CN117159658B - 一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺。所述中药组合物包括：焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、醋香附、川芎、白术、栀子、三七粉、远志、石菖蒲、辣桂、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米，甘草，浙贝母，迷迭香，合欢皮和黄酒。本发明建立了效率高的失眠统一方，疗效更好，远期疗效及治愈率均明显提高；不仅改善失眠症状，相关抑郁、焦虑等并发症均可得到有效治疗；膏方性质滋补、和缓，尤其适合老年群体失眠患者或长期失眠患者，安全性高，不良反应小，在临床实践中无明显不良反应，有长期保健意义。

Description

一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺

技术领域

本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺。

背景技术

失眠症发生率高、危害性大，其已严重影响到了国民的身心健康，成为威胁公众生活质量的突出问题。尤其顽固性失眠是临床治疗的难点，患者多存在错误的认知和不良的情绪，敏感、多疑、内心容易冲突、对失眠后果担心过度，总是致力于睡眠，可一到晚上，越想睡却越失眠，甚至产生悲观抑郁情绪，进而又成为失眠原因，形成恶性循环。另，久病入络的瘀血病机。因而失眠的原因繁多、发生机理复杂，而以药物为主的治疗因其存在日间残留作用或成瘾性、反跳反应及其他副作用等，临床疗效难以令人满意。中医药治疗失眠具有明显的特色，但也存在诸多问题，如临床用药无规律、中药治疗失眠的作用途径和环节亦需进一步明晰等。尽管西药及中药临床治疗失眠都有一定疗效，但这并不意味着失眠的药物治疗已十分理想。特别是在寻求开发新型促眠药物、如何减少失眠反复、怎样发挥中医药的优势等方面，都还存在有很多需要我们迫切解决的问题与难点。

另外，新冠后失眠患者越来越多，新冠康复后失眠症状难以消除，许多患者依旧保持入睡困难或睡眠不畅等情况，对患者的心理产生明显的影响，诱发一些心脑血管疾病，高血压、内分泌的紊乱、甲状腺功能紊乱等。根据国内外的病例报道及研究显示，新冠病毒可能会攻击中枢神经系统，引起中枢神经系统感染或影响大脑的血液供应，从而产生睡眠障碍。目前尚无针对新冠后失眠症状的治疗药物。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺，制备的中药组合物可以有效预防、减缓或治疗顽固性失眠。

为实现上述目的，本发明提供了一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，包括：

焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、醋香附、川芎、白术、栀子、三七粉、远志、石菖蒲、辣桂、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米，甘草，浙贝母，迷迭香，合欢皮和黄酒。

可选的，所述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，按照重量份计，包括：

焦山楂15-20份、茯神15-20份、半夏曲15-20份、麦芽15-20份、醋香附12-16份、川芎10-15份、白术15-20份、栀子10-15份、三七粉1.5-3份、远志10-12份、石菖蒲12-15份、辣桂4-6份、柏子仁15-20份、酸枣根30-35份、北五味子6-8份、秫米30-35份，甘草10-12份，浙贝母10-15份，迷迭香5-8份，合欢皮15-20份，黄酒20-25份。

可选的，所述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，按照重量份计，包括：

焦山楂15份、茯神20份、半夏曲15份、麦芽18份、醋香附12份、川芎10份、白术15份、栀子15份、三七粉3份、远志10份、石菖蒲15份、辣桂3份、柏子仁20份、酸枣根35份、北五味子6份、秫米35份，甘草10份，浙贝母10份，迷迭香5份，合欢皮15份，黄酒20份。

现代医学的神经官能症、神衰综合征、更年期综合征均以失眠为主要临床表现。神经官能症是原发的植物神经功能失调，兴奋与抑制过程功能调节障碍，以失眠为主症。神衰综合征有多种慢性其他疾病影响，如有肝病、心脏病、结核病、高血压病等导致神经功能失调，以失眠为主症；更年期综合征可有多种多样表现，症状繁多而无阳性体征，可以失眠为主症。以上诸病,均以顽固性失眠为主症。顽固性失眠的主要病机：（1）长期饮食不节或不洁,肠胃受伤，由胃气不和以致卧不得安，《素问·逆调论》曰:“阳明者胃脉也，胃者六腑之海，其气亦下行，阳明逆不得从其道，故不得卧也。”《内经》有云“胃不和则卧不安”以之谓也。这类失眠是卧不安枕，觉上中脘胀满不消化，辗转反侧，是胃不和则卧不安。因宿食停滞酿成痰热，壅遏于中，痰热上扰则胃气失和致卧不安枕。（2）情志所伤郁怒则肝失条达，气郁不舒，郁而化火，火性炎上，此为心肝之火扰动心神，神不得安则不寐。（3）劳倦过度思虑劳倦太过，损伤心脾，伤于心，神不守舍，伤于脾，化源不足，血少不能上济于心。或病后、产后、老年心血不足、心失所养导致心神不安不得眠。

总结顽固性失眠的病因病机要点如图1所示。

病因：情志失常，饮食不节，体虚不足，久病禀赋不足。

病位：主病在心，涉及脾肝肾。

病机：神明被扰或心神失养。

病性：虚实兼夹，或为瘀血所致。

本发明提供的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物方中重用酸枣根，味酸涩、性温，具有养血安神、补肝养血的功效，酸枣根对小鼠睡眠时间的延长明显大于酸枣仁，镇静催眠、镇痛、抗惊厥等药理作用亦均强于同等剂量的酸枣仁煎剂，而且酸枣根中Fe和Zn的含量远远超过酸枣仁，约为酸枣仁的两至三倍，酸枣根Sr的含量亦很高，在本方剂中，酸枣根的安神效果明显强于酸枣仁；麦芽，性平、味甘，归脾经、胃经，养肝补心、健脾和胃、除烦安神；茯神，味甘、淡，性平；归心、肺、脾、肾经，具有健脾宁心安神的功效；三者柔肝宁心、除烦安神、健脾和胃共为君药。柏子仁性平、味甘，归心、肾、大肠经，具有养心安神、润肠通便的功效，合欢皮性甘、平，归心、肝经，具有解郁安神、活血消肿的功效，秫米性微寒味甘，入手太阴、足阳明经，益脾胃而养肺阴、和胃安神，三药与酸枣根相配，以助其安神解郁之效；半夏曲，足太阴阳明药，利窍和胃而通阴阳，白术归脾、胃经，性味苦、甘、温，具有健脾益气、燥湿化痰之功，二药辅助麦芽、茯神的健脾和胃之功，另一方面可发挥理气化痰以除痰食停滞；栀子味苦、性寒，入心、肝、肺、胃、三焦经（入心、肺、三焦为主），能清泻三焦之火邪而除烦，以协助清痰热、郁热；三七粉，性温，味甘微苦，可活血化瘀，有效地促进全身的血液循环，改善自身的脑部供血状况，从而有效的改善自身的睡眠质量，以及夜不能寐导致的头痛，三七粉具有很好的止痛功效从而缓解不寐所致头痛，而且现代药理学研究发现三七粉所含有效成分可对中枢神经有抑制作用，表现为镇静、安定与改善睡眠等功用；迷迭香，芳香开窍、消除胃气胀、增强记忆力、减轻头痛症状、改善脱发的现象。本发明加入极少量迷迭香可一定程度增强脑部的功能，可改善头痛，增运记忆力；八药相辅共为臣。川芎调畅气机、疏达肝气，与君药相伍可酸收辛散、相反相成，具有养血调肝之妙；石菖蒲性微温，味辛、苦，归心经、胃经，开窍豁痰，远志性味苦、辛、温，归心、肾、肺经，安神益智解郁、交通心智，二者可辅佐诸药加强安神解郁之功；焦山楂，健脾和胃以助消化散食积、以防诸药碍胃；浙贝母，性味苦，归肺、心经，清热化痰、降气止咳、散结消肿的功效，而清痰热之积；北五味子酸敛之性，可养血敛阴、益气除热、宁心，配栀子、浙贝母则泻火而不伤阴、敛阴而不碍邪；诸药共为佐。辣桂辛甘大热，主入肾经，性主下行，引火归原，化气生津，并可鼓舞气血而增本方温养之效，即可制约苦寒药物伤阳之性，又无助火之弊，为佐使之用；甘草生用和中缓解，调和诸药，为使。诸药相伍，共奏养心安神、健脾化痰和胃、理气活血消食之功，从而有效缓解顽固性失眠。

制方特点：

本方心脾胃同调、脾气旺而血有所生、血脉充则神有所舍、胃气和则眠自安；

本方重用酸枣根，佐以五味子，酸收为主，辛散为辅，兼以甘缓，以达养血、安神、调肝之妙；

栀子苦寒，主入心经，擅泻三焦之热以挫热势，清心降火除烦；辣桂辛甘大热，性主下行，引火归元，化气升津，其用量与栀子1：5，既制约栀子苦寒伤阳之性，又无助火之弊，为佐使之用。二药相伍，一清一温，以清为主，使寒而不遏，降心助肾，重在清心降火，相反相成，使心肾相交、水火既济，则心神得安，不寐自除。在药物试验发现，栀子、肉桂配伍可加强大脑皮层的抑制，具有安神疗效，作用优于单味栀子或肉桂。

药对特点：酸枣根配伍柏子仁，酸枣根味酸涩、性温，补养肝血，宁心安神，益阴敛汗；柏子仁质地滋润，甘平入心，养血宁神；两药合用可加强安神之功，又可补肝养心。酸枣根配伍栀子，酸枣根补肝益阴，养心安神；生栀子清泻心火而除烦；两药合用，一酸甘，一苦寒，酸得苦寒，增强泄热之功，苦得酸甘化阴而不燥。酸枣根配伍远志，酸枣根养心益肝，安神敛汗；远志开心气而安神宁心，通肾气而强志不忘，为交通心肾，安定神志之佳品；两药合用，既滋养阴血，宁心安神，又交通心肾，以挽肝血不足、心肾不交之失。酸枣根配伍辣桂，酸枣根滋养阴血，益心肝，安心神；辣桂温通心阳，两药辛通酸收、温阳养阴并施，温而不燥，养而能通，共奏温心阳养心阴安神之功。酸枣根配伍三七粉，养血活血，两药清、养与活血并用，不腻滞不郁遏。

远志与五味子配伍，心在上属火，肾在下属水，远志可以通过交通心肾，让肾水上升来补心。五味子酸甜苦辣咸五味皆有，可以入心，也可以入肾，也能促进心肾之间的交流，也是通过补肾来强心，心阴充足，则心神自如。

半夏曲配伍秫米，半夏曲是经清半夏、生姜汁、白矾、神曲与面粉、生麸皮混合后，经发酵炮制而成，可健脾胃和中化湿，长于化痰消食。

秫米味甘性微寒，入手太阴、足阳明经，养肺阴而益脾胃，主阳盛阴虚，夜不得眠，一辛温而燥，一甘寒而润，二者相须相成，以为和胃化浊宁神，交通阴阳之用。

迷迭香配伍三七粉，其中迷迭香入气分、行气宽中、散寒止痛；三七粉入血分，活血化瘀，安神定痛。两药合用，气血双调、活血行气、安神止痛力强，有效缓解失眠及失眠所致头痛、抑郁等症。迷迭香配半夏曲、秫米，秫米芳香化浊，半夏曲、秫米二药性辛温，入脾胃经，辛散温通，善于化湿行气，为醒脾和胃之良药。二药相伍，共奏健脾和胃、安神解郁、化湿行气之功。

白术配伍茯神，白术补脾益气、燥湿和中，功擅健脾燥湿；茯神利水渗湿、宁心安神，长于利水渗湿，二者伍用，其健脾燥湿之功效更著，以解脾胃不和、湿浊阻滞，脾胃健运、痰湿自除、眠当可寐。

麦芽配半夏曲，麦芽性味甘平，消食化积之力较佳，入脾主升，善消面食，能助胃气上行而健运；半夏曲入胃主降，善消谷食，能助醒脾下气而和中。二药合用，使脾胃调和，升降有序而消食开胃作用增强，脾胃和则眠安。麦芽，顺肝木之升发，条达肝气而防郁滞，兼清肝热，配伍醋香附，加强疏肝解郁之功。

综上，该发明提供的中药组合物辨证清晰、君臣佐使各司明确，多组药对环环相扣，病症匹配、药证相宜，配伍严谨得当。

因此本发明提供的组合物共凑养心安神、健脾化痰和胃、理气活血消食之功，可明显改善顽固性失眠。

黄酒：性热，味甘、苦、辛，热，气味芳香，入心经、肝经、肺经、胃经，能中能散，宣行药势，具有活血通络、散寒、祛风之功效。含有丰富的氨基酸，还含有易被人体消化的营养物质，如糊精、麦芽糖、葡萄糖、脂类、甘油、高级醇、维生素和有机酸等。一方面能够宣行药势，使药物引经入血分，提高生物利用度，另一方面黄酒有助于消化功效，使得上方最大程度减少脾胃刺激，药物发挥最好疗效。

全方共凑养心安神、健脾化痰和胃、理气活血消食之功，明显改善顽固性失眠。

通过网络药理学及实验研究发现，下丘脑视交叉上核（SCN）是重要的生物钟中枢，且上述神经递质和调节因子直接参与了SCN调节睡眠觉醒节律过程。本发明的疗效机制的关键核心，可能是基于SCN的睡眠节律调节功能。

本发明提供的组合物的失眠症PPI网络图如图2所示。

本发明提供的组合物基于SCN睡眠节律调节功能治疗顽固性失眠的可能作用途径示意图如图3所示。

经研究发现，本发明提供的组合物治疗失眠症的关键在于对SCN睡眠节律调节功能的影响，推测其作用机制存在于以下几个核心环节：①调控SCN内c-fos及nNos的表达并直接影响生物钟中枢；②影响SCN内生物钟基因Clock/Bmal1形成异二聚体并结合E-box启动子进而激活Per/Cry基因的转录形成负反馈调节环路；③调控SCN内生物钟基因Cry1/Cry2和5-HT及其受体的表达来分别介导cAMP/PKA信号通路；④影响SCN内GLU及其脱羧酶、GABA关键合成酶及GABAA受体α1等表达进而调控GLU/GABA代谢环路等，从而促进机体睡眠觉醒节律的恢复，起到改善睡眠的作用。通过研究明确了上述组合物治疗失眠的作用机制，也证实了其治疗失眠的有效性。

本发明还提供了上述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1）提取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲中的挥发油；

将焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、川穹、白术、栀子、远志、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米、甘草、浙贝母、合欢皮粉碎后水提，得水提液；

S2）将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩并干燥后得干膏，然后加入三七粉，即上述中药组合物。

本发明提供的组合物中既有水溶性成分又有挥发性成分，醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲含有较多的挥发油，且挥发性成分具有良好的理气、温阳、安神等药理作用，为了更好地发挥其药性成分，将醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲先行提取挥发油。

可选的，本发明采用水蒸气蒸馏法提取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲中的挥发油。

水蒸气蒸馏法提取挥发油的主要影响因素为蒸馏时间，可按照《中国药典》2010年版一部附录ⅩD挥发油测定方法进行蒸馏提取。

除黄酒外的其余组分粉碎，优选的，打成超细粉80目后水提。

可选的，所述水提具体为：

首先加水浸泡0.5小时，然后煎煮两次，每次2小时，第一次煎煮加水10倍量，第二次煎煮加水8倍量。

然后将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩。

可选的，所述减压浓缩具体为：减压浓缩至相对密度1.25～1.4g/L得稠膏（50-60℃），稠膏在60~80℃进行减压干燥得干膏。

所述干膏即上述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物。

在本发明的一些具体实施例中，将上述干膏与适量糊精混合，粉碎，过60目筛后备用。

上述工艺缩短了传统膏方的工艺时间，可扩大生产。

基于此，本发明提供了一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的药物，包括上述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物和药学上可接受的辅剂。

所述辅剂可以根据剂型进行相应调整，本发明对此并无特殊限定。

优选的，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、汤剂、散剂、膏剂或胶囊等中药的常规剂型。所述丸剂包括但不限于微丸、滴丸、蜜丸、水丸等。

本发明中，所述顽固性失眠包括新冠失眠症。

与现有技术相比，本发明提供了一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，包括：焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、醋香附、川芎、白术、栀子、三七粉、远志、石菖蒲、辣桂、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米，甘草，浙贝母，迷迭香，合欢皮和黄酒。

本发明至少获得了以下有益效果：

1、建立了效率高的失眠统一方，疗效更好，远期疗效及治愈率均明显提高；

2、失眠患者常常合并胃肠道紊乱、焦虑及抑郁情况，本发明可根据其病机解决上述综合的根本问题，填补“胃失和降，浊邪内蕴”证型的针对性中成药，填补了临床空白，不仅改善失眠症状，相关抑郁、焦虑等并发症均可得到有效治疗；

3、老年群体高发失眠，本发明针对老年虚弱群体，膏方性质滋补、和缓，尤其适合老年群体失眠患者或长期失眠患者，安全性高，不良反应小，在临床实践中无明显不良反应，有长期保健意义。

4、对新冠引起的顽固性失眠作用显著，为新冠失眠症的治疗提供了有效药物。

附图说明

图1为顽固性失眠的病因病机要点图；

图2为本发明提供的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物的失眠症PPI网络图；

图3为本发明提供的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物基于SCN睡眠节律调节功能的治疗失眠症可能作用途径示意图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物及制作工艺进行详细描述。

实施例1

组分：

焦山楂15份、茯神20份、半夏曲15份、麦芽18份、醋香附12份、川芎10份、白术15份、栀子15份、三七粉3份、远志10份、石菖蒲15份、辣桂3份、柏子仁20份、酸枣根35份、北五味子6份、秫米35份，甘草10份，浙贝母10份，迷迭香5份，合欢皮15份，黄酒20份。

取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲加水浸泡后，用挥发油提取器收集8小时内总挥发油。将除黄酒、三七粉外的其余组分粉碎，打成超细粉80目后，加水浸泡0.5小时，然后煎煮两次，每次2小时，第一次煎煮加水10倍量，第二次煎煮加水8倍量。然后将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩至相对密度1.3g/L得稠膏（60℃），稠膏在80℃进行减压干燥得干膏，然后加入三七粉，将上述干膏与适量糊精混合，粉碎，过60目筛后备用。

实施例2 临床试验

选取216例患者随机分为对照组（给与艾司唑仑组）、治疗组（给与实施例1制备的中药组合物）。

1.1研究方法

1.1.1基本资料

2019年1月至2022年12月解放军总医院中医科门诊就诊的失眠患者。采用随机数字表法分为2组，各108例。治疗组108例，年龄18-65岁、平均45.50±7.69岁，慢性病程22.53±4.76月；对照组108例，年龄18-65岁、平均47.55±8.04岁，慢性病程22±4.42月。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2诊断标准

诊断标准：西医参考《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》的标准。入睡困难、睡眠持续困难，且存在疲劳、全身不适、注意力不集中、体力下降等日间症状。中医参考《中医病证诊断疗效标准》中不寐的诊断标准。症见：入寐困难，寐而易醒，躁乱多梦，心烦不宁，健忘；舌尖红，苔薄，脉细数。

纳入标准：符合以上诊断标准；均为原发性失眠，失眠持续时间6个月；周平均失眠次数≥3次；精神及认知正常；近期未接受针灸治疗或服用同类型药物治疗；出现日间嗜睡症状，Epworth嗜睡量表评分9分；匹兹堡睡眠质量指数评分>7分；患者及家属签署知情同意书。

1.1.3治疗方法：

对照组采用西医治疗:口服艾司唑仑片(北京益民药业有限公司，国药准字H37023039，规格2. 5 mg/片)，每次1片，每晚1次，于临睡前服用，连续服用4周。治疗组给与实施例1制备的中药组合物，服用方法：口服，每日2次，10g/次。

1.1.4观察指标

1）匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI）：根据国内PSQI修订版标准，以PSQI总分>7分作为判断睡眠质量问题的界值。8至12分为轻度睡眠障碍，13至17分为中度睡眠障碍，18至21分为重度睡眠障碍，分数越高，睡眠质量越差。

2）中医证侯调查表

参考文献以及中医内科学制定，包括失眠的8种常见证型(肝郁脾虚、脾胃不和、心脾两虚、痰火上扰、肝胃不和、肝郁化火、心肾不交、心胆气虚)可能出现的49个常见中医症状，采用1至4分评分法：1－几乎没有，2－偶有、但无多大烦恼，3－部分时间有、能忍受，4－常见；并记录舌脉情况。

1.1.5疗效判定

1）疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》，参考文献以PSQI评分总分的减分率作为疗效判定标准。采用尼莫地平法计算减分率:减分率(%)=(治疗前总分一治疗后总分)/治疗前总分*100%。治愈:失眠消失，减分率≥80%；显效：失眠几乎完全消失，减分率≥50%；好转：失眠明显减轻，减分率≥30%；无效：治疗后失眠无改善，减分率不足30%。

2）中医证侯总疗效判定标准

根据失眠常见中医症状积分之和，按照尼莫地平法判定中医证侯总疗效。证侯总疗效指数n=[(治疗前积分-治疗后积分)-治疗前积分]*100%。临床痊愈:临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%：显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%：无效：症状、体征均无明显改善或加重，证候积分减少不足30%。

1.1.6统计方法：采用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以(x±s)表示，采用t检验;计数资料用率(%)采用x²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1治疗结果

2.1.1对两组患者治疗前后 PSQI 评分及疗效比较，结果如表1所示：

表1 治疗组和对照组治疗前后PSQI各项目计分比较(x±s)

注：与治疗前相比，*:P<0.05,**:P<0.01；与对照组比较， #:P<0.05,##:P<0.01。

由表1可以看出，治疗组治疗后与治疗前相比，PSQI各项目计分均降低，差异有统计学意义 (P<0.01)；对照组治疗后与治疗前相比，除日间功能外，PSQI各因子计分均降低，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，治疗组日间功能(P<0.01)、睡眠障碍(P<0.05)因子计分低于对照组，差异有统计学意义。

2.2、对两组患者治疗前后的PSQI总分进行比较，结果如表2所示：

表2 治疗组和对照组治疗前后PSQI总分比较(x±s)

注：采用重复测量两因素设计资料的方差分析

由表2可以看出，治疗组和对照组治疗前PSQI总分差异无统计学意义（P=0.3533,>0.05）；治疗组治疗后与治疗前相比，PSQI总分降低，差异有统计学意义(P=0.0000，<0.01)；对照组治疗后与治疗前相比，PSQI总分降低，差异有统计学意义(P=0.0000，<0.01)；治疗后，治疗组与对照组相比，PSQI总分无差异(P=0.0688,>0.05)。

2.3、对两组患者治疗前后的疗效进行对比，结果如表3所示：

表3 治疗组和对照组治疗前后中医证侯积分比较(x±s)

注：采用重复测量两因素设计资料的方差分析

由表3可以看出，两组治疗前差异无统计学意义（P=0.9360,>0.05）；治疗组治疗后与治疗前相比，中医证侯积分降低，差异有统计学意义(P=0.0000,<0.01)；对照组治疗后与治疗前相比，中医证侯积分降低，差异有统计学意义（P=0.0178,<0.05)；治疗后，治疗组中医证侯积分比对照组低，(P=0.0000,<0.01)。

2.4、以两组患者治疗前后中医证侯积分减分率来评价两组治疗后总疗效。治疗4周后，治疗组、对照组总有效率分别为98.15%、79.63%，差异有统计学意义(P=0.0097，<0.01)，如表4所示：

表4 治疗组和对照组治疗后总疗效比较

注：采用等级资料秩和检验， Hc=11.409,P=0.0097

2.5、对两组患者的远期效果进行比较

治疗组和对照组各服药1个月后停药，采集停药1周、停药1个月、停药3个月后的失眠缓解率，结果如表5所示：

表5 治疗组和对照组临床有效率比较/例（%）

实施例3 组合物治疗原发性失眠作用机理研究

试验方法：将40只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、治疗组及地西泮组，每组10只。除正常组外，其余各组大鼠均用对氯苯丙氨酸建立大鼠失眠模型。治疗组将本发明实施例1制备的中药颗粒溶解于0. 9%氯化钠溶液，并浓缩为每毫升中药液含生药1.75g，分装入棕色玻璃瓶消毒备用，大鼠给药等效剂量为成人日服7倍。地西泮片(北京益民药业有限公司，国药准字H37023039，规格2. 5 mg/片)研碎后溶解于0.9%氯化钠溶液，浓度为92mg/L，按成人与大鼠给药剂量体表面积折算公式计算给药剂量。每天8：00-9：00正常组和模型组给予生理盐水10 mL/kg灌胃，地西泮组给予相同体积92 mg/L地西泮水溶液灌胃，治疗组给予1.75 g/mL中药液灌胃，均1次/d，连续7d。

3.1、对失眠模型大鼠脑组织脑皮质内谷氨酸（Glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）含量的影响：

采用高效液相色谱法测定GLU、GABA含量，结果如表6-7所示：

表6 各组大鼠海马GLU和GABA含量变化

注：与正常组比较,△P ＜0.01；与模型组比较,*P ＜0.01

表7 各组大鼠下丘脑GLU和GABA含量变化

注：与正常组比较,△P ＜0.01；与模型组比较,*P ＜0.01

结论：本发明提供的上述中药组合物可以调节失眠大鼠脑内的氨基酸类神经递质GLU及GABA含量，从而发挥治疗失眠的作用，动物试验证实了其治疗失眠的作用机制。

3.2、对失眠大鼠血浆食欲素A的影响方法：将正常对照组、模型组、治疗组，采用放射免疫分析法检测血浆Orexin A的含量，结果如表8所示：

表8 各组大鼠血浆Orexin A的含量

注: 与正常组比较，△P＜0.01; 与模型组比较，*P＜001。

结论：本发明提供的上述中药组合物治疗失眠症疗效机制可能与其下调Orexin A水平有关。

实施例4 治疗新冠失眠症的临床试验

病例一：周某，女，45岁，2023年3月1日初诊。2022年12月11日确诊新冠后出现人睡困难，醒后不易人睡，甚则彻夜难眠。多方医治，睡眠均未见明显好转。2个月前又因家事生气，失眠症状加重，用药不能缓解。现每天睡眠仅1-2小时，精神状态差，乏力，食欲不振，头昏头痛、心烦、胸以上出汗、耳鸣、两眼干涩、痞满、两膝至足底冷。月经40天一行、量少有血块，痛经，末次月经2023年1月31日，小便可，大便略成型，1日2次，舌暗红苔白厚腻，脉象沉弦滑数。中医诊断为不寐。西医诊断为新冠失眠症、顽固性失眠。治以通阳涤痰，益气健脾。

方药：焦山楂15g、茯神20g、半夏15g、陈皮12g、炒麦芽18g、连翘15g、醋香附12g、川芎10g、白术15g、栀子10g、炙黄芪20g、当归10g、远志10g、石菖蒲15g、辣桂5g、柏子仁20g、酸枣根35g、北五味子6g、秫米35g、党参片15g、炙甘草10g、萱草根10g、浙贝母10g、迷迭香5g、合欢皮15g、黄酒20g。制成膏方制剂，15g/次，2次/日，口服1月。4月6日复诊，睡眠时间可达近6小时，精神转佳，诸症悉减，舌淡红苔薄白，脉沉细。嘱继续1个疗程以巩固疗效，2周为一疗程。2月后随访未复发。

以上病例可以看出本发明提供的中药组合物可以有效缓解、治疗新冠失眠症。

对比例1 将组方中的茯神替换为苍术，酸枣根替换为酸枣仁

治疗1组：焦山楂15份、苍术20份、半夏曲15份、麦芽18份、醋香附12份、川芎10份、白术15份、栀子15份、三七粉3份、远志10份、石菖蒲15份、辣桂3份、柏子仁20份、酸枣仁35份、北五味子6份、秫米35份，甘草10份，浙贝母10份，迷迭香5份，合欢皮15份，黄酒20份。

取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲加水浸泡后，用挥发油提取器收集8小时内总挥发油。将除黄酒、三七粉外的其余组分粉碎，打成超细粉80目后，加水浸泡0.5小时，然后煎煮两次，每次2小时，第一次煎煮加水10倍量，第二次煎煮加水8倍量。然后将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩至相对密度1.3g/L得稠膏（60℃），稠膏在80℃进行减压干燥得干膏，加入三七粉、将上述干膏与适量糊精混合，粉碎，过60目筛后备用。

实施例5

治疗2组：焦山楂15份、茯神20份、半夏曲15份、麦芽18份、醋香附12份、川芎10份、白术15份、栀子15份、三七粉3份、远志10份、石菖蒲15份、辣桂3份、柏子仁20份、酸枣根35份、北五味子6份、秫米35份，甘草10份，浙贝母10份，迷迭香5份，合欢皮15份，黄酒20份。

制法同对比例1。

临床试验

选取50例患者随机分为对照组（给与艾司唑仑组）、治疗组（给与实施例5、对比例1制备的中药组合物）。

1.1研究方法

1.1.1基本资料

2023年1月至2023年3月解放军总医院中医科门诊就诊的失眠患者。采用随机数字表法分为2组，各25例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2诊断标准

纳入标准：符合以上诊断标准；均为顽固性失眠，失眠持续时间6个月；周平均失眠次数≥3次；精神及认知正常；近期未接受针灸治疗或服用同类型药物治疗；出现日间嗜睡症状，Epworth嗜睡量表评分9分；匹兹堡睡眠质量指数评分>7分；患者及家属签署知情同意书。

1.1.3治疗方法：

治疗组1给与对比例1制备的中药组合物，服用方法：口服，每日2次，10g/次。

治疗组2给与实施例5制备的中药组合物，服用方法：口服，每日2次，10g/次。

1.1.4观察指标

中医证侯调查表

参考文献以及中医内科学制定，包括失眠的可能出现的49个常见中医症状，采用1至4分评分法：1－几乎没有，2－偶有、但无多大烦恼，3－部分时间有、能忍受，4－常见；并记录舌脉情况。

1.1.5疗效判定

1）疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》，参考文献以PSQI评分总分的减分率作为疗效判定标准。采用尼莫地平法计算减分率:减分率(%)=(治疗前总分一治疗后总分)/治疗前总分*100%。治愈:失眠消失，减分率≥80%；显效：失眠几乎完全消失，减分率≥50%；好转：失眠明显减轻，减分率≥30%；无效：治疗后失眠无改善，减分率不足30%。

2）中医证侯总疗效判定标准

根据失眠常见中医症状积分之和，按照尼莫地平法判定中医证侯总疗效。证侯总疗效指数n=[(治疗前积分-治疗后积分)-治疗前积分]*100%。临床痊愈:临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%：显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%：无效：症状、体征均无明显改善或加重，证候积分减少不足30%。

1.1.6统计方法：采用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以(x±s)表示，采用t检验；计数资料用率(%)采用x²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1治疗结果

2.1.1对两组患者治疗前后 PSQI 评分及疗效比较，结果如表9所示：

表9 治疗1组和治疗2组治疗前后PSQI各项目计分比较(x±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05,与对照组比较， ^△:P<0.05。

2.2、治疗1周后，试验组临床疗效总有效率97.5%，高于对照组45% ,差异有统计学意义(P<0.001)。

两组患者的临床治疗有效率[例(%)]

表10 治疗组和对照组治疗前后PSQI总分比较(x±s)

以上结果表明，将本发明提供的中药组合物中的酸枣根、茯神改为酸枣仁、苍术后治疗效果明显不如治疗2组，差异具有统计学意义。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，其特征在于，由以下组分组成：

焦山楂15-20份、茯神15-20份、半夏曲15-20份、麦芽15-20份、醋香附12-16份、川芎10-15份、白术15-20份、栀子10-15份、三七粉1.5-3份、远志10-12份、石菖蒲12-15份、辣桂4-6份、柏子仁15-20份、酸枣根30-35份、北五味子6-8份、秫米30-35份，甘草10-12份，浙贝母10-15份，迷迭香5-8份，合欢皮15-20份，黄酒20-25份；

所述预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物的制备方法包括以下步骤：

S1）提取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲中的挥发油；

将焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、川芎、白术、栀子、远志、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米、甘草、浙贝母、合欢皮粉碎后水提，得水提液；

S2）将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩并干燥后得干膏，然后加入三七粉，即上述中药组合物。

2.根据权利要求1所述的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物，其特征在于，按照重量份计，由以下组分组成：

焦山楂15份、茯神20份、半夏曲15份、麦芽18份、醋香附12份、川芎10份、白术15份、栀子15份、三七粉3份、远志10份、石菖蒲15份、辣桂3份、柏子仁20份、酸枣根35份、北五味子6份、秫米35份，甘草10份，浙贝母10份，迷迭香5份，合欢皮15份，黄酒20份。

3.权利要求1~2任一项所述的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1）提取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲中的挥发油；

将焦山楂、茯神、半夏曲、麦芽、川芎、白术、栀子、远志、柏子仁、酸枣根、北五味子、秫米、甘草、浙贝母、合欢皮粉碎后水提，得水提液；

S2）将上述挥发油和水提液和黄酒合并，减压浓缩并干燥后得干膏，然后加入三七粉，即上述中药组合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水提具体为：

首先加水浸泡0.5小时，然后煎煮两次，每次2小时，第一次煎煮加水10倍量，第二次煎煮加水8倍量。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述减压浓缩具体为：减压浓缩至相对密度1.25～1.4g/L得稠膏，稠膏在60~80℃进行减压干燥得干膏。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，采用水蒸气蒸馏法提取醋香附、辣桂、迷迭香、石菖蒲中的挥发油。

7.一种预防、减缓或治疗顽固性失眠的药物，其特征在于，包括权利要求1~2任一项所述的预防、减缓或治疗顽固性失眠的中药组合物和药学上可接受的辅剂。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、汤剂、散剂、膏剂或胶囊。

9.根据权利要求7所述的预防、减缓或治疗顽固性失眠的药物，其特征在于，所述顽固性失眠包括新冠失眠症。