CN116406290A - 用于治疗慢性炎症性疼痛的抗il-36r抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通过向受试者施用一定剂量的抗IL‑36R抗体来治疗或减少该受试者的慢性炎症性疼痛的方法。

Description

用于治疗慢性炎症性疼痛的抗IL-36R抗体
序列表
本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式经EFS-Web提交且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年9月24日，命名为09-0707-WO-1-2021-09-27-SL.txt且大小为147,456字节。
技术领域
本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，其通过向该受试者施用一定剂量的抗白介素-36受体(抗IL-36R)抗体使得该治疗导致该受试者的疼痛减少或消除。更具体地，本发明涉及通过向患有慢性炎症性疼痛的患者施用可有效地减少慢性炎症性疼痛的剂量的司柏索利单抗(spesolimab)来治疗该患者。
发明背景
包括司柏索利单抗(BI655130)的抗IL-36受体(IL-36R)抗体减少或阻断IL-36配体介导的信号传导，且适用于治疗与此类信号传导相关的疾病或病况。
白介素36(IL-36)为IL-1家族中的一组细胞因子，具有促炎症作用。IL-36家族有四个成员，即IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)、IL-36γ(IL-1F9)和IL-36Ra(IL-1F5)，其全部结合至IL-36R(先前称为IL-1Rrp2)，与IL-1RAcP形成异二聚体。IL-36R配体参与多种自身免疫性和炎症性疾病和病况，诸如炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn's disease；CD)、溃疡性结肠炎(UD)、特发性皮炎(AtD)、掌跖脓疱症(PPP)、泛发性脓疱性银屑病(GPP)和嗜中性皮肤病。
新出现的证据表明，脊髓神经炎症有助于维持慢性炎症性疼痛。足底注射了弗氏完全佐剂(complete Freund's adjuvant，CFA)的小鼠脊髓中的IL-36γ和IL-36R持续上调，而IL-36α和IL-36β则没有。IL-36R拮抗剂(IL-36Ra)和及IL-36γsiRNA的鞘内施用显著减弱CFA诱导的慢性炎症性疼痛行为。这些发现揭示，在脊髓中神经元/星形胶质细胞相互作用，其中神经元生成的IL-36γ经由IL-36R介导的JNK途径活化星形胶质细胞，对于维持慢性炎症性疼痛至关重要。(Li Q.等人,Glia 67:3,438-451,2019)。
慢性炎症性疼痛为多种自身免疫性和炎症性疾病和病理性病况的常见症状，且包括感受伤害性疼痛(与炎症性疾病或病况导致的身体组织损伤有关)、神经病性疼痛(与由于炎症性疾病或病况引起的神经、脊髓或大脑异常有关)、和精神性疼痛(完全或大部分与炎症性疾病或病况的心理作用相关)。感受伤害性疼痛包括由骨骼、关节、肌肉、皮肤或结缔组织产生的躯体疼痛和由诸如胃肠道和胰脏的内脏器官引起的内脏疼痛。
轻度慢性炎症性疼痛通常用非甾体类抗炎药(NSAID)治疗，诸如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)、酮洛酸(ketorolac)、依托度酸(etodolac)等。中度至重度慢性炎症性疼痛的治疗通常包括麻醉剂和NSAID组合，诸如阿司匹林及羟考酮(Percodan)、对乙酰氨基酚和氢可酮(维柯丁和Lortab)。然而，长期用NSAID或麻醉剂治疗慢性炎症性疼痛并非最佳的，因为常见副作用包括嗜眠、胃肠道问题、耐受性及药物依赖性。
中度至重度持续性疼痛使患有自身免疫性和炎症性疾病和病况的患者虚弱，而且由于与长期使用NSAID和麻醉剂相关的副作用，往往治疗不足。由于当前疗法令人不满意，因此重要的是开发用于管理慢性炎症性疼痛的其他治疗方式，这些方式更有效且没有与当前治疗方法相关的非所期望的副作用和风险。
发明内容
本发明至少部分地基于以下出人意料的观察结果：用IL-36R抗体(即司柏索利单抗)治疗的患有PPP的患者经历疼痛快速减少，即使在这些患者中仍存在与PPP相关的视觉症状的情况下。这指示IL-36R抗体(尤其是司柏索利单抗)具有针对慢性炎症性疼痛的镇痛特性。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，所述方法包括向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗引起该受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在与以上方面相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛是通过反映疼痛或其影响的疼痛评分或生活质量评分来测量的。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛是通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量的。
在与以上方面或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，每数周(例如，在第1周、第4周、第8周、第12周、第16周)、每周或每天测量一次慢性炎症性疼痛。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：感受伤害性疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛。
在与以上方面或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关。在一相关实施方案中，该自身免疫性和炎症性病况包含多发性硬化症、哮喘、1型糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩氏病、寻常型银屑病(通常称为银屑病)、脓疱型银屑病、泛发性脓疱性银屑病(GPP)、掌跖脓疱症(PPP)、炎症性肠病、银屑病性关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、嗜中性皮肤病、化脓性汗腺炎(HS)、内瑟顿综合征(Nethertonsyndrome；NS)、皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症、特发性皮炎(也称为特发性湿疹)、哮喘(过敏性和非过敏性)、上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化和结疤)、过敏性鼻炎、食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)、季节性过敏或其他过敏。在一相关实施方案中，慢性炎症性疼痛与PPP相关。在一相关实施方案中，慢性炎症性疼痛与GPP相关。
在与以上方面或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：手痛、足痛、肌肉疼痛、肌肉压痛、急剧疼痛、关节痛、颈痛、背痛、髋部疼痛、来自脓疱病灶的疼痛、皮肤皲裂或裂缝引起的疼痛、脱皮引起的疼痛、红斑引起的疼痛、灼痛、酸痛、刺痛感疼痛、疼痛相关的不适、身体疼痛、头痛以及与站立、行走、跑步或上下楼梯相关的疼痛。
在与以上方面或以上实施方案中的任一者相关的另一实施例中，司柏索利单抗的剂量选自由以下组成的组：150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg、1200mg。在一相关实施方案中，所述剂量的司柏索利单抗是经静脉内或皮下施用的。在另一相关实施方案中，所述剂量的司柏索利单抗以qw(每周一次)、q2w(每2周一次)、q4w(每4周一次)、q6w(每6周一次)、q8w(每8周一次)或q12w(每12周一次)间隔或其组合来施用。
在与以上方面或以上实施方案例中的任一者相关的一实施方案中，在开始司柏索利单抗治疗之后一周、两周、三周、四周、八周或十二周时，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少介于5％至60％之间或为至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一相关实施方案中，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛减少了至少1个，或至少2个，或至少3个等级，且在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗一周、两周、三周、四周或八周或十二周之后使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的慢性炎症性疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中该治疗引起受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关的疼痛的方法，所述方法包括向该受试者施用或已施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中治疗引起受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，所述方法包括(a)通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量该受试者的该慢性炎症性疼痛，(b)如果该受试者的该VAS大于30或40或50或60，或如果该受试者的该NRS大于3或4或5或6，则向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗引起该受试者的该慢性炎症性疼痛减少或消除，且其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的减少为至少5点、或至少10点，或至少15点，且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，在抗IL36R抗体或其抗原结合片段之前、之后或与其同时向受试者施用第二治疗剂。在一相关实施方案中，第二治疗剂包含另一IL-36R拮抗剂或NSAID。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：a)包含SEQID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:35、102、103、104、105、106或140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53或141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：a)包含SEQID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:35、102、103、104、105、106或140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
I.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:102的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
II.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:103的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
III.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
IV.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:105的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
V.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:106的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VI.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VII.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
(i)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(ii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(iii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(iv)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(v)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(vi)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(vii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(viii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区；或
(ix)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(x)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
i.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
ii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
iii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
iv.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
v.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
vi.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
vii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链；或
viii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的重链；或
ix.包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，自身免疫性和炎症性疾病或病况包含多发性硬化症，哮喘，1型糖尿病，类风湿性关节炎，硬皮病，克罗恩氏病，寻常型银屑病(通常称为银屑病)，脓疱型银屑病，泛发性脓疱性银屑病(GPP)，掌跖脓疱症(PPP)，炎症性肠病，银屑病性关节炎，多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，嗜中性皮肤病，化脓性汗腺炎(HS)，内瑟顿综合征(NS)，皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症，特发性皮炎(也称为特发性湿疹)，哮喘(过敏性及非过敏性)，上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化及结疤)，过敏性鼻炎，食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)，季节性过敏或其他过敏。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，自身免疫性和炎症性疾病或病况包含化脓性汗腺炎(HS)；急性泛发性发疹性脓疱症；急性发热性嗜中性皮肤病(斯维特(Sweet)综合征)；皱褶的非微生物性脓疱症(APF)；白塞氏病；短肠综合征(肠相关的皮炎关节炎综合征)；肠相关的皮炎关节炎综合征(BADAS)；CARD14介导脓疱型银屑病(CAMPS)；冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；白介素-36受体拮抗剂缺乏(DIRTA)；白介素-I受体拮抗剂缺乏(DIRA)；持久隆起性红斑；类组织细胞嗜中性皮炎；婴儿肢端脓疱症；手背的嗜中性皮肤病；嗜中性汗腺炎；嗜中性荨麻疹性皮肤病；栅栏状嗜中性肉芽肿性皮炎；斑块型银屑病；坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎(PASH)综合征；坏疽性脓皮病(PG)；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；化脓性关节炎；白塞氏病(Behcet's disease)的皮肤病变；斯提耳氏病(Still's disease)；角膜下脓疱症(斯内登-威尔金森(Sneddon-Wilkinson))；滑膜炎、痤疮、脓疱症-骨肥大；骨炎(SAPHO)综合征；类风湿性嗜中性皮炎(RND)和鱼鳞癣(及其亚型，包括内瑟顿(netherton)综合征或NS)。
在与本文所述的以上方面和/或实施方案中的任一者相关的另一个实施方案中，向患有嗜中性皮肤病的受试者施用约0.001至约1000mg范围内的抗IL-36R抗体。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，在开始抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗之后一周、两周、三周、四周、八周或十二周时，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少介于5％至60％之间或为至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一相关实施方案中，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛减少了至少1个，或至少2个，或至少3个等级，且在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周或八周或十二周之后使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的减少为至少5点，或至少10点，或至少15点且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
应理解，本文所公开的方法、施用方案和/或给药方案中的任一者同样适用于本文公开的IL36-R抗体中的任一者在此类方法、施用方案和/或给药方案中的用途：即如本文所公开的抗IL36R抗体用于治疗、预防、减少和/或改善所公开的疾病和/或病况中的任一者。换言之，本发明还提供如本文所公开的抗IL36R抗体用于制造用以治疗、预防、减少和/或改善所公开的疾病和/或病况中的任一者的药物的用途。
本发明的额外特征和优点将从以下所示的随后详述的说明书的综述变得显而易见，且部分将从描述显而易见，且可通过本发明技术的实践习得。应理解，前述一般描述和以下详细描述两者皆为示例性和解释性的，且旨在提供如所要求保护的本发明的进一步解释。
附图说明
附图包括在内以提供对本发明的进一步理解且并入和构成本说明书的一部分，其说明本发明技术的方面且与本说明书一起用以解释本发明的原理。
图1显示抑制信号传导级联的IL-36拮抗剂配体(IL-36RA/IL1F5、IL-38/ILF10)。
图2显示描述于实施例2中的研究设计。*PPP ASI50定义为实现PPP ASI相对于基线减少≥50％。IV，静脉内；PPP ASI50，掌跖脓疱型银屑病面积和严重程度指数50；VAS，视觉模拟量表。
图3显示研究布置。*最后治疗在访问10(第12周)时施用。
Figure BDA0004154167310000061
自治疗结束直至第32周(访问13，试验结束)。
图4显示随时间PPP ASI总分相对于基线的变化百分比平均值(95％ CI)。完整的分析集，观察到的病例。一种分层方法，其经执行以便控制由于多重治疗比较产生的多重性。CI，信赖区间；PPP ASI，掌跖脓疱面积和严重程度指数。
图5显示疼痛VAS自基线至治疗第16周的绝对变化平均值(95％ CI)。完整的分析集，观察到的病例。CI，信赖区间；VAS，视觉模拟量表。
图6显示在随机分成五个治疗臂中的一者的PPP患者中PPP疼痛VAS自基线直至第52周的绝对变化：高(第0至第4周负载3000mg，维持600mg q4w)，中间-高(负载3000mg，维持300mg q4w)，中-低(负载1500mg，维持600mg q4w)，低(负载1500mg，维持300mg最初q4w，随后q8w)，和安慰剂&司柏索利单抗(负载安慰剂，维持600mg(司柏索利单抗)q4w，在第16周起始)CI，信赖区间。VAS，视觉模拟量表。
发明详述
在描述本发明之前，应理解，本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为此类方法和条件可以变化。还应理解，本文中所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不旨在具有限制性，因为本发明的范围将仅由随附的权利要求书进行限制。
在以下详细描述中，阐述诸多特定具体细节以提供对本发明的充分理解。然而，对于本领域技术人员将显而易见的是，可在无这些特定具体细节中的一些的情况下实践本发明技术。在其他情况下，并未详细显示公知的结构和技术以免混淆本发明。
除非另外规定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。
在不希望受此理论束缚的情况下，本发明人相信抗IL-36R抗体，优选司柏索利单抗，能够迅速地减少或消除与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关的疼痛，即使在与此类疾病或病况相关的其他症状逐渐改善、保持不变或甚至恶化时也是如此。这表明IL-36R抗体，优选司柏索利单抗，能够治疗患者的慢性炎症性疼痛，而与其对患者中其他与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关的症状的作用无关。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗或减少受试者的慢性炎症性疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段。在与此方面相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体为司柏索利单抗。
在不希望受此理论束缚的情况下，认为抗IL-36R抗体或其抗原结合片段结合于人抗IL-36R，且因此干扰IL-36激动剂的结合，且因此，至少部分地阻断IL-36R与参与自身免疫性和炎症性疾病或病况的疼痛介质的信号传导级联。此通过图1说明。IL-36R也称为IL-1RL2和IL-1Rrp2。已报道，激动性IL-36配体(α、β或γ)通过接合IL-36受体激发信号传导级联，该IL-36受体随后与IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)形成异二聚体。
定义
诸如“一个方面”的词组并非暗示此类方面对于本发明必不可少或此类方面适用于本发明技术的所有配置。与一个方面相关的公开内容可适用于所有配置或一或多个配置。一个方面可提供本申请公开内容的一或多个实例。诸如“一个方面”的词组可指一或多个方面且反之亦然。诸如“一实施方案”的词组并非暗示此类实施方案对于本发明技术必不可少或此类实施例适用于本发明技术的所有配置。与一个实施方案相关的公开内容可适用于所有实施方案或一或多个实施方案。一个实施方案可提供本申请公开内容的一或多个实例。
术语“约”一般应意指鉴于测量的性质或精确度，所测量的量的可接受误差或偏差程度。通常，示例性误差或偏差程度在给定值或值范围的5％内或3％内或1％内。例如，表述“约100”包括105和95、或103和97、或101和99，以及其间的所有值(例如，对于95至105的范围，95.1、95.2等；或对于97至103的范围，97.1、97.2等；对于99至101的范围，99.1、99.2等)。除非另外陈述，否则本文中给定的数值量为近似值，意指当未明确陈述时可推断术语“约”。
在此上下文中，“药物组合物”是指液体或粉末制剂，其呈该形式以便允许活性成分的生物活性明确有效，且其不含有对组合物将施用的受试者有显著毒性的额外组分。此类组合物为无菌的。
如本文所用的术语“剂量”是指含有待一次性服用(例如，经口或经由静脉内或皮下注射)的IL-36R抗体(优选司柏索利单抗)的药物组合物。
出于治疗的目的，术语“受试者”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜和农畜，以及动物园、竞技或宠物动物，诸如狗、马、猫、母牛及其类似动物。哺乳动物优选为人类。
如本文所使用，术语“治疗(treat/treating)”或类似者意指在暂时性或永久性基础上减少症状，消除症状的因果关系，或预防或减缓指定的病症或病况的症状的出现。这些术语旨在包括引起任何临床上合乎需要或有益效果的对疾病或病症的治疗以及预防或抑制措施，包括(但不限于)缓解或减轻一或多种症状、消退、减缓或停止疾病或病症的进展。因此，例如，术语治疗包括在疾病或病症的症状发作之前或之后施用药剂，由此预防症状或降低症状的强度。作为另一实例，术语包括在疾病的临床表现之后施用药剂，以对抗疾病的症状。此外，在施用影响疾病或病症的临床参数，诸如疼痛程度的情况下，无论治疗是否引起潜在疾病的改善，在发作之后及已产生临床症状之后施用药剂包含如本文所用的“治疗”或“疗法”。
术语“治疗有效量”用于指减少、减轻或改善慢性炎症性疼痛的活性剂的量，无论是否缓解与潜在自身免疫性性和炎症性疾病或病况相关联的所有其他症状。例如，治疗有效量是指如通过0至100的视觉模拟量表(VAS)所测量的引起例如50或更小、40或更小、30或更小的目标疼痛水平，或如通过0至10的数字评定量表(NRS)所测量的引起例如5或更小、4或更小、3或更小的目标疼痛水平的量或给药方案。
如本文所用，术语“慢性炎症性疼痛”是指由自身免疫性和炎症性疾病或病况引起的组织损伤导致的或与此相关的疼痛。慢性炎症性疼痛包括但不限于由以下导致或与此相关的疼痛：关节炎、关节炎病况、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、强直性脊柱炎、多发性硬化、哮喘、1型糖尿病、硬皮病、克罗恩氏病、寻常型银屑病(通常称为银屑病)、脓疱型银屑病、泛发性脓疱性银屑病(GPP)、掌跖脓疱病(PPP)、炎症性肠病、银屑病性关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎，皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症，特发性皮炎(也称为特发性湿疹)、哮喘(过敏性及非过敏性)、上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化及结疤)，过敏性鼻炎，食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)，季节性过敏或其他过敏，或诸如化脓性汗腺炎(HS)的嗜中性皮肤病；急性泛发性发疹性脓疱症；急性发热性嗜中性皮肤病(斯维特(Sweet)综合征)；皱褶的非微生物性脓疱症(APF)；贝切特氏疾病；短肠综合征(肠相关皮炎关节炎综合征)；肠相关皮炎关节炎综合征(BADAS)；CARD14介导的脓疱型银屑病(CAMPS)；冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；白介素-36受体拮抗剂缺乏(DIRTA)；白介素-I受体拮抗剂缺乏(DIRA)；持久隆起性红斑；类组织细胞嗜中性球性皮炎；婴儿肢端脓疱症；手背的嗜中性皮肤病；嗜中性外分泌腺汗腺炎；嗜中性球性荨麻疹性皮肤病；栅栏状嗜中性肉芽肿性皮肤炎；斑块型银屑病；坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎(PASH)综合征；坏疽性脓皮病(PG)；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；化脓性关节炎；白塞氏病的皮肤病变；斯提耳氏病；角膜下脓疱症(斯内登-威尔金森)；滑膜炎、痤疮、脓疱症-骨肥大；骨炎(SAPHO)综合征；类风湿性嗜中性皮肤炎(RND)和鱼鳞癣(及其亚型包括内瑟顿综合征或NS)。
尽管类似或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法及材料可用于本发明的实践中，但现在描述优选的方法和材料。本文所提及的所有出版物均以全文引用的方式并入本文中以描述全文。
IL36R为IL1R家族的新颖成员，其与IL1R辅助蛋白(IL1RAcp)和与上皮介导的炎症和障壁功能障碍相关的IL1Rrp2形成异二聚体复合物。具有刺激性配体(IL36α、IL36β、IL36γ)和抑制性配体(IL36Ra和IL38)的异二聚体IL36R系统与IL1/ILR家族的其他成员(诸如IL1、IL18和IL33)共享多种结构和功能类似性。所有IL1家族成员(IL1α、IL1β、IL18、IL36α、IL36β、IL36γ和IL38)经由独特的同源受体蛋白进行信号传导，该同源受体蛋白在配体结合时募集共同IL1RAcP亚基且活化受体阳性细胞类型中的NFγB和MAP激酶途径(Dinarello,2011；Towne等人,2004；Towne等人,2011)。
本发明至少部分地基于以下发现：司柏索利单抗-抗IL-36R抗体在患有PPP的患者中表现出镇痛作用，且因此适用于管理慢性炎症性疼痛。特别地，用司柏索利单抗治疗的PPP患者报道疼痛的迅速减少，即使当其他PPP症状(例如脓疱、皮肤皲裂、裂纹或红斑的数目)未快速减少，保持相同或甚至恶化时。
因此，在其最广泛方面中，本发明涉及使用抗IL-36R抗体的慢性炎症性疼痛管理。特别地，本发明涉及用抗IL-36R抗体，优选司柏索利单抗管理与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关或不与此类疾病或病况相关的慢性炎症性疼痛。本发明涉及治疗任何类型的慢性炎症性疼痛，包括但不限于感受伤害性疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、中枢产生的疼痛和外周产生的疼痛。
鉴于IL36途径与慢性炎症性疼痛之间的联系，不希望受此理论束缚，相信IL36R生物学有助于自身免疫性和炎症性疾病或病况中疼痛的表现或维持且因此阻断IL36R活化在患有与此类疾病或病况相关的疼痛的患者中将为有益的。
因此，本发明包括用于治疗有需要受试者的慢性炎症性疼痛的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段，使得治疗引起受试者的疼痛改善，如通过疼痛评估工具(诸如VAS或NRS)所测量的。如本文所用，表述“有此需要的受试者”意指患有慢性炎症性疼痛的人类或非人类动物。
在某些实施方案中，本发明提供一种通过向患者施用一定剂量的抗IL-36R抗体来减少患者的慢性炎症性疼痛的方法，其中该治疗使得治疗之后四周、八周或十二周时的疼痛(如通过VAS或NRS所测量)相比于基线(首次施用抗IL-36R抗体之前)减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或至少75％。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗引起该受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在与以上方面相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛是通过反映疼痛或其影响的疼痛评分或生活质量评分来测量。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛是通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量。
在与以上方面或以上实施例中的任一者相关的一实施方案中，每数周(例如，在第1周、第4周、第8周、第12周、第16周)、每周或每天测量一次慢性炎症性疼痛。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：感受伤害性疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛。
在与以上方面和/或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关。在一相关实施方案中，该自身免疫性及炎症性病况包含多发性硬化症，哮喘，1型糖尿病，类风湿性关节炎，硬皮病，克罗恩氏病，寻常型银屑病(通常称为银屑病)，脓疱型银屑病，泛发性脓疱性银屑病(GPP)，掌跖脓疱症(PPP)，炎症性肠病，银屑病性关节炎，多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，嗜中性皮肤病，化脓性汗腺炎(HS)，内瑟顿综合征(Nethertonsyndrome；NS)，皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症，特发性皮炎(也称为特发性湿疹)，哮喘(过敏性及非过敏性)，上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化及结疤)，过敏性鼻炎，食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)，季节性过敏或其他过敏。在一相关实施方案中，慢性炎症性疼痛与PPP相关。在一相关实施方案中，慢性炎症性疼痛与GPP相关。
在与以上方面和/或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：手痛、足痛、肌肉疼痛、肌肉压痛、急剧疼痛、关节痛、颈痛、背痛、髋部疼痛、来自脓疱病灶的疼痛、皮肤皲裂或裂缝引起的疼痛、脱皮引起的疼痛、红斑引起的疼痛、灼痛、酸痛、刺痛感疼痛、疼痛相关的不适、身体疼痛、头痛以及与站立、行走、跑步或上下楼梯相关的疼痛。
在与以上方面和/或以上实施方案中的任一者相关的另一实施方案中，司柏索利单抗的剂量选自由以下组成的组：150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg、1200mg。在一相关实施方案中，该剂量的司柏索利单抗是经静脉内或皮下施用的。在另一相关实施方案中，该剂量的司柏索利单抗以qw(每周一次)、q2w(每2周一次)、q4w(每4周一次)、q6w(每6周一次)、q8w(每8周一次)或q12w(每12周一次)间隔或其组合来施用。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，在开始司柏索利单抗治疗之后一周、两周、三周、四周、八周或十二周时，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少介于5％至60％之间或为至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一相关实施方案中，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛减少了至少1个，或至少2个，或至少3个等级，且在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周或八周或十二周之后使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的慢性炎症性疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中该治疗引起该受试者的该慢性炎症性疼痛减少或消除。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关的疼痛的方法，该方法包括向该受试者施用或已施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中该治疗引起该受试者的该慢性炎症性疼痛减少或消除。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，在抗IL-36R抗体或其抗原结合片段之前、之后或与其同时向受试者施用第二治疗剂。在一相关实施方案中，第二治疗剂包含另一IL-36R拮抗剂或NSAID。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：a)包含SEQID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:35、102、103、104、105、106或140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53或141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：a)包含SEQID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:35、102、103、104、105、106或140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
I.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:102的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
II.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:103的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
III.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
IV.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:105的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
V.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:106的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VI.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VII.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
(i)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(ii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(iii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(iv)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(v)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(vi)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(vii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(viii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区；或
(ix)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(x)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区。
在与以上方面中的任一者相关的一实施方案中，抗IL-36R抗体包括：
i.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
ii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
iii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
iv.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
v.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
vi.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
vii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链；或
viii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的重链；或
ix.包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，自身免疫性和炎症性疾病或病况包含多发性硬化，哮喘，1型糖尿病，类风湿性关节炎，硬皮病，克罗恩氏病，寻常型银屑病(通常称为银屑病)，脓疱型银屑病，泛发性脓疱性银屑病(GPP)，掌跖脓疱症(PPP)，炎症性肠病，银屑病性关节炎，多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，嗜中性皮肤病，化脓性汗腺炎(HS)，内瑟顿综合征(NS)，皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症，特发性皮炎(也称为特发性湿疹)，哮喘(过敏性和非过敏性)，上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化和结疤)，过敏性鼻炎，食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)，季节性过敏或其他过敏。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，自身免疫性和炎症性疾病或病况包含化脓性汗腺炎(HS)；急性泛发性发疹性脓疱症；急性发热性嗜中性皮肤病(斯维特(Sweet)综合征)；皱褶的非微生物性脓疱症(APF)；白塞氏病；短肠综合征(肠相关皮肤炎关节炎综合征)；肠相关皮肤炎关节炎综合征(BADAS)；CARD14介导脓疱型银屑病(CAMPS)；冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；白介素-36受体拮抗剂缺乏(DIRTA)；白介素-I受体拮抗剂缺乏(DIRA)；持久隆起性红斑；类组织细胞嗜中性皮炎；婴儿肢端脓疱症；手背的嗜中性皮肤病；嗜中性外分泌腺汗腺炎；嗜中性荨麻疹性皮肤病；栅栏状嗜中性球性肉芽肿性皮炎；斑块型银屑病；坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎(PASH)综合征；坏疽性脓皮病(PG)；坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；化脓性关节炎；白塞氏病的皮肤病变；斯提耳氏病；角膜下脓疱症(斯内登-威尔金森)；滑膜炎、痤疮、脓疱症-骨肥大；骨炎(SAPHO)综合征；类风湿性嗜中性皮炎(RND)和鱼鳞癣(及其亚型包括内瑟顿综合征或NS)。
在与本文所述的以上方面和/或实施方案中的任一者相关的另一个实施方案中，向患有嗜中性皮肤病的受试者施用约0.001至约1000mg范围内的抗IL-36R抗体。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，在开始抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗之后一周、两周、三周、四周、八周或十二周时，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少介于5％至60％之间或为至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一相关实施方案中，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛减少了至少1个，或至少2个，或至少3个等级，且在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周或八周或十二周之后使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
本发明的抗体
本发明的抗-IL36R抗体公开在美国专利号9,023,995或WO2013/074569中，其中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“抗体”包括包含通过二硫键相互连接的四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。在典型抗体中，各重链包含重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。各轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个域(CL1)。VH和VL区可进一步再分成高可变区，称为互补决定区(CDR)，散布称为框架区(FR)的更保守区。各VH和VL由三个CDR和四个FR构成，自氨基端至羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗IL-36R抗体(或其抗原结合部分)的FR可与人类种系序列一致或可经天然或人工修饰。氨基酸共有序列可基于两个或更多个CDR的并列分析来定义。
如本文所使用，术语“抗体”也包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”及其类似术语包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在、以酶方式可获得、合成或经基因工程改造的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可使用任何适合的标准技术衍生自例如完整抗体分子，所述技术诸如涉及编码抗体可变域和视情况存在的恒定域的DNA的操作和表达的蛋白水解消化或重组基因工程改造技术。此类DNA为已知的和/或可从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)容易地获得，或可以合成。DNA可以化学方式或通过使用分子生物学技术测序和操作，例如将一或多个可变域和/或恒定域配置成适合构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体的高可变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(例如，经分离的互补决定区(CDR)，诸如CDR3肽)，或限制性FR3-CDR3-FR4肽。其他经工程改造的分子，诸如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失的抗体、嵌合抗体、CDR移植的抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小型模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在如本文所使用的表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变域。可变域可为任何尺寸或氨基酸组成且通常将包括与一或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在具有与VL域缔合的VH域的抗原结合片段中，VH和VL域可以任何适合的配置相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL域。
用于本发明的方法中的抗体可为人抗体。如本文所使用，术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体仍然可包括例如在CDR且尤其在CDR3中不由人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性突变诱发或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所使用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已移植在人类框架序列上的抗体。
用于本发明的方法中的抗体可为重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包含通过重组方式制备、表达、形成或分离的所有人抗体，诸如使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组、组合人抗体库分离的抗体(下文进一步描述)，从为人类免疫球蛋白基因的转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、形成或分离的抗体。此类重组人类抗体具有源于人类种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在某些实施方案中，此类重组人抗体经受体外突变诱发(或当使用人类Ig序列的动物转基因时，为体内体细胞突变诱发)，且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为以下序列，该序列虽然衍生自人类种系VH和VL序列且与其相关，但可不体内天然存在于人类抗体种系抗体库内。
根据某些实施方案，用于本发明的方法的抗体特异性结合IL-36R。术语“特异性结合”或其类似术语意指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否特异性结合至抗原的方法是本领域所熟知的，且包括例如平衡透析、表面等离子共振及类似方法。例如，如在本发明的情形下所用的“特异性结合”IL-36R的抗体包括结合IL-36R或其部分的抗体，其中KD为低于约1000nM、低于约500nM、低于约300nM、低于约200nM、低于约100nM、低于约90nM、低于约80nM、低于约70nM、低于约60nM、低于约50nM、低于约40nM、低于约30nM、低于约20nM、低于约10nM、低于约5nM、低于约4nM、低于约3nM、低于约2nM、低于约1nM或低于约0.5nM，如在表面等离子共振分析中所测量的。然而，特异性结合人IL-36R的经分离抗体可能与其他抗原(诸如来自其他(非人类)物种的IL-36R分子)具有交叉反应。
在与本发明的任何方面相关的某些示例性实施方案中，可在本发明方法的情形下使用的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段包括：a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:35、102、103、104、105、106或140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53或141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
根据某些实施方案，抗IL-36R抗体或其抗原结合片段包含：
I.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:102的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
II.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:103的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
III.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
IV.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:105的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
V.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:106的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ ID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VI.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:140的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110或111的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQ IDNO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区；或
VII.a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列(L-CDR1)；SEQ ID NO:104的氨基酸序列(L-CDR2)；SEQ ID NO:44的氨基酸序列(L-CDR3)的轻链可变区；和b)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列(H-CDR1)；SEQ ID NO:62、108、109、110、111或142的氨基酸序列(H-CDR2)；SEQID NO:72的氨基酸序列(H-CDR3)的重链可变区。
根据某些实施方案，抗IL-36R抗体或其抗原结合片段包含：
(i)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(ii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(iii)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(iv)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链可变区；或
(v)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区；或
(vi)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区；或
(vii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(viii)包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区；或
(ix)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链可变区；或
(x)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链可变区；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链可变区。
根据某些实施方案，抗IL-36R抗体或其抗原结合片段包含：
i.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
ii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
iii.包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
iv.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链；或
v.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链；或
vi.包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的重链；或
vii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链；或
viii.包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的重链；或
ix.包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链。
在一个方面中，本文描述且公开抗IL-36R抗体，尤其人源化抗IL-36R抗体，和包含一或多种抗IL-36R抗体，尤其一或多种本发明的人源化抗IL-36R抗体的组合物和制品。还描述包括抗IL-36抗体，尤其人源化抗IL-36R抗体的抗原结合片段的结合剂。
如本文所用，术语“司柏索利单抗”是指具有[INN]名称司柏索利单抗的人源化单克隆IgG1抗IL-36R抗体，其也登记在CAS登录号2097104-58-8下。
疼痛测量
疼痛测量对于评估痛觉缺失而言是至关重要的。在人类临床试验中，通过使用已知疼痛测量法中的一或多者评估受试者患者经历的疼痛，包括视觉模拟量表(VAS)、描述量表、数字量表、健康评估问卷(HAQ)疼痛指数、数字评定量表(NRS)及其类似者。以下表1显示临床试验中所用的实例疼痛评估工具。
表1.疼痛评估工具
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用于临床试验中的实例疼痛评估工具包括患者的关节炎疼痛评估(PAAP/PtAAPVAS)(针对适应症，例如银屑病性关节炎或类风湿性关节炎)；疼痛VAS(针对适应症，例如PGG、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎)；皮肤疼痛VAS(针对适应症，例如斑块型银屑病)；关节疼痛VAS(针对适应症，例如斑块型银屑病)；参与者疼痛评估VAS(针对适应症，例如银屑病性关节炎、类风湿性关节炎)；注射部位疼痛VAS(针对适应症，例如关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎)；脊髓疼痛VAS(针对适应症，例如轴银屑病性关节炎)；减少疼痛(VAS)(针对适应症，例如类风湿性关节炎)；数字评定量表(针对适应症，例如疼痛银屑病、银屑病性关节炎)；简易疼痛评估量表(NRS量表)(针对适应症，例如骨关节炎、关节炎、类风湿性、关节炎、银屑病性)；受试者疼痛评估(NRS)(针对适应症，例如骨关节炎、关节炎、类风湿性、关节炎、银屑病性)；足跟疼痛数字评定量表(针对适应症，例如慢性头皮银屑病)；最严重疼痛数字评定量表(针对适应症，例如银屑病性关节炎、轴脊椎关节炎、肌腱骨止点炎)；数字评定量表：疼痛(针对适应症，例如类风湿性关节炎)。
在银屑病和相关适应症的临床试验中，VAS通常用作测量疼痛的终点。VAS回忆期为例如目前/当前，过去24小时，过去7天。疼痛VAS锚定词的实例包括0(无疼痛)至100(最严重可能疼痛)或0(无疼痛)至100(最严重疼痛)。
最常见地，使用以各种量表(诸如0至100或0至10的量表)记录的VAS评估疼痛，其中最低分表示无疼痛，且最高分表示最严重可能疼痛。由于已报道患者难以区分100级疼痛，因此最常使用的VAS系统以0至10的量表操作。描述性量表通常包括以下描述：无疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、极重度疼痛和最严重可能疼痛。
用于评估疼痛的额外准则/工具是由U.S.Food&Drug administration在称作临床结果评估(Clinical Outcome Assessment；COA)概要的文献中提供。COA概要的复本可见于www.fda.gov/drugs/development-resources/clinical-outcome-assessment-compendium(上次在2020年9月查阅)，其全部内容以引用的方式并入本文中。
药物组合物
本发明的抗体可并入适用于施用至受试者的药物组合物中。本发明化合物可以单次或多次剂量单独施用或与药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂组合施用。用于施用的药物组合物经设计以适合于所选的施用模式，且适当时使用药学上可接受的稀释剂、载剂和/或赋形剂，诸如分散剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂、助溶剂、等渗剂、稳定剂等。
可使用标准施用技术包括经口、静脉内、腹膜内、皮下、经肺、经皮、肌内、鼻内、颊内、舌下或栓剂施用向患有如本文所述的慢性炎症性疼痛的受试者施用本发明的包含抗IL-36R单克隆抗体的药物组合物。
本发明的抗体的施用途径可为经口、非经肠、吸入或局部。优选地，本发明的抗体可并入适用于非经肠施用的药物组合物中。如本文所用的术语非经肠包括静脉内、肌内、皮下、经直肠、经阴道或腹膜内施用。通过静脉内或腹膜内或皮下注射的周边全身传递为优选的。适用于此类注射的媒介物在本领域中是已知的。
药物组合物通常必须在制造及储存条件下在所提供的容器(包括例如密封小瓶或注射器)中为无菌且稳定的。因此，可在制造配制剂之后无菌过滤药物组合物，或以其他方式使药物组合物在微生物学上可接受。用于静脉内输注的典型组合物可具有多达250至1000ml的体积的流体，诸如无菌林格氏溶液、生理盐水、右旋糖溶液及汉克氏溶液及治疗有效剂量(例如1mg/mL至100mg/mL或更多)的抗体浓度。剂量取决于疾病的类型和严重程度变化。如医学技术中所熟知，用于任一受试者的剂量均取决于多种因素，所述因素包括患者的体型、体表面积、年龄待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况及同时施用的其他药物。典型剂量可例如在0.001至1000mg范围内；然而，尤其考虑上述因素，设想低于或高于此示例性范围的剂量。
在一实施方案中，用于本发明的方法的司柏索利单抗或抗IL-36R抗体的剂量选自由以下组成的组：150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg、1200mg。在一相关实施方案中，剂量是经静脉内或皮下施用。在另一相关实施方案中，剂量以qw(每周一次)、q2w(每2周一次)、q4w(每4周一次)、q6w(每6周一次)、q8w(每8周一次)或q12w(每12周一次)间隔或其组合进行施用。
在另一实施方案中，用于本发明的方法中的一定剂量的司柏索利单抗或抗IL-36R抗体为一种药物组合物，其包含：
约20mg/mL抗IL-36R抗体、约40mM组氨酸、约120mM蔗糖、约50mM L-精氨酸、约5mMNaCl和约1.0g/L聚山梨醇酯20，pH为约6.0；
约60mg/mL抗IL-36R抗体、约45mM乙酸盐、约150mM蔗糖、约25mM L-精氨酸、约0.4g/L聚山梨醇酯20，pH为约5.5；
约20mg/mL抗IL-36R抗体、约45mM乙酸盐、约180mM蔗糖、约25mM甘氨酸、约0.4g/L聚山梨醇酯80，pH为约5.5；
约150mg/mL抗IL-36R抗体、约25mM柠檬酸盐、约150mM海藻糖、约25mM甲硫氨酸、约0.2g/L聚山梨醇酯20，pH为约6.0；
约60mg/mL抗IL-36R抗体、约25mM组氨酸、约160mM蔗糖、约20mM甘露糖醇、约0.2g/L聚山梨醇酯20，pH为约6.0；
约20mg/mL抗IL-36R抗体、约25mM柠檬酸盐、约200mM蔗糖、约0.4g/L聚山梨醇酯80，pH为约6.5；
约150mg/mL抗IL-36R抗体、约45mM乙酸盐、约150mM蔗糖、约25mM L-精氨酸、约0.4g/L聚山梨醇酯20，pH为约5.5；
约15mg/mL抗IL-36R抗体、约35mM组氨酸、约180mM海藻糖、约25mM L-精氨酸、约3mM NaCl、约0.4g/L聚山梨醇酯80，pH为约6.0；
约80mg/mL抗IL-36R抗体、约25mM乙酸盐、约100mM甘露糖醇、约50mM NaCl、约0.2g/L聚山梨醇酯20，pH为约5.5；或
约100mg/mL抗IL-36R抗体、约20mM琥珀酸盐、约220mM蔗糖、约0.1g/L聚山梨醇酯80，pH为约6.0。
慢性炎症性疼痛治疗
可根据已知方法向患有慢性炎症性疼痛的人类患者施用抗IL-36R抗体。因此，例如，抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)抗体可静脉内，例如以推注形式或通过连续输注一段时间，或通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部或吸入途径施用。静脉内或皮下施用抗体是优选的。
最佳剂量可基于人类临床试验中的给药实验来确定。通常，有效剂量将使患者的疼痛评分(例如，NRS或VAS)减小至少1级，优选至少2级，更优选至少3级，且优选地引起不超过5，更优选不超过4，甚至更优选不超过3，最优选不超过2的疼痛评分(按0至10量表)。替代地或另外，有效剂量将使患者的疼痛评分(例如VAS)降低至少10级、优选至少20级、更优选至少30级，且优选地引起不超过50、更优选不超过40、甚至更优选不超过30、最优选不超过20的疼痛评分(按0至100量表)。有效剂量也将取决于初始疼痛的性质和严重程度。
候选抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)的镇痛活性通常在双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中测试。
其他治疗方案可与抗IL-36R抗体的施用组合。组合的施用包括使用单独的配制剂或单一药物配制剂共同施用以及以任一次序连续施用，其中优选地存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时段。
如上文所论述，对于疼痛的治疗，抗体的适当剂量将取决于待治疗疼痛的类型和严重程度、抗体是出于预防性目的或治疗性目的施用、先前疗法、患者的临床病史和对抗体的反应，以及主治医师的判断。一次性或历经一系列治疗适合地向患者施用该抗体。取决于疾病的类型和严重程度，约1mg/kg至15mg/kg(例如优选约0.1或0.5至约20或约30mg/kg)抗体为向患者施用的初始候选剂量，无论例如通过一或多次单独施用或通过连续输注。典型的每日剂量可在约1mg/kg至100mg/kg或更多范围内，取决于上文所提及的因素。对于历经数天或更长时间的重复施用，取决于病况，持续治疗直至出现疼痛的预期减少或抑制为止。抗体的优选剂量将在约0.5mg/kg至约30mg/kg范围内。因此，可向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6mg/kg、8mg/mg、10mg/kg或15mg/kg(或其任何组合)中的一或多个剂量。此类剂量可间歇地，例如每周、每三周、每月或更低频率施用，例如每3或4个月(例如使得患者接受约二至约二十，例如约六个剂量的抗IL-36R抗体)。最初可施用较高负载剂量，随后可施用一或多种较低剂量。示例性给药方案包括每周施用约900mg抗IL-36R抗体的初始负载剂量持续四周，随后每四周一次施用约600mg抗IL-36R抗体的维持剂量。然而，其他给药方案可为适用的。此疗法的进展容易通过常规技术和分析来监控。
通常，抗IL-36R抗体(例如，司柏索利单抗)的有效剂量方案将在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周、八周或十二周后使患者的疼痛评分(例如，NRS或VAS)减小至少1级，优选至少2级，更优选至少3级，且优选地引起不超过5，更优选不超过4，甚至更优选不超过3，最优选不超过2的疼痛评分(按0至10量表)。
因此，在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的慢性炎症性疼痛的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中该治疗使得受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗受试者的与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关的疼痛的方法，该方法包括向该受试者施用或已施用治疗有效量的抗IL-36R抗体或其抗原结合片段(如本文所公开的)，其中治疗引起受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗引起该受试者的慢性炎症性疼痛减少或消除。
在与以上方面相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛是通过反映疼痛或其影响的疼痛评分或生活质量评分来测量的。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛是通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量。
在与以上方面或以上实施方案中的任一者相关的一实施方案中，每数周(例如，在第1周、第4周、第8周、第12周、第16周)、每周或每天测量一次慢性炎症性疼痛。在相关实施方案中，该慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：感受伤害性疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，慢性炎症性疼痛减少且在开始抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗之后一周、两周、三周、四周、八周或十二周时，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少介于5％至60％之间或为至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一相关实施方案中，如通过VAS或NRS所测量的慢性炎症性疼痛减少了至少1个，或至少2个，或至少3个等级，且在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周或八周或十二周之后使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
在与以上方面和/或实施方案中的任一者相关的一实施方案中，在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，慢性炎症性疼痛减少且如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的减少为至少5点，或至少10点，或至少15点且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，该方法包括(a)通过反映受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量该受试者的慢性炎症性疼痛，(b)如果该受试者的该VAS大于30或40或50或60，或如果该受试者的该NRS大于3或4或5或6，则向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗引起该受试者的该慢性炎症性疼痛减少或消除，且其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的慢性炎症性疼痛的减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的减少为至少5点，或至少10点，或至少15点且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50。
制品
在另一方面中，包括含有适用于治疗上文所述病症的材料的制品。制品包含容器和标签。适合的容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可由各种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器保存有效治疗病况的组合物且可具有无菌接取口。例如，容器可为具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。组合物中的活性剂为人源化抗IL-36R抗体。容器上或与容器相关联的标签指示该组合物用于治疗所选病况。制品可进一步包含第二容器，该第二容器包含药学上可接受的缓冲液，诸如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)和右旋糖溶液。其可进一步包括从商业和使用者的观点来看合乎需要的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和带有使用说明书的包装插页。
本发明在以下实施例中进一步加以描述，其不旨在限制本发明的范围。
实施例
以下实施例旨在进一步说明本发明的某些优选的实施方案且本质上不为限制性的。本领域技术人员将会认识到或能够确定本文所描述的特定物质及程序的诸多等效物。
实施例1：治疗患有慢性炎症性疼痛的患者
在此实施例中，抗IL36R抗体(例如，司柏索利单抗)用于治疗患有慢性炎症性疼痛的患者。
在施用有效剂量方案的抗IL-36R抗体后，疼痛评估揭示，在用抗IL-36R抗体(例如司柏索利单抗)治疗四周、八周或十二周后，患者的疼痛评分(如通过例如NRS或VAS所测量)减少了至少1级，优选至少2级，更优选至少3级，且优选地引起不超过5，更优选不超过4，甚至更优选不超过3，最优选不超过2的疼痛评分(按0至10量表)。
实施例2：司柏索利单抗，一种IL-36R抑制剂，减少患有掌跖脓疱症的患者的疼痛症状-来自小型初步研究的结果
掌跖脓疱症(PPP)为一种慢性嗜中性皮肤病，其特征在于在手掌和脚底上遍布无菌嗜中性粒细胞的脓疱，且PPP损伤可显著影响患者生活质量。关于PPP疼痛的研究很少，其可能并未受到皮肤病学界的重视，因为其在患者焦点组中被报告为一种衰弱性症状。我们的结果表明司柏索利单抗积极地影响PPP患者中的疼痛。
此IIa期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的初步研究(NCT03135548)比较PPP患者中每四周经静脉内900mg司柏索利单抗(n＝19)、300mg司柏索利单抗(n＝19)和安慰剂(n＝21)治疗直至第12周，随访至第32周。
在基线处，三组患者都报告了相当大的疼痛。基线疼痛视觉模拟量表(VAS)评分平均值(标准偏差[SD])为：900mg:67.95(23.61)；300mg:58.42(25.40)；和安慰剂:58.76(28.23)。自基线至第16周(主要终点)，与使用300mg司柏索利单抗和使用安慰剂相比，使用900mg司柏索利单抗的患者在疼痛VAS方面经历了快速且具有临床意义的改善(Olsen等人，JClin Epidemiol 2018；101:87-106)，绝对变化平均值(SD)为-32.67(26.93)(n＝15)，而使用300mg司柏索利单抗为-0.81(26.19)(n＝16)，使用安慰剂为-27.53(26.09)(n＝15)。
此初步研究表明，尽管司柏索利单抗治疗的变异性较高，但900mg司柏索利单抗引起疼痛快速减轻。目前正在进行一项针对PPP患者的司柏索利单抗的更大规模的IIb期概念验证和剂量发现研究(NCT04015518)。
背景：掌跖脓疱症(PPP)为慢性嗜中性皮肤病，其特征在于位于手掌和脚底遍布无菌嗜中性粒细胞的脓疱。PPP病变可对患者的生活质量具有显著影响。尽管许多患者报告疼痛且生活质量由于PPP相关的疼痛而明显降低(中度-极重度影响)，但对PPP患者所经历的疼痛的研究很少。通常，生活质量的这类降低可能归因于手脚功能受损，使得日常活动诸如行走难以进行。因此治疗性干预在PPP患者中通常具有挑战性，因为PPP患者通常对治疗几乎无反应。缺乏疗效和常见不良事件的发生限制疗程的长度。司柏索利单抗是阻断IL-36R信号传导的人源化拮抗性单克隆抗白介素36受体(抗IL-36R)抗体。在患有泛发性脓疱性银屑病(一种与PPP共有类似病理特征的疾病)的患者中，先前已显示司柏索利单抗会快速清除脓疱且显著改善其他疾病度量。在此，我们呈现了小型初步研究的结果，该研究调查用司柏索利单抗(一种IL-36R抑制剂)治疗PPP对疼痛缓解的作用，按疼痛视觉模拟量表(VAS)，一种患者报告的结果(PRO)来测量。
方法：此研究为IIa期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的初步研究(NCT03135548)。如果患者患有PPP，则纳入这些患者，PPP定义为在手掌和/或脚底上存在原发性、持续性(持续时间>3个月)的无菌、宏观可见的脓疱；允许2名患者具有斑块型银屑病，限制条件为未呈现在其>10％的身体表面积上。要求患者具有活动性脓疱形成(黄色脓疱)，且在基线处，患者的最少掌跖脓疱型银屑病面积和严重程度指数(PPP ASI)评分为12且掌跖脓疱症医师整体评估(PPP PGA)的严重程度为至少中度(≥3)。在筛选期间鉴定出共59名患者，且在不知情的情况下1:1:1随机分组至司柏索利单抗的两个剂量组(900mg[n＝19]或300mg[n＝19])中的一组或安慰剂(n＝21)，每4周静脉内施用，对应于治疗的第1天和第4周、第8周和第12周，随访至第32周(图2，图3)。
此研究中的主要终点为在第16周实现PPP ASI50。主要的次要终点为在第16周实现PPP ASI75、在第16周PPP ASI相对于基线的变化百分比，和定义为在第16周经由PPP医师整体评估(PPP PGA)实现临床反应的治疗成功。其他终点包括：PPP ASI50、PPP ASI75、PPPASI相对于基线的变化百分比和在所有其他访问时经由PPP PGA实现临床反应、实现或丧失PPP ASI50的时间、在第16周时疼痛VAS的基线变化和在第16周时通过皮肤病生活质量指数评估的临床改善。
疼痛VAS是疼痛强度的一维测量法，在第16周时测量且在研究期间每周持续测量。询问患者，“您在过去一周因PPP而遭受多大的疼痛？”疼痛VAS接着由患者自行完成，患者在横线最能代表其疼痛强度的点上打一个“X”，按照0-100的等级(100为可以想象的最疼痛)。描述性统计用于测量全分析集中疼痛VAS随时间相对于基线的绝对变化和百分比变化。
对于本文中呈现的重要的主要终点和其他终点，使用观察病例方法作为敏感性分析，包括所有收集的数据，不对缺失数据进行设算。此方法排除在摄入急救药品之后测量的所有值。最后进行的观察也用于疼痛VAS的变化百分比。
结果
基线人口统计数据：基线人口统计数据和疾病特征在治疗臂之间通常很均衡(表2)。
表2.基线人口统计数据和疾病特征
Figure BDA0004154167310000211
/>
Figure BDA0004154167310000221
安全性分析集。
除非另行说明，否则所有值都为平均值±SD。
BMI，身体质量指数；PPP，掌跖脓疱症；PPP ASI，掌跖脓疱型银屑病面积和严重程度指数；PPP PGA；掌跖脓疱症掌跖脓疱症整体评估；SD，标准偏差；VAS，视觉模拟量表。
在59名随机化患者中，43名(72.9％)完成试验药物施用，且所有患者无论其是否完成治疗，都被随访至第32周。在所有治疗组中过早中断的比率类似。治疗中断的最常见原因包括不良事件(10.2％)和患者退出(10.2％)。六名患者由于疾病恶化(n＝3)或缺乏改善(n＝3)而中断治疗。
疼痛VAS自基线至第16周的变化：总体而言，PPP ASI自基线至第16周无显著变化(图4)，且主要终点(第16周时的PPP ASI50)没有达到。疼痛VAS自基线至第16周的变化测量为另一终点。在基线时，所有研究臂的患者都报告了相当大的疼痛。基线疼痛VAS评分平均值(标准偏差[SD])为：900mg司柏索利单抗：67.95(23.61)；300mg司柏索利单抗：58.42(25.40)；和安慰剂：58.76(28.23)。与300mg司柏索利单抗(-7.29[30.98])(n＝17)和安慰剂(-2.19[30.99])(n＝21)相比，使用900mg司柏索利单抗的患者自基线至第1周在疼痛VAS方面经历快速且具有临床意义的改善(第8天，相对于基线的绝对变化[标准偏差，SD]：-26.42[25.57])(n＝19)(图5)。
使用900mg司柏索利单抗，使疼痛减少自第1周至第16周一直维持。相较于使用300mg司柏索利单抗的-2.80(25.83)(n＝15)以及使用安慰剂的-27.53(26.09)(n＝15)，使用900mg司柏索利单抗的疼痛VAS自基线至第16周的绝对变化平均值(SD)为-32.67(26.93)(n＝15)(图5)。
与300mg司柏索利单抗组(疼痛VAS增加了7.68％[43.93])和安慰剂组(-37.44％[72.29])相比，900mg司柏索利单抗组中的患者也经历疼痛VAS自基线至第16周的最大百分比(SD)改善(-48.06％[60.56])。在900mg司柏索利单抗组中可见基线与治疗后第1周(第3天)之间疼痛的最大减少(图5)。
讨论
当前，PPP患者存在许多尚未满足的临床需求，包括不存在具有靶向疗效且不受缺乏反应或发生不良事件限制的治疗。此患者群体中未满足的特定需求为不存在可有效地减少与PPP相关的疼痛的治疗。
在此初步研究中，未达到主要终点(第16周时的PPP ASI50)，观察到司柏索利单抗与安慰剂之间没有显著差异。然而，用900mg司柏索利单抗治疗与疼痛的快速减少相关且值得进一步研究。
此初步研究并非没有局限性，主要在于其是在相对较少的患者样本中进行，且少数患者中的作用可能会对总结果产生较大比例的影响。在第16周时的主要终点也可能与一些患者中的自然疾病消退相一致。
实施例3：用以评价司柏索利单抗在中度-至-重度掌跖脓疱症患者中的疗效和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、IIb期剂量发现研究
掌跖脓疱症(PPP)为一种特征在于在手掌和脚底上的无菌脓疱的慢性炎症性疾病，且对患者生活质量具有影响。司柏索利单抗是首创人源化抗白介素36受体单克隆IgG抗体，此前在IIa期PPP试验中进行研究。
在此IIb期试验(NCT04015518)中，将中度-至-重度PPP患者分配至五组中的一者；其前4周接受1500/3000mg司柏索利单抗或安慰剂的总皮下负载剂量，随后接受300/600mg司柏索利单抗或安慰剂q4w。在第16周之后，接受安慰剂的患者改用司柏索利单抗600mgq4w；用司柏索利单抗维持持续q4w/q8w至第52周。主要终点为第16周时PPP面积和严重程度指数(PPP ASI)相对于基线的变化百分比。以描述方式评估安全性。
152名患者随机分组。在第16周时，司柏索利单抗与安慰剂之间的主要终点未鉴定出显著的剂量反应模型(组合的司柏索利单抗组1至4：-43.3％；安慰剂：-33.6％)；在所有组中，PPP ASI的减少持续52周。经由PPP医师整体评估明确/几乎明确评估的疗效在第16周(司柏索利单抗相对于安慰剂：21.1％相对于4.7％)和第52周(司柏索利单抗相对于安慰剂/司柏索利单抗：54.1％相对于27.9％)时显而易见。在52周内观察到皮肤病学生活质量指数和疼痛视觉模拟量表的改善。疼痛VAS结果参见图6和表3。在52周内，在非亚裔患者中观察到司柏索利单抗有利于安慰剂/司柏索利单抗的疗效差异。司柏索利单抗通常可具有良好耐受性。
表4.MMRM估计值-FAS(EC-MMRM)的PPP疼痛VAS自基线直至第52周的绝对变化平均值(95％ CI)
第16周adj.平均值(SE) 第52周adj.平均值(SE)
安慰&司柏索利单抗 -14.5(4.1) -29.6(3.5)
司柏索利单抗低 -18.4(5.6) -41.3(4.5)
司柏索利单抗中-低 -13.7(5.6) -36.5(4.7)
司柏索利单抗中-高 -18.7(5.6) -42.7(4.7)
司柏索利单抗高 -22.3(4.0) -39.0(3.4)
尽管已描述本发明的某些方面和实施例，但这些方面和实施例仅借助于实例呈现，且并不旨在限制本发明的范围。实际上，本文所描述的新颖方法和系统在不脱离其精神的情况下可以多种其他形式实施。随附权利要求书及其等效物旨在涵盖将在本发明的范围和精神内的这些形式或修改。
包括在本公开中所引用的期刊论文的全部专利和/或出版物以引用的方式明确地并入本文中。
序列表
<110> 勃林格殷格翰国际有限公司
<120> 用于治疗慢性炎症性疼痛的抗IL-36R抗体
<130> 09-0707-WO-1
<150> EP20199185.8
<151> 2020年9月30日
<150> EP21163078.5
<151> 2021年3月17日
<160> 140
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 1
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1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 5
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100 105
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Thr Phe Ser Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
100 105
<210> 11
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Met Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 12
<211> 125
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 12
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 13
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Phe Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Phe Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 14
<211> 118
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 14
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ile Ser Gln Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Arg Ile Asp Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 15
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Asp Phe Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 17
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ile Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 18
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 18
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 19
<211> 117
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 19
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile His Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Arg Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 124
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 20
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Lys Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 21
Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 22
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 23
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 24
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Lys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 26
Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Phe His
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 27
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn Val Leu
1 5 10
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 28
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Arg Ala Val Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 29
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 30
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 31
Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 32
Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 33
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 34
Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser
1 5
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 35
Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 36
Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser
1 5
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 37
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 38
Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 39
His Gln His His Arg Ser Pro Val Thr
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 40
Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 41
Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 42
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 43
Gln Gln Asp Ser Lys Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 44
His Gln Phe His Arg Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 45
Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 46
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 47
Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr Thr
1 5
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 48
Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 49
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 50
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His
1 5 10
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 51
Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe Gly Val His
1 5 10
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 52
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Glu Ile Asn
1 5 10
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 53
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 54
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Val His
1 5 10
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 55
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 56
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His
1 5 10
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 57
Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 58
Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 59
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 60
Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 61
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 61
Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile Ser
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 62
Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 63
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 63
Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys Ser
1 5 10 15
<210> 64
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 64
Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys Ser
1 5 10 15
<210> 65
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 65
Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 66
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 67
Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 68
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 68
Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 69
Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 70
Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 71
Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 72
Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 73
Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 74
Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 75
Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 76
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 77
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 77
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 78
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 79
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 79
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 80
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 81
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 81
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 82
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 83
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 84
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 85
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 86
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 88
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 90
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 90
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 91
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 92
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 92
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 93
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 94
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 96
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Asn Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Met Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 97
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 97
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 98
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 99
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 100
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 101
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 102
Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 103
Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser
1 5
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 104
Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 105
Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser
1 5
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 106
Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 107
Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr Ala Val His
1 5 10
<210> 108
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 108
Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 109
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 109
Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 110
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 110
Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 111
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 111
Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
1 5 10 15
<210> 112
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 112
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 113
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 113
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 114
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 114
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
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Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 115
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 115
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 116
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
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Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 117
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 118
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
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Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 119
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 120
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 121
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 121
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser
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Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 122
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
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Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 123
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
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Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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210
<210> 124
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 124
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn
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Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile
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65 70 75 80
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210
<210> 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Lys
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<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 126
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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275 280 285
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 127
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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85 90 95
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100 105 110
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145 150 155 160
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
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275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Lys
<210> 128
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 128
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 129
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Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
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Lys
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 131
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Lys
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 132
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Lys
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 133
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Lys
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 134
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<400> 135
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Lys
<210> 136
<211> 449
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 136
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115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 137
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 137
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
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290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 138
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 138
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 139
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 139
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe
65 70 75 80
Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 140
Arg Thr Ser His Leu Ala Ser
1 5
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 141
Ser Ser Trp Ile His
1 5
<210> 142
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠种
<400> 142
Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Arg
1 5 10 15
Asn

Claims (16)

1.一种用于患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定剂量的司柏索利单抗(spesolimab)，其中所述治疗导致所述受试者中慢性炎症性疼痛的减少或消除。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛是通过反映疼痛或其影响的疼痛评分或生活质量评分来测量的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛是通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛每数周、每周或每天测量一次。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：感受伤害性疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛与自身免疫性和炎症性疾病或病况相关。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该自身免疫性和炎症性病况包含多发性硬化症，哮喘，1型糖尿病，类风湿性关节炎，硬皮病，克罗恩氏病(Crohn's disease)，寻常型银屑病(通常称为银屑病)，脓疱性银屑病，泛发性脓疱性银屑病(GPP)，掌跖脓疱症(PPP)，炎症性肠病，银屑病性关节炎，多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，嗜中性皮肤病，化脓性汗腺炎(HS)，内瑟顿综合征(Nethertonsyndrome；NS)，皮肤、肺和胃肠道的过敏性炎症，特发性皮炎(也称为特发性湿疹)，哮喘(过敏性及非过敏性)，上皮介导性炎症，纤维化(例如特发性肺部纤维化、硬皮病、肾纤维化和结疤)，过敏性鼻炎，食物过敏(例如对花生、蛋类、乳制品、贝类、树坚果等过敏)，季节性过敏或其他过敏。
8.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛与PPP相关。
9.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛与GPP相关。
10.根据权利要求1所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛选自由以下组成的组：手痛、足痛、肌肉疼痛、肌肉压痛、急剧疼痛、关节痛、颈痛、背痛、髋部疼痛、来自脓疱病灶的疼痛、皮肤皲裂或裂缝引起的疼痛、脱皮引起的疼痛、红斑引起的疼痛、灼痛、酸痛、刺痛感疼痛、疼痛相关的不适、身体疼痛、头痛，以及与站立、行走、跑步或上下楼梯相关的疼痛。
11.根据权利要求1所述的方法，其中该司柏索利单抗的剂量选自由以下组成的组：150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg、1200mg。
12.根据权利要求1所述的方法，其中该剂量的司柏索利单抗是经静脉内或皮下施用。
13.根据权利要求1所述的方法，其中该剂量的司柏索利单抗以qw(每周一次)、q2w(每2周一次)、q4w(每4周一次)、q6w(每6周一次)、q8w(每8周一次)或q12w(每12周一次)间隔或其组合来施用。
14.根据权利要求3所述的方法，其中该慢性炎症性疼痛的减少为至少10％，如在开始司柏索利单抗治疗之后四周、八周或十二周通过VAS或NRS所测量。
15.根据权利要求3所述的方法，其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的减少为至少5点，或至少10点，或至少15点且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的该慢性炎症性疼痛的该减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2。
16.一种治疗患有慢性炎症性疼痛的受试者的方法，所述治疗包括(a)通过反映该受试者的疼痛的主观感觉的0至100的视觉模拟量表(VAS)或通过反映该受试者的疼痛的主观强度或严重程度的0至10的数字评定量表(NRS)来测量该受试者的慢性炎症性疼痛，(b)如果该受试者的该VAS大于30或40或50或60，或如果该受试者的该NRS大于3或4或5或6，则向该受试者施用一定剂量的司柏索利单抗，其中该治疗导致该受试者的该慢性炎症性疼痛减少或消除，且其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过NRS所测量的慢性炎症性疼痛的该减少为至少1个，或至少2个，或至少3个等级且使得疼痛评分(按0至10量表)不超过5，或不超过4，或不超过3，或不超过2，或其中在用司柏索利单抗治疗四周或八周或十二周或十六周或五十二周之后，如通过VAS所测量的该慢性炎症性疼痛的该减少为至少5点，或至少10点，或至少15点且使得疼痛VAS评分(按0至100量表)不超过90，或不超过80，或不超过70，或不超过60，或不超过50。
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