻疲劳、杀菌、抗溃疡、降血压等多重功效，是东南亚最珍贵的应用植物药之一。

本发明中，甜菜碱的纯度≥98%。

本发明中，辅酶Q₁₀的纯度≥98%。

本发明中，PQQ的纯度≥99%。

本发明中，黄芪素的纯度≥80%。

本发明中，芹菜素的纯度≥80%。

本发明中，虾青素的纯度≥98%。

本发明中，淫羊藿提取物中淫羊藿苷的含量≥20%。

本发明中，东革阿里提取物中宽缨酮的含量≥10%。

本发明中，甜菜碱、辅酶Q₁₀、PQQ作为AMPK的激活剂，激活AMPK，而AMPK可以通过与mTOR和sirtuins相互作用作为衰老的重要调节物，增强NAD+内循环，从而延长寿命和健康衰老；芹菜素、黄芪素、维生素B₂可以有效降低长期服用NMN带来的炎症反应；虾青素、淫羊藿提取物、东革阿里提取物则从整体上增强机体抗氧化、免疫和抵抗能力，强健基础。

AMPK激活剂和降低炎症的成分很多，并非简单复配就能产生有效作用。本发明是以现代医学和传统中药配伍为理论基础，采用现代营养学成分加上药食同源的原料，在大量试验基础上筛选到上述组分进行复配，可实现多级协同增效的作用。第一级强化NMN本身的功能性作用，第二级通过促进NAD⁺内循环，起到增效作用，第三级从宏观上调节，增强机体抵抗和免疫力，做到多级防护和强化。多级协同，更有利于NMN药物组合物发挥抗衰老、增强免疫等功效作用。

作为本发明的具体实施例之一，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 10~80份、人参皂苷Rh2 1~20份、人参皂苷Rg3 1~30份、人参皂苷CK 1~20份、黄芪素0.5~5份、甜菜碱1~15份、PQQ1~12份、辅酶Q₁₀1~12份、维生素B₂ 0.5~6份、芹菜素0.5~9份、虾青素0.5~12份、淫羊藿提取物0.5~8份、槲皮素1~13份、东革阿里提取物0.2~5份。

优选地，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 12~80份、人参皂苷Rh2 1~18份、人参皂苷Rg3 1~25份、人参皂苷CK 1~18份、黄芪素0.5~4.8份、甜菜碱1~12份、PQQ1~10份、辅酶Q₁₀1~10份、维生素B₂ 0.5~5.5份、芹菜素0.5~8份、虾青素0.5~10份、淫羊藿提取物0.5~7.5份、槲皮素1~10份、东革阿里提取物0.2~4.8份。

本发明所述含有NMN的药物组合物还包括辅料，所述辅料为HPMC、硬脂酸镁、二氧化硅、微晶纤维素、大米粉中的一种或者多种。

在一个优选的实施方案中，辅料为硬脂酸镁和二氧化硅。

本发明的第二方面提供一种含有NMN的药物组合物颗粒的制备方法。该方法包含如下步骤：

a)将NMN与适量辅料混合均匀后，采用干法造粒，控制目数，得到NMN颗粒物；

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q10、维生素B2、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制挤压压力以及压轮转速、送料转速、筛网目数，得到最终药物组合物颗粒。

在本发明中，“适量”的范围，对于本领域普通技术人员来说是公知的。

进一步的，所述步骤a)中，颗粒物目数需要控制在60~200目。

进一步的，所述步骤b)中，颗粒物目数需要控制50~100目。

进一步的，所述步骤c)中，颗粒物目数需要控制50~100目。

进一步的，所述步骤d)中，挤压压力为10~200N/m、压轮转速10~100r/min、送料转速5~50r/min、颗粒物目数需要控制10~80目。

本发明通过采用不同组分分开制粒，同时控制不同部分的粒径，使得组分间不同堆积密度的物料能充分混合均匀，更有利于药效的发挥。同时有利于改善最终组合物的堆积密度和粒径，便于加工，能在保证药效量的基础上，使用更小体积的胶囊和承载复配更多的增效成分。区别于部分文献报道的颗粒制备方法，本发明的制备方法不会造成功能物质的损失，无有机化学试剂残留，操作简单，更有利于工业化生产。

本发明在第三方面还提供了一种微胶囊，其包含上述含有NMN的药物组合物颗粒。其制备方法为采用硬胶囊通用制备方法，根据所需药效量选择填充量，与辅料混合后，经过充填、套合、排出等步骤得到硬胶囊。但基于本发明公布的制备方法，在所述微胶囊的制备方法中，所使用的胶囊型号可以选择1号或者2号胶囊，以实现更小体积同等药效剂量的装载。。

相较现有技术，本发明所述的含有NMN的药物组合物、颗粒、微胶囊及其制备方法与应用具有以下优势：

同时，本发明公布制备方法不会造成活性物质损失，无有机化学试剂残留，操作简单，更有利于工业化生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例及附图详细说明如后。

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例提供一种含NMN的药物组合物微胶囊，按照重量分数计，其配方如下：

NMN 53.33%、人参皂苷Rh2 5%、人参皂苷Rg3 10%、人参皂苷CK 6%、黄芪素1.67%、甜菜碱2%、PQQ3.33%、辅酶Q₁₀3.33%、维生素B₂ 1.67%、芹菜素2.33%、虾青素2.67%、淫羊藿提取物2.67%、槲皮素4%、东革阿里提取物1.67%、二氧化硅0.17%、硬脂酸镁0.17%。

微胶囊制备方法如下：

a)将NMN与适量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后，采用干法造粒，控制目数为150目，得到NMN总颗粒物；

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（21%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为100目，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和（25.33%）同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为100目，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒（7%）与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为40N/m、压轮转速10r/min、送料转速30r/min、筛网目数60目，得到最终药物组合物。

e)将根据步骤d)制得的药物组合物，与辅料混合后，使用2号胶囊，经过充填、套合、排出等步骤得到微胶囊。

实施例2

NMN 46.67%、人参皂苷Rh2 6.67%、人参皂苷Rg3 10.67%、人参皂苷CK 8%、黄芪素2.33%、甜菜碱2.67%、PQQ 4%、辅酶Q₁₀ 5%、维生素B₂ 1.33%、芹菜素2%、虾青素2%、淫羊藿提取物2 %、槲皮素5.33%、东革阿里提取物1%、二氧化硅0.1%、硬脂酸镁0.23%。

微胶囊制备方法如下：

a)将NMN与适量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后，采用干法造粒，控制目数为120目，得到NMN总颗粒物；

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（共25.33%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为80目，得到组合物颗粒一；

c) 取剩余的NMN颗粒与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为80目，得到组合物颗粒二；

d)将组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为60N/m、压轮转速15r/min、送料转速35r/min、筛网目数60目，得到最终药物组合物。

实施例3

NMN 50%、人参皂苷Rh2 4.67%、人参皂苷Rg3 12%、人参皂苷CK 5.33%、黄芪素2%、甜菜碱2.33%、PQQ3.33%、辅酶Q₁₀ 2%、维生素B₂ 1.33%、芹菜素1.67%、虾青素3.33%、淫羊藿提取物1.67%、槲皮素6.67%、东革阿里提取物3.33%、二氧化硅0.13%、硬脂酸镁0.2%。

微胶囊制备方法如下：

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（22%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为100目，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和（27.67%）同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为100目，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒（0.33%）与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为60N/m、压轮转速20r/min、送料转速35r/min、筛网目数80目，得到最终药物组合物。

实施例4

NMN 53.33%、人参皂苷Rh2 5.33%、人参皂苷Rg3 10.67%、人参皂苷CK 6%、黄芪素2%、甜菜碱2.33%、PQQ2.67%、辅酶Q₁₀2.67%、维生素B₂ 2%、芹菜素2.33%、虾青素2%、淫羊藿提取物2.67%、槲皮素3.33%、东革阿里提取物2.33%、二氧化硅0.1%、硬脂酸镁0.23%。

微胶囊制备方法如下：

a)将NMN与适量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后，采用干法造粒，控制目数为100目，得到NMN总颗粒物；

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（22%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为60目，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和（24.33%）同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为80目，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒（7%）与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为40N/m、压轮转速20r/min、送料转速40r/min、筛网目数60目，得到最终药物组合物。

实施例5

NMN 56.67%、人参皂苷Rh2 7.33%、人参皂苷Rg3 8.33%、人参皂苷CK 4.67%、黄芪素1%、甜菜碱3.33%、PQQ2%、辅酶Q₁₀ 1.33%、维生素B₂ 1%、芹菜素3%、虾青素2%、淫羊藿提取物2%、槲皮素5.33%、东革阿里提取物1.67%、二氧化硅0.07%、硬脂酸镁0.27%。

微胶囊制备方法如下：

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（共20.33%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为60目，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和（22.67%）同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为60目，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒（13.67%）与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为60N/m、压轮转速15r/min、送料转速45r/min、筛网目数40目，得到最终药物组合物。

实施例6

NMN 60%、人参皂苷Rh2 5.67%、人参皂苷Rg3 8.67%、人参皂苷CK 4%、黄芪素0.67%、甜菜碱2%、PQQ 2%、辅酶Q₁₀ 3%、维生素B₂ 1%、芹菜素2%、虾青素2.67%、淫羊藿提取物1.33%、槲皮素5.33%、东革阿里提取物1.33%、二氧化硅0.07%、硬脂酸镁0.27%。

微胶囊制备方法如下：

a)将NMN与适量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后，采用干法造粒，控制目数为80目，得到NMN总颗粒物；

b) 取与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK总质量和（共18.33%）同样质量份数的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与人参皂苷Rh2、人参皂苷Rg3、人参皂苷CK混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为40目，得到组合物颗粒一；

c) 取与黄芪素、甜菜碱、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、芹菜素、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物总质量和（21.33%）同样质量的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量硬脂酸镁，采用干法造粒，控制粒径为40目，得到组合物颗粒二；

d)将剩余的步骤a)制得的NMN颗粒（20.33%）与组合物颗粒一、组合物颗粒二等比例混合均匀后，添加适量硬脂酸镁和二氧化硅，采用干法造粒，控制挤压压力控制为40N/m、压轮转速15r/min、送料转速25r/min、筛网目数20目，得到最终药物组合物。

效果验证

验证例1：吞咽安全舒适度测试

实验方法：随机选取60名有NMN产品认知的消费者，分别给予含NMN药物组合物的不同型号胶囊的产品，搜集其对产品吞咽舒适度的反馈意见。其中，实验组为按照实验例1公开方法制得的微胶囊，对照组1、2、3分别为含有实验例1所述含有NMN药物组合物同等药效量NMN混合物的00号胶囊、0号胶囊和1号胶囊。试验中，单次服用2粒，温水送服。其中00号胶囊、0号胶囊为目前市售类似NMN产品的胶囊体积。评测吞咽舒适度结果如下表：

指标	送服时饮水量	入口难易程度	吞咽难易程度	异物感	吞咽接受度
						实验组1	少量	非常容易	非常容易	无	96.7%
对照组1	较大量	很困难	不容易	明显	50.0%
						对照组2	大量	稍困难	稍容易	稍有	66.7%
对照组3	稍多	较容易	较容易	略有	80.0%

从表1吞咽舒适度测试结果可以看出，相较于对照组，实验组1的微胶囊，入口容易，只需少量水送服即可，全程无异物感，吞咽舒适。说明本发明公布的制备方法制得的含NMN药物组合物的微胶囊改善吞咽效果显著，尤其适合于吞咽困难的人群。

从对照组1、对照组2、对照组3的结果可以看出，在保证同等药效量及服用量的前提下，不经过特殊处理，就必须使用体积更大的胶囊来承载，增加服用时吞咽困难程度，服用十分不友好，而本发明公布的微胶囊制备方法可以有效解决此问题。

试验例2：含NMN的药物组合物对衰老型小鼠超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的影响

运用D-半乳糖诱导衰老小鼠模型，观察含本发明公布的含NMN的药物组合物对衰老模型小鼠的抗氧化、抗衰老的作用效果。

试验方法：

小鼠100只，雌雄各半，体重(22.1±0.8) g，随机分为10组，每组10只，实验组小鼠分别在颈背部皮下注射5%D-半乳糖并同时喂食相应的药物组合物，将通过实施例1~6制备的NMN药物组合物分散于小鼠饲料中制成颗粗型，定量喂食，对应试验组1~6；模型组经口灌胃等容量生理盐水液0.5 mL/d，同时在颈背部皮下注射5%D-半乳糖；生理盐水组经口灌胃等容量生理盐水；对照组1为NMN对照组，喂食按照实施例４配方中NMN含量份数同等重量的纯品，同时在颈背部皮下注射5%D-半乳糖；对照组２为空白对照组，喂食按照实施例４配方中缺失NMN的其余组合物颗粒，同时在颈背部皮下注射相同的5%D-半乳糖。每日一次，六周后分别取大脑组织制成10%的组织匀浆分别检测。过氧化物歧化酶活性检验应用放射免疫法测定，丙二醛含量检测应用722分光光度计按标准测定。图1示出了实施例1~6含NMN药物组合物对小鼠脑组织SOD活性的影响；图2示出了实施例1~6含NMN药物组合物对小鼠脑组织MDA活性的影响。

从图1及图2可以看出，本发明的含有NMN药物组合物MDA含量均低于模型组，而SOD含量均高于模型组。而结合实验组和对照组的数据趋势可以看出，药物组合物的效果明显要优于单独使用NMN的效果，同时适当调整组分间的比例能达到最优的效果。综上，说明本发明的含有NMN的药物组合物能明显提高机体的SOD活性，清除过度自由基，同时降低过氧化脂质产物MDA的含量，阻止大分子脂褐素在溶酶体中沉积导致的细胞功能受损，从而达到起到抗衰老的效果。

验证例3：含NMN的药物组合物人群体感测试

为验证本发明的药物组合物的实际效果，以实施例2、实施例4、实施例6制得的微胶囊为原料进行人群体感测试。试验同时选择相同服用剂量的NMN纯品作为对照。试验在有亚健康问题困扰人群中随机选择120人，分为四组，每组30人。第一组以实施例2方案，按照制备方法装填成微胶囊，提供给每人，每次两粒，饭后温水送服；第二组以实施例4方案，按照制备方法装填成微胶囊，提供给每人，每次两粒，饭后温水送服；第三组以实施例6方案，按照制备方法装填成微胶囊，提供给每人，每次两粒，饭后温水送服；第四组以实施例4方案中仅含NMN份数的量，按照制备方法装填成微胶囊，提供给每人，每次两粒，饭后温水送服。评估周期为期2个月，每个月调查一次。

实验结果如下所示，其中数字表示为反馈结果有明显改善的人数。

从表2调查结果可以看出，本发明的NMN药物组合物对于身体亚健康的改善具有明显效果，其能明显改善人群疲劳状态、促进睡眠、提升精力、改善气色，起到增加免疫、抗衰老的效果。同时，也发现本发明药物组合物效果比单体效果要好，说明NMN和其他成分的复配能有效促进NMN的吸收，协同增效，共同作用，以使试验参加人员获得更好的体感改善。

本发明公开了一种含有NMN的药物组合物，由NMN、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK、甜菜碱、黄芪素、芹菜素、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、虾青素、淫羊藿提取物、槲皮素、东革阿里提取物中的一种或者多种以及其他医学上可接受的辅料组成。所述药物组合物采用适当的配比，协同作用，能有效激活长寿基因，调节细胞代谢，延缓衰老，还有提高免疫、预防癌症、抗氧化、保护神经、改善亚健康状态等作用。同时，本发明还公开了一种微胶囊的制备方法，采用本发明方法制备的微胶囊，具有工艺操作简单、不使用化学试剂、体积小、吞咽友好的特点，更适合有吞咽困难障碍的人群以及老年人群。

本发明未详述之处，均为本领域技术人员的公知技术。

最后所要说明的是：以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改和等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括NMN、稀有人参皂苷；

所述NMN、稀有人参皂苷的质量比为（0.5~10）：1；

所述NMN、稀有人参皂苷的质量之和占所述药物组合物的总质量的20~80%。

2.根据权利要求1所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述NMN、稀有人参皂苷的质量比为（（0.5~8）：1，所述NMN、稀有人参皂苷的质量之和占所述药物组合物的总质量的25~80%。

3. 根据权利要求1所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述稀有人参皂苷包括Rg3、Rh1、CK、Rh2、Rg5、Rk1、Rh3、Rk2、 Rh4、Rk3、aPPT、aPPD或者其对应的衍生物中的一种或者多种。

4.根据权利要求3所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述稀有人参皂苷包括人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK，其中人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2、人参皂苷CK的质量分数比为（0.1~1）：1：（0.1~1）。

5.根据权利要求1所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述含有NMN的药物组合物还包括辅助增效成分，所述辅助增效成分包括槲皮素和以下成分中的一种或多种：甜菜碱、黄芪素、芹菜素、PQQ、辅酶Q₁₀、维生素B₂、虾青素、淫羊藿提取物、东革阿里提取物。

6. 根据权利要求1~5所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 10~80份、人参皂苷Rh2 1~20份、人参皂苷Rg3 1~30份、人参皂苷CK 1~20份、黄芪素0.5~5份、甜菜碱1~15份、PQQ1~12份、辅酶Q₁₀1~12份、维生素B₂0.5~6份、芹菜素0.5~9份、虾青素0.5~12份、淫羊藿提取物0.5~8份、槲皮素1~13份、东革阿里提取物0.2~5份。

7. 根据权利要求6所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述含有NMN的药物组合物包括如下质量份的组分：NMN 12~80份、人参皂苷Rh2 1~18份、人参皂苷Rg3 1~25份、人参皂苷CK 1~18份、黄芪素0.5~4.8份、甜菜碱1~12份、PQQ1~10份、辅酶Q₁₀1~10份、维生素B₂0.5~5.5份、芹菜素0.5~8份、虾青素0.5~10份、淫羊藿提取物0.5~7.5份、槲皮素1~10份、东革阿里提取物0.2~4.8份。

8.根据权利要求1所述的含有NMN的药物组合物，其特征在于，所述含有NMN的药物组合物还包括辅料，所述辅料为HPMC、硬脂酸镁、二氧化硅、微晶纤维素、大米粉中的一种或者多种。

9.一种如权利要求1~8所述的含有NMN的药物组合物在抗衰老增强免疫药物或保健品中的应用。

10.一种颗粒，其包含根据权利要求1~8任一项所述的含有NMN的药物组合物。

11.一种根据权利要求10所述的颗粒的制备方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：

a)将NMN与适量辅料混合均匀后，采用干法造粒，控制粒径，得到NMN颗粒，颗粒物目数需要控制在60~200目；

b)取一定量的稀有人参皂苷，再取质量份数与所取的稀有人参皂苷的总质量之和相同的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，将步骤a)制得的NMN颗粒与稀有人参皂苷混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒一，颗粒物目数需要控制在50~100目；

c)取一定量的辅助增效成分，再取质量份数与所取的辅助增效成分的总质量之和相同的步骤a)制得的NMN颗粒，按照等比例混合法，与以上组分混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制粒径，得到组合物颗粒二，颗粒物目数需要控制在50~100目；

d)再取步骤a)制得的NMN颗粒与组合物颗粒一、组合物颗粒二，将三者等比例法混合均匀后，添加适量辅料，采用干法造粒，控制挤压压力以及压轮转速、送料转速、筛网目数，得到最终药物组合物颗粒，

其中，挤压压力为10~200N/m、压轮转速10~100r/min、送料转速5~50r/min、颗粒物目数需要控制在10~80目。

12.一种微胶囊，其特征在于，所述微胶囊包含根据权利要求10所述的含有NMN的药物组合物颗粒或者根据权利要求11所述的制备方法制备的颗粒。

13.根据权利要求12所述的微胶囊，其特征在于，所述微胶囊所使用的胶囊型号是选自1号或者2号胶囊。