KR20230022231A - 항-ige 항체를 사용한 식품 알레르기 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 IgE에 관련된 질환 또는 장애, 특히 상기 질환 또는 병태를 갖는 대상체에서 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기의 경과를 변형시키는 방법에 관한 것이다.
Description
서열 목록
본 출원에는 2021년 6월 9일에 작성된, 전자 제출되었고, 파일명이 PAT059129_SL.txt이고, 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함되는 서열 목록이 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 항-IgE 항체 예를 들어, 오말리주맙(omalizumab) 또는 리게리주맙(ligelizumab)을 사용하여 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 치료제 및 방법, 예를 들어, 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기(예를 들어, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기)를 예방 또는 치료하는 치료제 및 방법에 관한 것이다.
면역글로불린 E(IgE)는 과민증 및 알레르기 반응과 관련된 항체이다. IgE는 주로 비만 세포, 호염기구 및 수지상 세포 상의 고-친화성 IgE 수용체(FcεRI)에 결합하여, 조절 T 세포의 유도를 감소시킨다.
식품 알레르기는 모든 국가의 모든 연령대의 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치며, 급속히 증가하는 유병률은 그것이 집단 건강의 새로운 우선 순위임을 시사한다(Warren et al 2020). 식품 알레르기의 근본적인 병인은 알레르겐-특이적 IgE가 알레르겐 노출에 대한 반응으로 합성되고 비만 세포 및 호염기구의 표면 막 상의 Fc 영역을 통해 IgE에 대한 고친화성 수용체(FcεRI 수용체)에 결합하는 면역학적 기전을 포함한다(Sampson et al 2006). 식품 알레르기는 전세계의 인구의 거의 10%에게 영향을 미치며, 북미, 유럽, 아시아 및 호주 전체에서 일관된 역학(epidemiology) 경향이 관찰되며; 가장 일반적인 알레르겐은 땅콩, 견과류, 해산물, 달걀, 우유, 밀, 대두 및 씨앗이다(Warren et al 2020, Sicherer and Sampson 2017). 땅콩, 견과류 및 해산물에 대한 알레르기는 일반적으로 평생 지속된다(Jones and Burks 2017, Sicherer and Sampson 2017). 추가로 성인을 포함한 식품 알레르기 환자의 1/3 내지 1/2은 1종 초과의 식품에 알레르기성일 가능성이 있다(Gupta et al 2011, Gupta et al 2019).
식품 알레르기는 식품 알레르겐, 예를 들어, 식품 단백질에 대한 불리한 면역 반응이다. 일반적인 식품 알레르겐은 조개류, 땅콩, 견과류, 생선, 우유, 달걀, 대두 및 신선 과일, 예컨대, 딸기, 망고, 바나나 및 사과에서 발견된다. 면역글로불린-E(IgE)-매개 식품 알레르기는 제I형의 즉각적인 과민 반응으로 분류된다. 이러한 알레르기 반응은 급성으로 시작되고(수초에서 1시간까지), 수반되는 증상은 혈관부종(눈꺼풀, 얼굴, 입술, 혀, 후두 및 기관의 연조직 부종); 담마진(hives); 입, 목, 눈, 피부 가려움증; 위장관 증상, 예컨대, 메스꺼움, 구토, 설사, 위경련 또는 복통; 비루(rhinorrhea) 또는 코막힘; 천명(wheezing), 숨가쁨 또는 삼키기 어려움; 및 심지어 사망에 이를 수 있는 심각한 전신 알레르기 반응인 아나필락시스를 포함할 수 있다. 또한, 아나필락시스는 잠재적으로 생명을 위협하는 병태이다.
현재 식품 알레르기에 대한 치료 표준은 영향을 미치는 식품(들)의 엄격한 회피, 의도하지 않은 노출의 경우 구제 의약(rescue medication), 학교(즉, 땅콩 없는 교실) 및 식당(즉, 성분 경고)에 대한 지역사회 전반의 개입으로 제한된다. 최근, 땅콩에 우발적인 노출 동안 알레르기 반응을 완화하기 위해 땅콩 경구 면역요법이 승인되었다. 그러나 이러한 치료법은 하나의 알레르겐만을 표적으로 하기 때문에 이 공간에서 충족되지 않은 의학적 요구를 근본적으로 변화시키지 않고; 연령군의 일부 하위세트에 대해서만 제시되며 모든 땅콩 알레르기 환자에게 적합하지 않을 수 있다.
알레르겐-특이적 경구 면역요법(allergen-specific oral immunotherapy: OIT)은 알레르겐 탈감작을 유도하기 위해 소량의 점진적으로 증가하는 양의 알레르겐의 일 단위 투여로 이루어진다.
1970년대에 IgE가 알레르기 질환의 주요 인자로 확인되고 단클론성 항체 기술이 등장한 후, IgE에 대한 단클론성 항체가 FcεRI 수용체에 결합하는 IgE 부위에 대해서 개발되었다(Baniyash et al 1988). TNX-901을 사용한 단클론성 항-IgE 치료는 경구 식품 시험(oral food challenge)으로 평가할 때 용량 의존적 방식으로 땅콩 항원에 대한 민감성의 역치를, 대부분의 의도하지 않은 땅콩 섭취에 대한 적어도 부분적인 예방으로 번역되어야 하는 수준까지 유의하게 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다(Leung et al 2003).
Xolair®(오말리주맙)는 유리, 순환 인간 면역글로불린 E(IgE)에 선택적으로 결합하여, 비만 세포 및 호염기구 표면 상의 IgE 수용체에 대한 IgE 결합을 저해하여, 알레르기 매개체의 방출을 감소시키는 재조합 DNA-유래 인간화 단클론성 항체이다. 유리, 순환 IgE에 결합함으로써, 오말리주맙은 또한 혈청 유리 IgE 수준을 낮추고, 비만 세포 및 호염기구의 표면 상의 IgE 수용체 수를 하향조절한다. 오말리주맙은 알레르기성 천식, 알레르기 비염 및 만성 자발성 두드러기(chronic spontaneous urticaria: CSU)의 치료에 널리 사용된다. 오말리주맙은 고도로 알레르기성인 환자에서 신속한 땅콩 탈감작을 촉진하였다. 오말리주맙이 2 내지 5가지 식품에 대한 알레르기가 있는 48명의 환자를 포함하여 다중-식품 알레르기가 있는 환자에서 탈감작을 촉진했는지를 평가하는 또 다른 시험에서, 오말리주맙 단일요법을 8주 동안 완료한 후 치료된 환자는 위약군에서의 55 ㎎과 비교할 때 2380 ㎎(최대 용량 2380 ㎎)의 혼합 식품의 중간 용량을 용인하였다. 양호하게 용인되었지만, 오말리주맙 투여는 피부 염증(주사 부위)에서 전신 아나필락시스(환자의 0.1 내지 0.2%)까지의 범위에서 부작용을 유발할 수 있다.
유병률 증가(다중 식품 알레르겐에 대한 알레르기 포함), 현재 제한된 치료 선택, 잠재적으로 생명을 위협하는 결과, 식품 회피 단독으로는 보호를 제공하지 못하는 점 및 다수에서의 평생 질환 부담으로 인해서, 알레르기 환자에 적합한 식품 알레르기에 대한 안전하고 효과적인 요법을 개발하는 것에 대한 상당한 의학적 요구가 존재한다. 알레르겐에 대한 우발적 노출 시 치료 표준은 알레르겐 회피 및 에피네프린 투여로 이루어진다. 특히 정기적인 알레르겐 투여가 필요하지 않은 치료 해결책에 대한 충족되지 않은 요구는 어린이 및 청소년에게 훨씬 더 중요하다.
리게리주맙은, 오말리주맙보다 인간 면역글로불린 E(IgE)에 더 높은 친화성 결합을 갖는 인간화된 단클론성 항체이다. 결합 시, 리게리주맙은 고친화성 및 저친화성 IgE 수용체(FcεRI 및 FcεRII) 모두와 IgE의 상호 작용을 차단할 수 있다. 대상체가 리게리주맙을 제공받으면, 순환 IgE가 항-IgE 항체에 빠르게 결합되어, 비만 세포 및 호염기구의 IgE 수용체에 접근할 수 없게 된다. IgE는 아토피 대상체에게서 보이는 FcεRI의 향상된 발현에 필요하고, 순환 호염기구에서의 FcεRI 발현의 감소는 리게리주맙 치료를 수반한다. 리게리주맙을 사용한 항-IgE 요법의 잠재적으로 유익한 기타 효과는, IgE 생성 감소, B 세포 수 감소 및 T 세포에 의한 사이토카인 생성 감소를 포함한다. 이러한 기전은 비만 세포 및 호염기구의 탈과립화(히스타민 방출)와 관련된 가려운 담마진 및 혈관부종을 예방함으로써 만성 자발성 두드러기(CSU) 환자에게 이미 이점을 부여한다.
본 발명자들은 유리 IgE의 높은 수준의 억제, 호염기구 FcεRI 발현 감소 및 이에 따른 호염기구 표면 IgE 유도 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙 또는 리게리주맙이 알레르겐에 대한 보다 효율적인 탈감작을 초래할 수 있어서; 알레르기 유발 식품에 관계없이 치료 해결책으로서 경구 알레르겐에 대한 알레르겐 민감성을 감소시킴으로써 식품 알레르기 반응에 대한 보호를 보장함을 확인하였다. 리게리주맙은 유리 IgE, 호염기구 FcεRI, 호염기구 표면 IgE의 용량- 및 시간-의존성 억제를 나타내었고, 알레르겐에 대한 피부 단자 시험(skin prick test) 반응은 오말리주맙에서 관찰된 것보다 정도 및 기간에서 우수하였다. 리게리주맙은 오말리주맙보다 더 높은 친화성으로 인간 IgE에 결합한다. 추가로, 오말리주맙에 비해 우수한 리게리주맙의 친화성 및 약력학(PD) 결과는, 식품 알레르기의 치료에서 우수한 약용량학(posology) 및 우수한 임상 효능으로 해석될 수 있다.
따라서, 본 명세서에는 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기, 예를 들어, IgE 매개 식품 알레르기(예를 들어, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기)를 예방 또는 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체, 예를 들어, 유리, 순환 인간 IgE에 선택적으로 결합하는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 가변 경쇄 영역 및 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 가변 중쇄 영역을 갖는 항-IgE 항체가 제공되며, CDRL1은 서열번호 3으로 이루어지고, CDRL2는 서열번호 4로 이루어지고, CDRL3은 서열번호 5로 이루어지고, CDRH1은 서열번호 6으로 이루어지고, CDRH2는 서열번호 7로 이루어지고, CDRH3은 서열번호 8로 이루어지고, 항체는 IgE에 특이적으로 결합하고, 상기 항체는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량으로서 투여될 것이다.
바람직한 실시형태에서, QGE031(리게리주맙)이라고 지정된 항-IgE 항체가 제공된다. 구체적으로, QGE031(리게리주맙)은 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 가변 경쇄 영역 및 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 가변 중쇄 영역을 포함하며, CDRL1은 서열번호 3으로 이루어지고, CDRL2는 서열번호 4로 이루어지고, CDRL3은 서열번호 5로 이루어지고, CDRH1은 서열번호 6으로 이루어지고, CDRH2는 서열번호 7로 이루어지고, CDRH3은 서열번호 8로 이루어진다. 항-IgE 항체 리게리주맙은 서열번호 2로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인, 및 서열번호 1로 제시되는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다. 상기 항체는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량으로 투여될 것이다.
일 실시형태에서, 투여 경로는 본 명세서에 기재된 실시형태에 따른 항체의 피하 또는 정맥내, 또는 피하 또는 정맥내의 조합이다.
예를 들어, 몇 주 동안 주 단위[예를 들어, 1 내지 5주, 예를 들어, 0, 1, 2, 3 및/또는 4주차 투여] 또는 몇 주 동안 격주 단위(예를 들어, 2 내지 8주, 예를 들어, 0, 2, 4 및/또는 6주차 투여)의 로딩 요법에 이은 유지 요법, 예를 들어, 월 단위 유지 요법이 일부 환자에게 도움이 될 가능성이 있다. 예를 들어, 항-IgE 항체에 적절한 요법은 몇 주 동안 주 단위 또는 격주 단위(예를 들어, 1 내지 5주, 예를 들어, 0, 1, 2, 3 및/또는 4주차 투여)의 요법에 이은 월 단위의 유지 요법일 수 있다
또 다른 예에서, 리게리주맙에 대한 적절한 요법은 월 단위 요법이다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙은 s.c.로 전달되는 120 ㎎의 초기 용량으로 대상체에게 투여될 수 있고, 용량은 그 다음 필요한 경우 대상체 IgE 수준 및 체중에 기초하여, 의사에 의한 결정에 따라서 조정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙은 s.c.로 전달되는 240 ㎎의 초기 용량으로 대상체에게 투여될 수 있고, 용량은 그 다음 필요한 경우 대상체 IgE 수준 및 체중에 기초하여, 의사에 의해서 결정에 따라서 조정될 수 있다.
추가의 또 다른 구체적인 실시형태에서, 120 ㎎ 리게리주맙의 2 단위 용량을 포함하는 용량이 4주마다(q4w) s.c.로 투여된다.
리게리주맙은, 예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 또는 약 240 ㎎의 단위 용량으로 피하 주사에 의해 투여되는 약 24 ㎎ 내지 600 ㎎, 예를 들어, 약 72 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 또는 예를 들어, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량으로 분기 단위로, 월 단위로, 주 단위로 또는 격주 단위로 피하 투여될 수 있다.
리게리주맙은 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎, 바람직하게는 약 240 ㎎의 용량으로 격주 단위 또는 월 단위로 피하(s.c.) 주사로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 리게리주맙의 "단위 용량"은 약 24 ㎎ 내지 600 ㎎, 예를 들어, 약 72 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 또는 예를 들어, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎으로 포함될 수 있는 s.c. 용량을 지칭한다. 예를 들어, 단위 s.c. 용량은 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 또는 약 240 ㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 식품 알레르기가 있는 대상체에게 리게리주맙을 치료당 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 범위, 바람직하게는 약 72 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 범위, 바람직하게는 100 ㎎ 내지 300 ㎎ 범위, 바람직하게는 치료당 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서 환자는 치료당 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎을 제공받는다. 일 실시형태에서 환자는 치료당 약 120 ㎎을 제공받는다. 일 실시형태에서 환자는 치료당 약 240 ㎎을 제공받는다. 일 실시형태에서 환자는 치료당 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 90 ㎎, 약 120 ㎎, 약 150 ㎎, 약 180 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 240 ㎎, 약 275 ㎎ 또는 약 360 ㎎을 제공받는다. 일 실시형태에서, 식품 알레르기가 있는 환자는 각각의 치료를 2주마다, 3주마다, 월 단위로(4주마다), 6주마다, 격월 단위로(2개월마다), 9주마다, 또는 분기 단위로(3개월마다) 제공받는다. 일 실시형태에서, 환자는 각각의 치료를 3주마다 제공받는다. 일 실시형태에서, 환자는 각각의 치료를 4주마다 제공받는다.
안전성 우려가 높아지면, 용량은 바람직하게는 투여 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투여 간격을 2배 또는 3배로 늘림으로써 하향 적정될 수 있다. 예를 들어, 월 단위 또는 3주마다 240 ㎎의 요법은 각각 2개월마다 또는 6주마다로 2배가 될 수 있거나, 또는 각각 3개월마다 또는 9주마다로 3배가 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 결합 단편은 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 투여될 것이다. 일부 실시형태에서, 식품 알레르기의 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제, 예를 들어, OIT.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙은 식품 알레르기의 치료를 위한 1종 이상의 작용제, 예를 들어, OIT에 대한 보조제로서 투여될 것이다. 특히, 리게리주맙은 임의의 식품 알레르겐에 대한 식품 알레르기, 예를 들어, 임의의 식품 알레르겐에 대한 심각한 식품 알레르기를 예방하는 방법에서 OIT에 대한 보조제로서 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 식품 알레르기의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙) 및 이의 결합 단편에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 식품 알레르기의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 리게리주맙에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있는 리게리주맙에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
리게리주맙은, 예를 들어, 식품 알레르기 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 사용되는 경우, 특히 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 예방하는 방법에 사용되는 경우 단일요법으로서 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출로부터의 아나필락시스를 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있는 리게리주맙에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙은 리게리주맙과 생물학적으로 유사하거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 항체를 지칭할 수 있다. 이러한 항체는 본 명세서에 개시된 바와 같이, 리게리주맙 투여를 언급하는 실시형태에 따라 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 식품 알레르기의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 및 이의 결합 단편에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 식품 알레르기의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 오말리주맙에 대한 새로운 투여 요법을 제공한다.
또 다른 예에서, 오말리주맙에 대한 적절한 요법은 월 단위 요법이다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙은 s.c.로 전달되는 300 ㎎의 초기 용량으로 대상체에게 투여될 수 있고, 용량은 그 다음 필요한 경우 대상체 IgE 수준 및 체중에 기초하여, 의사에 의한 결정에 따라서 조정될 수 있다.
추가의 또 다른 구체적인 실시형태에서, 150 ㎎ 오말리주맙의 2 단위 용량을 포함하는 용량은 4주마다(q4w) s.c.로 투여된다.
오말리주맙은 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎의 단위 용량으로 피하 주사에 의해서 투여되는 약 50 ㎎ 내지 600 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 또는 예를 들어, 약 150 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 용량으로 분기 단위로, 월 단위로, 주 단위로 또는 격주 단위로 피하 투여될 수 있다.
오말리주맙은 약 150 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 바람직하게는 약 300 ㎎의 용량으로 격주 단위 또는 월 단위로 피하 주사로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 오말리주맙의 "단위 용량"은 약 50 ㎎ 내지 600 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 또는 예를 들어, 약 150 ㎎ 내지 약 300 ㎎으로 포함될 수 있는 s.c. 용량을 지칭한다. 예를 들어, 단위 s.c. 용량은 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙은 오말리주맙과 생물학적으로 유사하거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 항체를 지칭할 수 있다. 이러한 항체는 본 명세서에 개시된 바와 같이, 오말리주맙 투여를 언급하는 실시형태에 따라 투여될 수 있다.
실시형태:
A1. 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 식품 알레르기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A2. 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 IgE 매개 식품 알레르기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A3. 실시형태 A1에 있어서, 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기는 IgE 유래 식품 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A4. 실시형태 A1 내지 A3 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 알레르겐은 대상체에서 식품 알레르기 또는 식품 불내성(food intolerance)을 유도하는 알레르겐인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A5. 실시형태 A4에 있어서, 식품 알레르기 또는 식품 불내성을 유도하는 1종 이상의 알레르겐은 우유, 땅콩, 견과류, 콜리포레이트(cauliforate), 글루텐 함유 곡물, 치즈, 달걀, 조개류, 어류; 및 과일로 이루어진 군으로부터 선택된 식품에 존재하는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A6. 실시형태 A3에 있어서, 식품 알레르기는 너트 알레르기, 어류 알레르기, 밀 알레르기, 우유 알레르기, 땅콩 알레르기, 견과류 알레르기, 조개류 알레르기, 대두 알레르기, 씨앗 알레르기, 참깨씨 알레르기 및 달걀 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A7. 실시형태 A6에 있어서, 식품 알레르기는 땅콩 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A8. 실시형태 A6에 있어서, 식품 알레르기는 우유 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A9. 실시형태 A6에 있어서, 식품 알레르기는 달걀 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A10. 실시형태 A1 내지 A9 중 어느 하나에 있어서, 알레르겐-애그노스틱 치료 접근법(allergen-agnostic therapeutic approach)에서 식품 알레르기, 예를 들어, 심각한 식품 알레르기를 치료 또는 예방하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A11. 실시형태 A1 내지 A10 중 어느 하나에 있어서, 식품 알레르겐과 조합하여, 식품 알레르겐에 대해서 비-특이적 내성(tolerance)을 유도함으로써 또는 탈감작 프로토콜로 식품 알레르기를 치료하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A12. 실시형태 A1 내지 A10 중 어느 하나에 있어서, 식품 알레르기는 IgE 매개 식품 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A13. 실시형태 A12에 있어서, IgE 매개 식품 알레르기는 심각한 식품 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A14. 실시형태 A12 또는 A13에 있어서, IgE 매개 식품 알레르기는 땅콩 알레르겐인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A.15 실시형태 A1 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 1종 이상의 알레르겐에 의해서 유도된 알레르기 반응이 감소되거나 제거되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A16. 실시형태 A1 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 1종 이상의 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 알레르기 반응, 예를 들어, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하는 데 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A17. 실시형태 A1 내지 A15 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 대상체에서 급성 알레르기 및 아나필락시스 쇼크의 치료에 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A18. 실시형태 A1 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 노출로부터 아나필락시스 반응을 관리하는 데 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A19. 실시형태 A1 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 식품에 대한 심각한 알레르기 반응의 치료에 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙.
A20. 실시형태 A1 내지 A14 중 어느 하나에 있어서, 식품에 대한 심각한 알레르기 반응의 예방, 예를 들어, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출로부터의 아나필락시스 반응의 예방에 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙
A21. 실시형태 A1 내지 A20 중 어느 하나에 있어서, 예를 들어, 약 1개월 내지 약 1년 동안 지속되는 주기적인 기간 동안 반복적으로 투여되고, 주기적인 기간은 2년 또는 3년마다 반복될 수 있으며, 이로 인해서 대상체는 1종 이상의 식품 알레르겐에 대해 내성이 생기는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A22. 실시형태 A1 내지 A21 중 어느 하나에 있어서, 알레르기 반응 또는 위기의 위험 또는 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A23. 실시형태 A1 내지 A22 중 어느 하나에 있어서, 식품 알레르기는 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A24. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 또는 리게리주맙인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A25. 실시형태 A23에 있어서, 항-IgE 항체는 오말리주맙인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A26. 실시형태 A25에 있어서, 오말리주맙은 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A27. 실시형태 A23에 있어서, 항-IgE 항체는 리게리주맙인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A28. 실시형태 A27에 있어서, 리게리주맙은 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A29. 실시형태 A25 또는 실시형태 A26에 있어서, 오말리주맙은 2주 내지 4주마다 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A30. 실시형태 A27 또는 실시형태 A28에 있어서, 리게리주맙은 약 120 ㎎의 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A31. 실시형태 A27 또는 실시형태 A28에 있어서, 리게리주맙은 약 240 ㎎의 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A32. 실시형태 27 또는 실시형태 A30 또는 A31에 있어서, 리게리주맙은 2 내지 4주마다 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A33. 실시형태 A21 내지 A29 중 어느 하나에 있어서, 오말리주맙 또는 리게리주맙은 최대 16주, 예를 들어, 12 내지 16주 동안 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A34. 실시형태 A24 내지 A31 중 어느 하나에 있어서, 오말리주맙 또는 리게리주맙은 상기 대상체에게 단일요법으로서 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A35. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체는 OIT와 공동 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A36. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체는 OIT에 대한 보조제로서 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A37. 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기, 예컨대, 심각한 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙으로서, 리게리주맙은 상기 대상체에게 단일요법으로서 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙.
A38. 1종 이상의 알레르겐에 대한 알레르기 반응, 예컨대, 아나필락시스의 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 예방에 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙으로서, 리게리주맙은 상기 대상체에게 단일요법으로서 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
A39. 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기, 예컨대, 심각한 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙으로서, 리게리주맙은 OIT 치료와 조합하여 또는 OIT에 대한 보조제로서 상기 대상체에게 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙.
A40. 1종 이상의 알레르겐에 대한 알레르기 반응, 예컨대, 아나필락시스의 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 예방에 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙으로서, 리게리주맙은 OIT 치료와 조합하여 또는 OIT에 대한 보조제로서 상기 대상체에게 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙.
A41. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 식품 알레르기와 연관된 1종 이상의 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 사용되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, IgE는 면역글로불린 E를 지칭한다.
용어 "포함하는(comprising)"은 "포함되는(including)"뿐만 아니라 "구성되는(consisting)"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 구성될 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어, X + Y가 포함될 수 있다.
수치 값 x에 관한 용어 "약"은, 예를 들어, +/-10%를 의미한다. 수치 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 일련의 각각의 숫자에 적용되고, 예를 들어, "약 1 내지 5"라는 문구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어, "약 1, 2, 3, 4"라는 문구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 개시내용의 정의로부터 생략될 수 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, 즉, CL로 이루어진다. VH 영역 및 VL 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는, IgE에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 도메인 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 쇄로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 영역 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단일쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 이용하여 얻어진다.
예시적인 항체는 리게리주맙 항체(미국 특허 제7,531,169호)를 포함하고, 이의 개시는 본 명세서에 그 전체가 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는, 항원(예를 들어, IgE)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 도메인 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 단편은, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 영역, 그리고 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 영역을 갖는 리게리주맙의 CDR을 포함하되, CDRL1은 서열번호 3으로 구성되고, CDRL2는 서열번호 4로 구성되고, CDRL3은 서열번호 5로 구성되고, CDRH1은 서열번호 6으로 구성되고, CDRH2는 서열번호 7로 구성되고, CDRH3은 서열번호 8로 구성되며 여기서 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 쇄로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 영역 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단일쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 사용하여 얻어진다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IgE에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IgE 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 가지는 항체가 포함되도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생성될 필요는 없다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체 내 연접부에서의 N-뉴클레오티드 부가에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 단클론성 항체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-인간 IgE 항체"는, 고 친화성 수용체 FcεRI에 대한 이러한 IgE의 결합을 억제하거나 실질적으로 감소시키는 방식으로 인간 IgE에 결합하는 항체를 의미한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 해리 상수를 지칭하고자 하며, 이는 Ka에 대한 Kd의 비(즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도(M)로서 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 당업계의 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라스몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하는 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 약 0.02 내지 7.7 nM, 예를 들어, 100 내지 250 pM의 KD로 인간 IgE에 결합한다.
"친화성"이라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 세기를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 결합력을 통해 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화성은 더 강하다. 다양한 종의 IgE에 대한 항체의 결합 친화성을 평가하기 위한 표준 검정은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함한다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당업계에 알려진 표준 검정에 의해, 예컨대 Biacore 분석에 의해 평가될 수 있다.
당업계에 알려지고 본 명세서에 기재된 방법론에 따라 측정되는 바와 같이, 하나 이상의 IgE의 기능적 특성(예를 들어, 생화학적, 면역화학적, 세포성, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "저해하는" 항체는, 항체의 부재 시(또는 무관한 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정 활성이 통계적으로 유의미하게 감소되는 것에 관련되는 것으로 이해될 것이다. IgE 활성을 저해하는 항체는, 예를 들어, 측정된 매개변수의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80%, 90% 정도 통계적으로 유의미한 감소에 영향을 끼치고, 개시된 방법 및 조성물의 특정 실시형태에서, 사용된 IgE 항체는 IgE 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 본 개시내용에 따른 오말리주맙의, 예를 들어, 규정된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는, 개시된 항-IgE 항체와 공통으로 정성적인 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는, 본 명세서에 개시된 바와 같이 항-IgE 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은, 예를 들어, 규정된 서열의 본 개시내용에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다.
"실질적으로 동일한"이라는 문구는, 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여(예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 실질적인 차이가 없는 것을 의미한다. 실질적인 차이가 없음은 규정된 부위(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 미미한 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화성의 적어도 50%를 갖는다. 본 명세서에서 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 실시형태에서, 유도체 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙의 유도체, 예를 들어, 오말리주맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은, 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.
자연적인 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 동일성 백분율을 달성하도록 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 상응하는 자연적인 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본 명세서에서 정의된다. N 말단 또는 C 말단 연장이나 삽입도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 잘 알려져 있다. 동일성 백분율은 일반적인 정렬 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 기술된 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool); 문헌[Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌[Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17)]의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일련의 매개변수는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 갖는 Blosum 62 점수화 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은 또한 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
"아미노산(들)"은, 예를 들어, 모든 천연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. "아미노산 서열 변이체"라는 어구는 본 개시내용에 따른 서열 대비 이의 아미노산 서열에 일부 차이가 있는 분자를 나타낸다. 예를 들어, 명시된 서열의, 본 개시내용에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 여전히 IgE에 결합하는 능력을 갖는다. 아미노산 서열 변이체에는 치환 변이체(본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 대신에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체(본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산이 삽입된 것) 및 결실 변이체(본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것)가 포함된다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어, 항-IgE 항체와 관련하여 "투여하는"이라는 용어는, 임의의 경로에 의해 대상체에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 대상체(예컨대, 인간)에게 단회 또는 다회 용량 투여 시 장애 또는 재발성 장애의 적어도 하나의 증상의 치료, 예방, 발병 예방, 치유(가능한 경우), 지연, 중증도 경감, 완화에 효과적이거나, 이러한 치료의 부재 시 예상되는 것을 초과하여 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 이의 항원 결합 단편)의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙)에 적용되는 경우, 이 용어는 그 성분만을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 이 용어는 치료 효과를 가져오는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본 명세서에서 대상체가 특정 질환, 질환과 연관된 증상 또는 질환의 발생에 대한 소인을 갖는 경우에 그 목적이 그 질환을 치유하거나(가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 질환을 개선하거나, 임의의 연관된 질환 증상 또는 질환의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 개시내용에 따른 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 또는 상기 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 적용 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체뿐만 아니라 질병이 있거나 또는 질환 또는 의학 질환을 앓고 있는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.
추가로, "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본 명세서에서 대상체가 특정 질환(예를 들어, 식품 알레르기), 질환(예를 들어, 식품 알레르기)과 연관된 증상, 또는 상기 질환(예를 들어, 식품 알레르기)의 발생에 대한 소인(적용 가능한 경우)을 갖는 경우에 그 목적이 그 질환을 치유하거나(적용 가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 그 질환을 개선하거나, 임의의 연관된 질환 증상 또는 질환의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명에 따른 IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙, 또는 상기 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 도포 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체뿐만 아니라 질병이 있거나 또는 질환 또는 의학 질환을 앓고 있는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정 환자가 구체적으로 선택됨을 의미하기 위해 사용된다. 마찬가지로, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환이 있는 환자에 치료를 제공하는 것을 나타내는 것으로, 이 환자는 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하여 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된다. 마찬가지로, "선택적으로 투여하는"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 환자에 약물을 투여하는 것을 나타낸다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여한다는 것은, 환자에 더 큰 군에서의 환자의 자격에만 기반하여 표준 치료 요법을 전달하기보다는, 환자의 개인 이력(예를 들어, 사전 치료학적 개입, 예를 들어, 생물학적 제제를 이용한 사전 치료), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 발현(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기반하여 개인화된 치료를 전달하는 것을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여, 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 나타내지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기반하여 환자를 치료하기 위한 투여의 의도적인 선택을 나타낸다. 따라서, 선택적 치료/투여는 개인 이력, 질환의 발현, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질환을 갖는 모든 환자에 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다. 일부 실시형태에서, 환자는 식품 알레르기를 갖는 것에 기초하여 치료에 선택되었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "대상체 집단"이라는 어구는 대상체 군을 의미하기 위해 사용된다. 개시된 방법의 일부 실시형태에서, IgE 길항제(예를 들어, 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙)는 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기를 갖는 대상체의 집단을 치료하는 데 사용된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "알레르기"는 증명되거나 강력하게 의심되는 면역학적 기전에 의해 개시되는 과민 반응으로 정의된다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 '식품 알레르기'는 인과 관계(이상적으로는 특정 면역학적 기전)가 정의되었을 때 사용된다. 면역 반응은 IgE-매개, 비-IgE-매개 및 혼합의 3가지 광범위한 면역 반응의 군이 존재한다. IgE-매개 반응은 일반적으로 즉각적인-개시 반응(식품 섭취로부터 최대 2시간까지 발생) 및 즉시적인 단계와 후기 단계(즉각적인 개시 증상 이후에 연장되거나 지속되는 증상이 뒤따름)로 나뉜다. 임상적으로 그리고 과학적으로 잘 정의되지 않은 비-IgE-매개 반응은 일반적으로 T-세포-매개된다고 여겨진다. 이것은 전형적으로 발병이 지연되고, 문제가 되는 식품(들)을 섭취한 후 4 내지 28시간 후에 발생한다. 혼합 IgE 및 비-IgE 매개 반응은 IgE- 및 비-IgE-매개 기전 둘 다를 포함하는 식품 알레르기와 연관된 병태이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "심각한 식품 알레르기"는 아나필락시스, 저혈압, 호흡곤란 또는 천명; 또는 구토, 혈관부종 및/또는 기침을 조합으로 포함하는 다중 장기 증상의 조합의 증상 중 임의의 하나를 포함하는 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 심각한 반응을 지칭한다. 일부 예에서, "심각한 식품 알레르기"는 대상체가 피부 또는 구강 점막, 위장관, 심혈관 및 기도의 기관계 중 적어도 2개에 영향을 미치는 적어도 하나의 엄격한 증상을 경험하는 식품 알레르기를 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "식품 알레르겐"은, 예를 들어, 우유, 땅콩, 견과류, 콜리포레이트, 곡물, 치즈, 달걀, 조개류, 어류 및 과일과 같은 특정 식품에 존재하는 알레르겐을 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기"는, 예를 들어, 식품 알레르기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 식품 알레르기는 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기를 지칭하며, 여기서 식품 알레르기 또는 식품 불내성을 유도하는 1종 이상의 알레르겐이 우유, 땅콩, 견과류, 콜리포레이트, 글루텐 함유 곡물, 치즈, 달걀, 조개류, 어류; 및 과일로 이루어진 군으로부터 선택된 식품에 존재한다. 일부 실시형태에서, 식품 알레르기는, 예를 들어, 땅콩, 우유 또는 달걀 알레르기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 식품 알레르기는 또한 대상체, 예를 들어, 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기의 진단이 확인된 6세 이상의 소아 및 성인 환자에서 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응의 예방을 위한 적응증을 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "식품 알레르기와 연관된 증상"은 위장관, 피부계, 호흡기계 또는 심혈관계의 기관계와 관련된 증상을 지칭한다. 이러한 증상은, 예를 들어, 구토, 통증 또는 설사; 두드러기, 혈관부종 또는 소양증; 급성 비염, 천명, 기침 또는 협착음(stridor); 저혈압으로 인한 쓰러짐일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "알레르겐-애그노스틱" 치료 또는 치료 접근법은 알레르겐에 좌우되지 않는 알레르기 치료 또는 알레르기 치료 접근법을 지칭한다.
이중 맹검, 위약 대조 식품 시험(DBPCFC)은 식품 알레르기를 진단하는 데 선호되는 검사이다.
항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하는 요법에 대한 비반응자는 기준선의 90% 개선을 달성하는 데 실패했거나 증상이 악화된 대상체로 정의된다. 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하는 요법에 대한 반응자는 기준선의 90% 개선을 달성한 대상체로 정의된다.
항-IgE 항체
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 하위유형의 인간 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 오말리주맙이다. 다른 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리게리주맙이다.
예시적인 항-IgE 항체는 오말리주맙, 퀼리주맙(quilizumab), 리게리주맙 및 에트롤리주맙을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제시된 기준 항-IgE 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다.
본 발명은 또한 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 오말리주맙)을 포함하고, 여기서 오말리주맙의 VH 또는 VL 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 통상적으로 오직 약간(예를 들어, 1개 내지 10개)은 예를 들어, 돌연변이, 예를 들어, 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변한다.
일 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열번호 2로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VH 도메인, 및 서열번호 1로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 영역, 그리고 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 영역을 포함하되, CDRL1은 서열번호 3으로 구성되고, CDRL2는 서열번호 4로 구성되고, CDRL3은 서열번호 5로 구성되고, CDRH1은 서열번호 6으로 구성되고, CDRH2는 서열번호 7로 구성되고, CDRH3은 서열번호 8로 구성되며 여기서 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
대안적으로, 개시되는 방법에서 사용된 바와 같은 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에서 서열에 의해 제시된 항-IgE 항체의 유도체(예를 들어, 페길화 변이체, 글리코실화 변이체, 친화도-성숙 변이체 등)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은, 본 명세서에 제시된 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인(예를 들어, 서열번호 2 및 61에 제시된 것)을 가질 수 있다. 본 명세서에 개시된 인간 항-IgE 항체는, 서열번호 2로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호 1로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 인간 항-IgE 항체는, 서열번호 2를 포함한 중쇄와 서열번호 1를 포함한 경쇄를 포함할 수 있다.
개시된 방법에 사용된 바람직한 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체이고, 특히 미국 특허 제7,531,169호의 실시예 10의 표 2에 설명된 리게리주맙이고, 이 특허는 본 명세서에 참조에 의해 전체가 포함된다.
항-IgE 항체의 치료 방법 및 용도
식품 알레르기
알레르기, 예를 들어, 식품 알레르기의 증상 및 중증도는 관련된 면역 반응(들)의 유형, 면역 반응(들)의 기간 및 크기, 알레르겐의 양 및 알레르겐에 대한 접촉/노출 부위와 같은 요인에 좌우될 수 있다. 알레르기 증상의 예는 비제한적으로 피부 발진, 피부 발적, 담마진, 피부 융기/패치/부은 자국, 가려움/눈물, 두통, 재채기, 천명, 숨가쁨, 흉부 압박감, 기침, 콧물, 인후염, 부종, 메스꺼움, 구토, 설사 및 아나필락시스를 포함한다.
대상체는 당업계에 공지된 임의의 경로에 의해서, 예를 들어, 섭취, 흡입, 주사 또는 직접 접촉을 통해 알레르기 반응을 유도하는 알레르겐과 접촉하거나 이에 노출될 수 있다. 알레르기 반응과 연관된 증상은 알레르겐에 대한 접촉 또는 노출 부위, 예를 들어, 피부 영역, 호흡기관 또는 위장관, 원위 부위에 국재화될 수 있거나 아나필락시스의 경우에서와 같이 전신성이 될 수 있다.
일반적으로, 알레르기 반응은 알레르겐에 대한 접촉 또는 노출 직후 또는 접촉 또는 노출 후 약 30분 이상 이내에 발생할 수 있다.
매우 다양한 알려진 식품 알레르겐이 존재하지만, 부정적인 식품 반응의 90% 초과는 우유, 달걀, 땅콩, 견과류, 밀, 대두, 어류 및 조개류 식품의 식품 성분에 의해 유발된다. 식품 알레르기의 다른 예는 콩과 식물(대두, 완두콩, 강낭콩), 옥수수(corn, maize), 과일, 채소, 향신료, 합성 및 천연 색소, 닭고기 및 화학 첨가제 내의 식품 성분으로 인한 알레르기이다.
가장 흔한 식품 알레르기 중 하나는 땅콩 알레르기이다. 땅콩은 콩과(Fabaceae)에 속한다. 피칸, 아몬드, 캐슈, 피스타치오, 잣, 호두를 포함한 견과류의 단백질은 널리 퍼진 또 다른 알레르겐이다. 견과류 알레르기를 앓고 있는 대상체는 하나 또는 다수의 견과류에 민감할 수 있다. 또한, 참깨씨 및 양귀비씨를 비롯한 씨앗은 알레르겐으로 작용할 수 있는 단백질을 포함하는 오일을 함유할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 식품 알레르기는 땅콩 알레르기, 우유 알레르기, 너트 알레르기, 옥수수 알레르기, 과일 알레르기, 마늘 알레르기, 귀리 알레르기, 조개류 알레르기, 대두 알레르기, 밀 알레르기(특히 글루텐 알레르기), 달걀 알레르기, 참깨 알레르기, 올리브유 알레르기, 치즈 알레르기, 갑각류 알레르기, 어류 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 우유 알레르기는 우유가 유래한 동물(젖소, 염소 등)로 더 구분될 수 있다.
식품 알레르기는 즉각적인(IgE 매개) 식품 알레르기 및 (IgE/비-IgE 및 비 IgE 매개) 지연성 식품 알레르기를 포함한다. 즉각적인(IgE 매개 식품) 알레르기는 신체의 많은 시스템(피부, 소화관, 기도 및 순환계)에 영향을 미칠 수 있으며 증상은 식품 섭취 후 빠르게(1시간 이내) 발생한다. 반대로, 지연성 형태의 식품 알레르기는 주로 장 및 피부에 영향을 미치며, 식품 섭취 후 몇 시간 후에 증상이 나타난다. 지연성 식품 알레르기를 일으키는 면역 기전은 IgE-매개 식품 알레르기보다 덜 잘 알려져 있다. 지연성 식품 알레르기의 가장 흔한 원인 식품은 우유 및 대두이다. IgE 매개 식품 알레르기와 달리, 지연성 식품 알레르기는 생명을 위협하는 경우가 거의 없다. 본 발명은 식품 알레르기 또는 식품 불내성; 예를 들어, 즉각적인 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 명세서에 제공된 항-IgE 항체 및 방법에 따라 치료될 수 있는 알레르기의 예는 식품 알레르기, 예를 들어, IgE 매개 식품 알레르기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알레르기는 땅콩 알레르기, 우유 알레르기, 너트 알레르기, 옥수수 알레르기, 과일 알레르기, 마늘 알레르기, 귀리 알레르기, 조개류 알레르기, 대두 알레르기, 밀 알레르기(특히 글루텐 알레르기), 달걀 알레르기, 참깨 알레르기, 올리브유 알레르기, 치즈 알레르기, 갑각류 알레르기, 어류 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된 식품 알레르기이다.
몇 가지 일반적인 알레르기성 식품(우유, 달걀 및 밀)은 일반적으로 IgE-매개 및 비-IgE-매개 또는 혼합 IgE-매개 및 비-IgE-매개 반응을 유발하지만, 다른 식품(땅콩, 참깨 및 조개류)은 거의 항상 IgE-매개 반응만을 유발한다.
병리생리학에 기초한 일부 특정 식품-유발 알레르기 병태를 하기에 기재한다:
(i) IgE-매개(급성 발병):
- 급성 두드러기/혈관부종(식품은 일반적으로 급성(20%)을 유발하지만 드물게 만성 두드러기를 유발함), 가장 일반적인 원인 식품: 주로 "주요 알레르겐";
- 접촉성 두드러기(직접적인 피부 접촉으로 인해 병변이 발생함. 드물게 이것은 직접적인 히스타민 방출(비면역학적)로 인한 것임). 가장 일반적인 원인 식품: 여러가지;
- 아나필락시스(빠르게 진행되는 다기관계 반응은 심혈관 허탈을 포함할 수 있음). 가장 일반적인 원인 식품: 임의의 것 그러나 가장 일반적으로는 땅콩, 견과류, 조개류, 어류, 우유 및 달걀;
- 식품-연관, 운동-유발 아나필락시스(식품은 섭취 후 일시적으로 운동이 뒤따르는 경우에만 아나필락시스를 유발함). 가장 일반적인 원인 식품: 밀, 조개류 및 셀러리가 가장 자주 언급됨;
- 구강 알레르기 증후군(꽃가루-연관 식품 알레르기 증후군)(소양증 및 경미한 부종은 구강에 국한되며 구강 밖으로 드물게 진행(7%), 드물게 아나필락시스(1% 내지 2%)로 진행). 꽃가루 계절 이후에 증가할 수 있음. 가장 일반적인 원인 식품: 생과일/채소; 조리된 형태는 용인됨; 관계의 예: 자작나무(사과, 복숭아, 배, 당근), 돼지풀(멜론);
- 즉각적인 위장관 과민증(즉각적인 구토, 통증). 가장 일반적인 원인 식품: 주요 알레르겐;
(ii) 조합된 IgE- 및 세포-매개(지연성 발병/만성)
- 아토피성 피부염(중등도에서 중증 발진을 갖는 어린이의 35%에서 식품 알레르기와 연관됨), 가장 일반적인 원인 식품: 주요 알레르겐, 특히 달걀, 우유
- 호산구성 식도염(증상은 섭식 장애, 역류 증상, 구토, 연하곤란, 식품 식편압입(food impaction) 등의 증상을 포함할 수 있음). 가장 일반적인 원인 식품: 여러 가지.
- 호산구성 위장염(부위(들)/호산구성 염증 정도에 따라 다름; 복수, 체중 감소, 부종, 폐색을 포함할 수 있음). 가장 일반적인 원인 식품: 여러 가지.
항-IgE 항체
IgE에 대한 항체("항-IgE 항체")는, 예를 들어, 미국 특허 제7,531,169호에 Mab 2(CL-2C)로 공지되어 있고, 서열번호 61 및 62로 정의되며, 이는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 이 항체는 이하 QGE031 또는 국제 비독점적 명칭인 리게리주맙으로 지칭된다.
개시된 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내, 생체외에서 사용될 수 있거나, 약제학적 조성물에 혼입될 수 있고, 1종 이상의 알레르겐에 대한 1종 이상의 IgE 유발 식품 알레르기, 예를 들어, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기에 의해서 영향을 받은 대상체(예를 들어, 인간 대상체)를 치료하기 위해서 생체내로 투여될 수 있다.
항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 경우 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당업계에 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다.
개시된 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어, 살균 주사용수 또는 살균 완충 생리 식염수에 용해된다. 다른 제형은 액체 또는 동결건조 제형을 포함한다.
항체, 예를 들어, IgE 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여에 준비된 수용액 형태, 또는 투여 전에 적절한 희석제와의 재구성을 위한 동결건조물의 형태로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 동결건조물로서 제형화된다. 적합한 동결건조물 제형은 피하 투여를 허용하기에 작은 액체 부피(예를 들어, 2 ㎖ 이하, 예를 들어, 1 ㎖)로 재구성될 수 있고, 용액에 낮은 수준의 항체 응집을 제공할 수 있다. 항체를 약제학적 등급으로 정제하는 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 명세서에는 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기, 예를 들어, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기의 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 알레르기를 예방, 치료 또는 변형시키는 방법 및 이러한 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체가 개시되며, 이는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기이다.
추가의 또 다른 예에서, 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기 질환 또는 장애는 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기를 지칭한다.
본 명세서에는 IgE에 의해서 유발된 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기와 관련된 질환 또는 장애의 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 장애의 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 방법 및 이의 예방, 치료 또는 변형에 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)가 개시되며, 이는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 대상체는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기에 의해서 영향을 받는다.
리게리주맙은 유리 IgE, 호염기구 FcεRI, 호염기구 표면 IgE의 용량- 및 시간-의존성 억제를 입증하였고, 알레르겐에 대한 피부 단자 시험 반응은 오말리주맙에서 관찰된 것보다 정도 및 기간에서 우수하였다. 오말리주맙에 비해 우수한 리게리주맙의 친화성 및 약력학(PD) 결과는, 대상체에서 우수한 약용량학 및 우수한 임상 효능으로 해석될 수 있다. 리게리주맙은 오말리주맙보다 150배 더 높은 친화도로 IgE에 결합한다(A. Eggel, Molecular, Structural And Mechanistic Insight Into Ligelizumab Mediated Suppression Of IgE Dependent Allergic Responses, EAACI 2019).
추가로, 본 명세서에는 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기, 예를 들어, 식품 알레르기, 땅콩 알레르기인 질환 또는 장애의 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 이러한 경과를 예방, 치료 또는 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 항원-이의 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙이 개시되어 있고, 이는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 알레르기, 천식, 두드러기 또는 비염에 영향을 받지 않는다.
적절한 투여량은, 예를 들어, 사용될 특정 항-IgE 항체, 숙주, 투여 모드, 치료될 병태의 특성 및 중증도 및 대상체가 받은 이전 치료의 특성에 따라 달라질 것이다. 또한 이것은 항-IgE 항체 치료를 시작하기 전 대상체의 혈중 IgE 수준에 따라 달라질 수 있다.
궁극적으로, 담당 건강관리 제공자가 각각의 개별 대상체를 치료하기 위한 항-IgE 항체의 양을 결정할 것이다. 일부 실시형태에서, 담당 건강관리 제공자는 낮은 용량의 항-IgE 항체를 투여하고 대상체의 반응, 특히, IgE의 혈중 수준을 관찰할 수 있다.
천식 적응증의 경우, 오말리주맙의 일반적인 용량 범위는 1 내지 4회 피하 주사로 75 ㎎ 내지 600 ㎎이고, 최대 권장 용량은 600 ㎎이다. 천식 치료를 위한 오말리주맙의 용량은 대상체의 체중 및 대상체의 혈청 총 IgE 수준에 기초하여 결정된다. 만성 두드러기 적응증에 대한 오말리주맙의 투여량은 월 단위로 300 ㎎ s.c.이다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 오말리주맙은 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 약 300 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 피하 투여된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 리게리주맙은 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량으로, 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량으로, 예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 또는 약 240 ㎎의 용량으로, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체의 혈중 IgE 수준은 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙의 투여를 시작하기 전에 측정되고, 항체의 용량은 대상체의 체중 및/또는 그의 혈청 총 IgE 수준에 기초하여 조정된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 요법의 기간은 치료될 질환 또는 장애의 중증도 및 병태 및 각각의 개별 대상체의 개인 반응에 따라 달라질 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 장기간, 예를 들어, 적어도 12주, 예를 들어, 최대 16주, 예를 들어, 12주 내지 16주 동안 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)가 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)는 환자에게, 2주마다, 예를 들어, 2주 또는 4주마다, 예를 들어, 월 단위로 투여된다.
본 개시내용에 따른 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙은 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로, 예를 들어, 피하로 편리하게 투여된다.
항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 대상체에게 예를 들어, 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎(예를 들어, 약 75 ㎎, 약 600 ㎎), 예를 들어, 약 300 ㎎으로 피하(SC)로 투여될 수 있다.
항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙은 대상체에게 예를 들어, 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎, 약 240 ㎎ 또는 약 600 ㎎), 예를 들어, 약 120 ㎎으로 피하(SC)로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법 또는 용도 중 일부의 실시에서, 치료적 유효량의 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 IgE와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 제공하는 것으로 이해되지만, 이는 대상체가 궁극적으로 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료되어야 하는 경우, 요법이 반드시 단일요법이라는 것을 배제하지 않는다.
실제로, 대상체가 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료를 위해 선택되는 경우, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편은 IgE와 연관된 질환 또는 장애에 의해 영향을 받은 대상체를 치료하기 위해서 단독으로 또는 다른 작용제 및 요법과 조합하여, 예를 들어, 적어도 1종의 추가 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제, 예를 들어, 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제와 조합하여 본 개시내용의 방법에 따라서 투여될 수 있다.
예를 들어, 이는 치료될 대상체가 알레르기가 있거나 대상체가 예를 들어, 알레르기성 천식, CSU 및 알레르기 비염으로부터 선택된 천식, 두드러기 및 비염으로부터 선택된 또 다른 질환 또는 장애에 의해 영향을 받는 경우일 수 있다.
1종 이상의 추가 식품 알레르기 작용제(들)와 공동 투여되는 경우, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된다면, 주치의는 다른 작용제와 조합하여 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 적절한 순서 및 동시 전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
다양한 요법이 본 명세서에 개시된 IgE와 관련된 질환 또는 장애의 치료 동안 개시된 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙 또는 리게리주맙과 유리하게 조합될 수 있다. 이러한 요법은, 예를 들어, 코르티코스테로이드(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드) 또는 면역억제제를 포함한다.
본 명세서에는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애(예를 들어, 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기임)의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 경과를 변형시키는 방법 및 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 개시되어 있고, 이는 대상체에게 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 용량의 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 주사로 투여하는 단계를 포함한다.
제품 HERCEPTIN??(트라스투주맙), RITUXAN??(리툭시맙), SYNAGIS??(팔리비주맙) 등을 비롯하여 의약품의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 현재 널리 퍼져 있다. 의약품 등급으로의 항체의 정제를 위한 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 치료적 유효량의 IgE 길항제, 예를 들어, IgE 결합 분자(예를 들어, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예를 들어, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우에, IgE 길항제는, 발열원 비함유의 비경구로 허용 가능한 용액의 형태가 될 것이다. 정맥내, 피내 또는 피하 주사를 위한 약제학적 조성물은, IgE 길항제 이외에 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액, 또는 당업계에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실행하는 데 있어서, 치료적 유효량의 IgE 길항제, 예를 들어, IgE 결합 분자(예를 들어, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예를 들어, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 대상체, 예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IgE 길항제(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)를 사용하여 식품 알레르기 대상체를 치료한다고 이해되지만, 이는, 대상체가 궁극적으로 IgE 길항제로 치료된다면, 이러한 IgE 길항제 치료법이 반드시 단일요법임을 배제하지는 않는다. 실제로, IgE 길항제에 의한 치료에 대상체가 선택되면, IgE 길항제(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)는 단독으로 또는 식품 알레르기 대상체를 치료하기 위한 다른 작용제 및 치료제와 병용되어, 예를 들어, 적어도 하나의 추가 식품 알레르기 작용제와 조합하여 본 개시내용의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 식품 알레르기 작용제(들)와 동시 투여되는 경우, IgE 길항제는 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된다면, 주치의는 다른 작용제와 조합하여 IgE 길항제를 투여하는 적당한 순서 및 동시 전달을 위한 적당한 투여량을 결정할 것이다.
본 명세서에는 IgE와 관련된 질환 또는 장애의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 장애의 경과를 변형시키는 방법 및 이를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 개시되며, 이는 대상체에게 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 용량의 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 주사로 투여하는 단계를 포함한다.
항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 리게리주맙)은 0주차 및 4주차에 시작해서 4주마다 환자에게 정맥내(SC) 투여될 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게, 예를 들어, 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 240 ㎎)으로 피하(SC) 투여될 수 있다. 이 방식으로, 환자는 0주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차 등등 동안에 SC 용량을 제공받는다.
대안적으로 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 리게리주맙)은 0주차에 시작해서 4주마다 환자에게 피하(s.c.)로 투여될 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게 예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 240 ㎎)으로 s.c.로 투여될 수 있다. 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차 등등 동안에 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎)의 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)를 s.c.로 투여한다.
바람직하게는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 리게리주맙)은 0주차에 시작해서 4주마다 환자에게 피하(s.c.) 투여될 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게 예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎)으로 s.c.로 투여될 수 있다. 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차 등등 동안에 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎)의 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)를 s.c.로 투여한다.
보다 바람직하게는, 리게리주맙은 로딩 요법 없이 환자에게 투여될 수 있고, 예를 들어, 리게리주맙은 4주마다 환자에게 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎)으로 s.c.로 투여될 수 있다 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차 등등 동안에 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎(예를 들어, 약 24 ㎎, 약 72 ㎎, 약 120 ㎎ 내지 약 240 ㎎)의 리게리주맙을 s.c.로 투여한다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시형태에서, 대상체는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기인 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 또한 천식 및/또는 두드러기를 갖고, 예를 들어, 천식, 알레르기성 천식, 비염, 알레르기 비염, 두드러기 및 CSU로부터 선택된 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시형태에서, 대상체는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기인 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기를 갖는다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 다른 실시형태에서, 대상체는 식품 알레르기, 예를 들어, 땅콩 알레르기인 1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 유발 식품 알레르기를 갖는다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 다른 실시형태에서, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 1차 치료로서 처방되거나 표준 치료 의약 중 임의의 것에 부가될 수 있다.
투여 시기는 일반적으로 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙 또는 오말리주맙의 제1 용량("기준선"으로도 알려짐)의 일자로부터 측정된다. 그러나, 건강 관리 제공자는 종종 표 1에 기재된 바와 같이 투여 일정을 확인하기 위해 상이한 명명 관례를 사용한다.
특히, 0주차는 일부 건강 관리 제공자에 의해 1주차로 지칭될 수 있으며, 0일차는 일부 건강 관리 제공자에 의해 1일차로 지칭될 수 있다. 따라서, 동일한 투여 일정을 지칭하면서, 예를 들어, 의사마다 용량을 4주차 중/28일차에, 4주차 중/29일차, 4주차 중/28일차에, 4주차 중/29일차에 제공하는 것으로 지정하는 것이 가능하다. 일관성을 위해, 투여하는 첫 번째 주를 본 명세서에서 0주차로, 투여하는 첫 번째 일을 1일차로 지칭할 것이다. 그러나, 이 명명 관례는 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한으로 해석되지 않아야 함이 당업자에게 이해될 것이며, 즉 의사가 특정 주를 "0주차"로 나타내는지 "1주차"로 나타내는지와 무관하게 주 단위 투여는 항-IgE 항체의 주 단위 용량의 제공이다.
1회 투여 요법에서, 항체는 0, 4, 8, 12, 16, 20주차 등에 투여된다. 일부 제공자는 이 요법을 월 단위 투여(또는 4주마다 투여)라고 지칭할 수 있다. 당업자는 환자에게 0주차에 주사를 투여한 다음 4주차에 시작하여 월 단위로 1회 투여하는 것이 다음과 같음을 이해할 것이다: 1) 환자에게 0주차 및 4주차에 주사를 투여한 다음 8주차에 시작하여 월 단위로 1회 투여; 2) 환자에게 0주차 및 4주차에 주사를 투여한 다음 4주마다 투여; 및 3) 0주차 및 4주차에 환자에게 주사를 투여한 다음 월 단위로 투여.
본 명세서에 사용된 어구 "[표시된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투여량으로 제형화된"은 주어진 약제학적 조성물이 표시된 투여 경로(예를 들어, s.c. 또는 IV)를 통해 목적하는 용량의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙을 제공하는 데 사용될 수 있음을 의미하기 위해 사용된다. 일례로서, 원하는 s.c. 용량이 240 ㎎이면, 임상의는 농도가 120 ㎎/㎖인 2 ㎖의 IgE 항체 제형, 농도가 240 ㎎/㎖인 1 ㎖의 항-IgE 항체 제형, 농도가 480 ㎎/㎖인 0.5 ㎖의 항-IgE 항체 제형 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우, 이들 항-IgE 항체 제형은 항-IgE 항체의 피하 전달이 충분할 만큼 높은 농도이다. 피하 전달은 전형적으로 약 2 ㎖ 이하의 용적, 바람직하게는 약 1 ㎖ 이하의 용적의 전달을 필요로 한다. 바람직한 제형은 즉시 사용 가능한 약제학적 액체 조성물이고, 이는 완충제로서 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 안정화제/장성 조절제로서 트레할로스, 및 계면활성제로서 폴리소르베이트 20을 함유하는 수용액에 약 24 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖ 리게리주맙을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "[표시된 용량]의 전달을 허용하기에 충분한 양의 항-IgE 항체를 갖는 용기"는 주어진 용기(예를 들어, 바이알, 펜, 주사기)가 원하는 용량을 제공하는 데 사용될 수 있는 부피의 항-IgE 항체를(예를 들어, 약제학적 조성물의 일부로서) 그 안에 두었음을 의미하는 데 사용된다. 일례로서, 목적하는 용량이 240 ㎎이면, 임상의는 농도가 120 ㎎/㎖인 항-IgE 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 2 ㎖, 농도가 240 ㎎/㎖인 항-IgE 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 1 ㎖, 농도가 480 ㎎/㎖인 항-IgE 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 0.5 ㎖ 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우에서, 이러한 용기는 목적하는 240 ㎎ 용량의 전달을 허용하기 위해 충분한 양의 항-IgE 항체를 갖는다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 약 240 ㎎이고, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 120 ㎎/㎖의 농도로 액체 약제학적 제형에 포함되고, 2 ㎖의 약제학적 제형은 각각 1 ㎖의 약제학적 제형을 갖는 2개의 사전 충전된 주사기(PFS), 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 240 ㎎의 총 용량에 대해 각각 1 ㎖의 2개의 주사를 제공받는다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)의 용량은 약 240 ㎎이고, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)는 120 ㎎/㎖의 농도로 액체 약제학적 제형에 포함되고, 2 ㎖의 약제학적 제형은 오토인젝터 또는 PFS 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 240 ㎎의 총 용량에 대해 2 ㎖의 주사를 한 번 받는다. (예를 들어, 단일 PFS 또는 오토인젝터를 통해) 2 ㎖의 하나의 주사(즉, "단일-용량 제제")를 이용하는 방법에서, 약물 노출(AUC) 및 최대 농도(Cmax)는 (예를 들어, 2개의 PFS 또는 2개의 AI를 통해) 1 ㎖의 2개의 주사(즉, "다중-용량 제제")를 이용하는 방법과 동등하다(유사하다, 즉 US FDA 표준에 따라 허용 가능한 변동 범위 내이다).
본 명세서에는 식품 알레르기(예를 들어, 심각한 식품 알레르기)를 치료하는 방법이 개시되어 있고, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 0주차 중에 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)의 용량을 피하로(s.c.) 주 단위로 투여하고, 이후에 a) 4주차 중에 시작해서 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량을 s.c.로 월 단위로(4주마다) 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 명세서에는 식품 알레르기, 예를 들어, 심각한 식품 알레르기의 치료에 사용하기 위한, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)가 개시되어 있고, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 0주차 중에 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 항-IgE 항체의 용량을 피하로(s.c.) 주 단위로 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량을 s.c.로 월 단위로(4주마다) 투여하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 본 명세서에는 식품 알레르기의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)이 개시되어 있고, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 0주차 중에 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 항-IgE 항체의 용량을 피하로(s.c.) 주 단위로 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량을 s.c.로 월 단위로(4주마다) 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에는 식품 알레르기를 치료하는 방법이 개시되어 있고, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)의 용량을 피하로(s.c.) 주 단위로 투여하고, 이후에 a) 4주차 중에 시작해서 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량을 s.c.로 월 단위로(4주마다) 투여하는 단계를 포함하고, 항-IgE 항체는 서열번호 2로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 1로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
또한 본 명세서에는 식품 알레르기, 예를 들어, 심각한 식품 알레르기를 치료하는 데 사용하기 위한, 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)가 개시되어 있고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 항-IgE 항체의 용량을 피하로(s.c.) 주 단위로 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량을 s.c.로 월 단위로(4주마다) 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-IgE 항체는 서열번호 2로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 1로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
또한, 본 명세서에는 식품 알레르기, 예를 들어, 심각한 식품 알레르기를 치료하는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 리게리주맙)가 개시되어 있고, 이는 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량의 항-IgE 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 4주차 중에 시작해서 월 단위로(4주마다) 약 24 ㎎ 내지 약 240 ㎎의 용량으로 피하(s.c.)로 투여하는 단계를 포함하고, 항-IgE 항체는, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 영역, 그리고 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 영역을 포함하고, CDRL1은 서열번호 3으로 구성되고, CDRL2은 서열번호 4로 구성되고, CDRL3은 서열번호 5로 구성되고, CDRH1은 서열번호 6으로 구성되고, CDRH2은 서열번호 7로 구성되고, CDRH3은 서열번호 8로 구성되고, 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙의 용량은 약 120 ㎎ 또는 약 240 ㎎이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 4주마다 약 24 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 4주마다 약 72 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 식품 알레르기의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 심각한 식품 알레르기의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 오말리주맙은 식품 알레르기의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 오말리주맙은 심각한 식품 알레르기의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응의 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 예방에 사용하기 위한 것이고, 리게리주맙은 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응의 예방을 필요로 하는 대상체에서 이의 예방에 사용하기 위한 것이고, 리게리주맙은 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에, 아나필락시스의 예방을 필요로 하는 대상체에서 아나필락시스의 예방에 사용하기 위한 것이고, 리게리주맙 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에, 아나필락시스의 예방을 필요로 하는 대상체에서 아나필락시스의 예방에 사용하기 위한 것이고, 리게리주맙 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 1종 이상의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스의 예방을 필요로 하는 대상체에서 아나필락시스의 예방에 사용하기 위한 것이고, 리게리주맙은 상기 대상체의 혈청 총 IgE 수준 및 체중(치료 시작 전에 측정됨)에 의해서 결정된 용량 및 투여 간격으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 상기 대상체의 혈청 총 IgE 수준 및 체중(치료 시작 전에 측정됨)에 의해서 결정된 용량 및 투여 간격으로 s.c.로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 240 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여되고, 상기 대상체는 항-IgE 항체 치료 동안 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출에 대한 아나필락시스 또는 다른 알레르기 반응을 갖지 않는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙은 대상체가 알레르기가 있는 식품을 회피하는 식이와 함께, 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출 후에 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 예방하기 위해 사용하기 위한 것이며, 리게리주맙은 4주마다 약 120 ㎎의 용량으로 s.c.로 투여되고, 상기 대상체는 항-IgE 항체 치료 동안 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출에 대한 아나필락시스 또는 다른 알레르기 반응을 갖지 않는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 OIT로 이전에 치료된 적이 있다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙 또는 오말리주맙은 1종 이상의 알레르겐에 대한 알레르겐-특이적 경구 면역요법(경구 면역요법 OIT); 예를 들어, 단일-알레르겐 OIT 또는 다중-알레르겐 OIT와 조합하여 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 리게리주맙 또는 오말리주맙은 초기 용량 증가(initial dose escalation: IDE) 및 OIT의 유지 단계 동안 1종 이상의 알레르겐에 대한 알레르겐-특이적 경구 면역요법(경구 면역요법 OIT); 예를 들어, 단일-알레르겐 OIT 또는 다중-알레르겐 OIT와 조합하여 사용하기 위한 것이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT의 보조제로서 사용된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT와 연관된 이상 반응(adverse event)의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킨다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, OIT에 대한 보조제로서 투여되는 경우 항-IgE 항체는 대상체에서 IDE 단계를 단축시키거나 제거한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT에 대한 보조제로서 투여되고, OIT는, 예를 들어, 초기 용량 증가(IDE) 없이 OIT 유지 용량 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT에 대한 보조제로서 투여되고, OIT는 이의 유지 용량으로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT에 대한 보조제로서 투여되고, OIT는 이의 유지 용량으로 투여되고, 항-IgE 항체는 최대 6개월, 예를 들어, 약 4 내지 약 6개월, 약 4개월, 약 3개월 또는 약 2개월의 치료 기간 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 대상체에서 식품 알레르겐에 대한 지속적인 무반응/면역관용을 유도한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT와 조합하여 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT와 조합하여 투여되고, 항-IgE 항체는 대상체에서 식품 알레르겐에 대한 지속적인 무반응/면역관용을 유도한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 OIT와 조합하여 투여되고, 항-IgE 항체는 최대 3년, 예를 들어, 약 2 내지 약 3년, 약 3년 또는 약 2년의 치료 기간 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체로의 치료 전에, 환자는 OIT로 이전에 치료된 적이 없다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 24 ㎎이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 72 ㎎이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 120 ㎎이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 240 ㎎이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 식품 알레르기, 예를 들어, 심각한 식품 알레르기를 갖는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 대상체는 청소년이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 약제학적 제형에 배치되고, 상기 약제학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함한다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 액체 형태(즉시 사용 가능)이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 동결건조물의 형태이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 사전 충전된 주사기, 바이알, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 24 ㎎, 72 ㎎, 120 ㎎ 또는 240 ㎎이고, 약제학적 제형은 사전 충전된 주사기, 주사 펜 및 오토인젝터로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 수단 내에 배치되고, 상기 수단은 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 120 ㎎이고, 약제학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 용량은 약 240 ㎎이고, 약제학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체 오말리주맙의 용량은 약 300 ㎎이고, 약제학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 용량은 240 ㎎이고, 이는 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 2 ㎖의 총 용적으로 단회 피하 투여로 투여되고, 여기서 항-IgE 항체에 대한 환자의 약물학적 노출은, 동일한 제형의 각각 1 ㎖인 총 용적으로 두 번 별도의 피하 투여를 사용한 항-IgE 항체에 대한 환자의 약물학적 노출과 동등하다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 용량은 240 ㎎이고, 이는 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ㎖의 용적으로 두 번 별도의 피하 투여로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 용량은 300 ㎎이고, 이는 150 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ㎖의 용적으로 두 번 별도의 피하 투여로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체의 약제학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충전된 주사기는 이를 필요로 하는 대상체에 의한 가정 투여에 적합하다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 항-IgE 항체로의 치료 후에, 이중-맹검 위약-대조 식품 시험(DBPCFC)에서 관련 알레르겐 또는 알레르겐들로부터 적어도 600-㎎의 단백질의 최고 용량을 경미한 증상 이하로 용인한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 항-IgE 항체로의 치료 후에, 이중-맹검 위약-대조 식품 시험(DBPCFC)에서 관련 알레르겐 또는 알레르겐들로부터 적어도 1000-㎎의 단백질의 최고 용량을 경미한 증상 이하로 용인한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 항-IgE 항체로의 치료 후에, 이중-맹검 위약-대조 식품 시험(DBPCFC)에서 관련 알레르겐 또는 알레르겐들로부터 적어도 3000-㎎의 단백질의 최고 용량을 경미한 증상 이하로 용인한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 개시된 리게리주맙으로의 12주 치료 후에, 예를 들어, 4주마다 120 ㎎ 또는 240 ㎎을 s.c.로 투여한 후에 600 ㎎(누적 1044 ㎎), 1'000 ㎎(누적 2044 ㎎) 또는 3'000 ㎎(누적 5044 ㎎)의 땅콩 단백질의 수준에서 이중-맹검 위약 대조 경구 식품 시험(DBPCFC)에 대해서 어떠한 객관적인 알레르기 반응도 나타내지 않는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 예를 들어, 도입부에 상기에 기재된 바와 같이 알레르기와 연관된 1종 이상의 증상이 적어도 개선될 수 있다. 개선될 수 있는 알레르기 증상은 습진, 천식, 아토피성 피부염, 기관지 경련, 기침, 비루, 혈관부종, 위 운동과다증, 두드러기(담마진), 소양증, 피로, 서맥 및/또는 저혈압을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 증상의 크기는 다양할 수 있지만, 일부 예에서 그 크기는, 예를 들어, 적합한 대조군과 비교할 때 2배 이상, 예를 들어, 5배 이상, 예컨대, 10배 이상이다. 일부 예에서, 알레르기의 치료는 대상체에서 알레르기를 치유하여, 대상체가 알레르기를 더 이상 앓지 않도록 한다. 알레르기 치료 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 항-IgE 항체, 예컨대, 상기에 기재된 것을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 단클론성 항체이다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 인간 또는 인간화된 항체이다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 인간 항체이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 인간 단클론성 항체이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 약 2 내지 14일의 Tmax를 갖는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 약 47 내지 100%의 생체이용률을 갖는다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 리게리주맙이다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙이다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙 또는 리게리주맙은 오말리주맙 또는 리게리주맙과 생물학적으로 유사하거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 항체를 지칭할 수 있다. 이러한 항체는 본 명세서에 개시된 바와 같이, 리게리주맙 또는 리게리주맙 투여를 언급하는 실시형태에 따라 투여될 수 있다.
키트
본 개시내용은 또한 IgE와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 특정 대상체를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태) 또는 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물(상기에 기재됨)을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하기 위한 수단(예를 들어, 오토-인젝터, 주사기 및 바이알, 사전 충전된 주사기, 사전 충전된 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어, 동봉된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙과 조합하여 전달하기 위해서, IgE와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 추가 치료제(상기에 기재됨)를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 대상체를 치료하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙)의 투여 설명서를 포함한다. 이러한 설명서는 동봉된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙과 함께 사용하기 위한, 용량(예를 들어, 24 ㎎, 72 ㎎, 75 ㎎, 120 ㎎, 240 ㎎ 또는 300 ㎎), 투여 경로(예를 들어, IV, s.c.) 및 투여 요법(예를 들어, 12 내지 16주 동안, 예를 들어, 2주 또는 4주마다)을 제공할 수 있다.
"투여하기 위한 수단"이라는 어구는 약물을 대상체에게 전신 투여하기 위한 임의의 사용 가능한 도구를 나타내는 데 사용되고, 사전 충전 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 오토-인젝터, IV 드립 백, 펌프 등을 포함지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 품목으로, 대상체는 약물을 자가 투여(즉, 의사의 도움 없이 약물을 투여함)하거나 의사가 약물을 투여할 수 있다.
본 명세서에는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, IgE와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체에서 질환 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 키트가 개시된다. 일부 실시형태에서, 키트는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다.
일반사항
본 개시내용의 하나 이상의 실시형태의 상세사항을 상기 첨부된 설명에 나타낸다. 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 기술하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조에 의해 포함된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시형태를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다.
이러한 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 요지 대상의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1. 식품 알레르기가 있는 어린이 및 성인에서 단일요법으로서 그리고 다중-알레르겐 경구 면역요법(OIT)에 대한 보조 요법으로서 오말리주맙을 사용한 임상 연구
이것은 땅콩 및 적어도 2종의 다른 식품(우유, 달걀, 밀, 캐슈, 헤이즐넛, 또는 호두)에 알레르기가 있는 2세 내지 56세 미만의 참가자에서의 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구이다.
오말리주맙은 사전 충전된 주사기(PFS)로 공급된다. 오말리주맙의 PFS는 75 ㎎ 및 150 ㎎ 투여 형태로 임상 연구 단위에 제공될 것이다.
적격 참가자를 16 내지 20주 동안 2주마다 또는 4주마다 피하 주사로 오말리주맙을 제공받도록 무작위 배정한다. 투여 용량 및 투여 간격은 혈청 총 IgE 수준 및 체중(치료 시작 전 측정)에 의해 결정된다.
공개 라벨 오말리주맙의 8주 완료 후 참가자를 다음 중 하나에 1:1로 무작위 배정할 것이다:
다중 알레르겐 OIT는 땅콩, 우유, 달걀, 밀, 캐슈, 헤이즐넛 및 호두(모든 식품 단백질 가루)인 의약품 중 임의의 것일 것이다. 알레르겐 각각의 적절한 용량에 대한 각각의 참가자의 처방전을 준비할 것이다.
본 연구는 225명의 참가자를 무작위 배정할 것이다. 최대 개별 연구 참여는 치료에 대해 최대 84주일 것이다.
실시예 2. 리게리주맙의 용량
리게리주맙을 사용하여 식품 알레르기에 대한 치료를 뒷받침하는 적절한 용량을 확인하기 위해 FcεRI의 활성(피부 단자 시험의 팽진 직경(wheal diameter) 및 PC15 = FEV1의 급성 15% 감소를 유발하는 데 필요한 알레르겐 용량)을 설명하는 모델 및 활성화에 필요한 선택된 중요한 바이오마커(호염기구-결합된 FcεRI의 밀도 및 IgE의 점유율)를 사용한 시뮬레이션을 수행하였다. 시뮬레이션은 호염기구 반응성의 PD 바이오마커(FcεRI 밀도 및 IgE의 점유율)가 식품 알레르기의 병태생리학에서 중요하며 더 많은 원위 임상 PD 결과를 넘어 용량을 구별할 수 있음을 나타낸다. 4주 투여 간격 동안 IgE/FcεRI 경로의 완전한 억제 수준은 식품 알레르기 환자에서 잠재적으로 생명을 위협하는 알레르기 반응에 대해 최대한의 보호를 보장하기 위한 기본적인 치료 목표이다. 이러한 시뮬레이션은 120 ㎎/q4w 및 요법 240 ㎎/q4w가 임상 결과를 최대화할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3. 임상 연구 우유 및 달걀 알레르기
우유 또는 달걀 알레르기가 입증된 6세 내지 55세 환자에서 리게리주맙 s.c.의 2가지 요법(월 단위로 투여되는 120 ㎎ 및 240 ㎎)을 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약 대조, 12주 바스켓 연구. 대략 240명의 환자를 연령 하위군별로 어떠한 미리 정의된 기준 계층화 없이 무작위 배정한다. 환자의 절반을 우유 하위 연구에 무작위 배정하고, 나머지 절반을 달걀 하위 연구에 배정할 것이다.
우유 및 달걀 알레르겐을 평가하는 바스켓 연구는 12주차에 1'000 ㎎(누적 아님) 및 3'000 ㎎(누적 아님)의 우유/달걀 단백질의 여러 수준에서 DBPCFC에 객관적인 알레르기 반응을 나타내지 않는 환자의 비율로 리게리주맙 240 ㎎ 및 120 ㎎(SCq4w, 즉, 4주마다 피하 주사)의 효능을 위약과 비교하여 평가하는 것이다.
실시예 4. 임상 연구 땅콩 알레르기
의학적으로 확진된 IgE-매개 땅콩 알레르기를 갖는 참가자에서 2가지 리게리주맙(240 ㎎ 및 120 ㎎) SCq4w(4주마다 피하 주사) 투여 요법의 안전성 및 임상적 효능을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중-맹검 및 위약-대조 연구.
이 "땅콩 연구"는 12주차에 600 ㎎(누적 1044 ㎎), 1'000 ㎎(누적 2044 ㎎) 및 3'000 ㎎(누적 5044 ㎎)의 땅콩 단백질의 수준에서 이중-맹검, 위약 대조, 경구 식품 시험(DBPCFC)에 대해 객관적인 알레르기 반응을 나타내지 않는 환자의 비율로 리게리주맙 240 ㎎ 및 120 ㎎(SCq4w)의 효능을 위약과 비교하여 평가하는 것이다.
이것은 의학적으로 확진된 IgE-매개 땅콩 알레르기를 갖는 참가자에서 2가지 리게리주맙(240 ㎎ 및 120 ㎎) SCq4w(4주마다 피하 주사) 투여 요법의 안전성 및 임상적 효능을 평가하기 위한 52주 3상 다기관, 무작위, 이중-맹검 및 위약-대조 연구이다. 이중-맹검 위약-대조 치료 기간(최대 12주) 동안 대략 486명의 참가자를 리게리주맙 240 ㎎, 리게리주맙 120 ㎎ 또는 위약에 무작위 배정한다(5개의 치료 아암, 무작위 배정 비율 2:2:2:2:1). 8주 위약 아암에 먼저 배정된 참가자에게 8주차 방문 시에 맹검 리게리주맙 치료의 제1 용량을 제공할 것이다. 16주 위약 아암에 먼저 배정된 참가자에게 12주차에 DBPCFC 전에 위약의 마지막 용량을 제공하고, 16주차 방문 시에 맹검 리게리주맙 치료의 제1 용량을 제공한다.
참가자를 지역, 기준선에서의 총 IgE(350 IU/㎖ 미만; 350 IU/㎖ 이상) 및 연령(6 내지 11세, 12 내지 17세 및 18 내지 55세)에 기초하여 계층화할 것이다. 대략 동일한 수의 참가자를 각각의 연령군에 무작위 배정할 것이다.
연령군은 다음과 같이 정의된다:
6 내지 11세는 6세 이상에서 12세 미만에 해당한다.
12 내지 17세는 12세 이상에서 18세 미만에 해당한다.
18 내지 55세는 18세 이상에서 55세 이하에 해당한다.
본 연구에서 주요 식품 알레르겐으로서의 땅콩의 선택은 하기 주요 인자와 관련된다:
선택된 두 가지 투여 요법(120 ㎎ SCq4w 및 240 ㎎ SCq4W)은 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출에 의해서 유발되는 잠재적으로 생명을 위협하는 알레르기 반응에 대한 보호를 최대화하려는 임상 목표를 반영한다. 실제로, 완전 진행 아나필락시스로 이어지는 일련의 사건은 염증 매개체의 방출을 유발하는 효과기 세포(호염기구 및 비만 세포)에 대한 고친화성 IgE 수용체(FcεRI)의 가교에 의해 매개된다. 이러한 병태생리학적 맥락에서, FcεRI 수용체에 대한 IgE 결합의 강력한 차단과 이러한 FcεRI의 결과적인 최대 하향 조절이 필요한데, 그 이유는 데이터가 호염기구가 세포당 단지 5000개의 항원-특이적 IgE 분자로 자극에 최대로 반응할 수 있음을 시사하기 때문이다. IgE 시스템이 반응성을 추가로 증가시킬 수 있는 감염과 같은 외부 인자에 노출된다는 점을 고려하면 최대 억제가 또한 바람직하다.
제안된 2가지 용량은 건강한 아토피 지원자 및 천식 참가자에 대한 모델 구축을 갖는 시뮬레이션에 기초하여 선택되었으며, 그 다음 민감도 분석을 위해 CSU 데이터를 갖는 다른 버전(QGE031 시뮬레이션 식품 알레르기, Novartis)에 적용되었다. FcεRI의 활성(피부 단자 시험의 팽진 직경 및 PC15 = FEV1의 급성 15% 감소를 유발하는 데 필요한 알레르겐 용량) 및 이의 활성화에 필요한 선택된 중요한 바이오마커는 이 모델로부터의 결과를 제공한다. 이러한 시뮬레이션은 120 ㎎ SCq4w 요법이 대부분의 참가자에 대한 임상 결과를 최대화하기에 충분할 수 있음을 나타낸다. 호염기구 반응성의 더 많은 근위 바이오마커는 240 ㎎ SCq4w 투여 요법을 사용하는 더 많은 참가자에 대해 최대 억제에 도달할 것임을 나타냄으로써 두 용량을 구별한다. 240 ㎎ SCq4w 초과의 용량은 이러한 바이오마커의 추가 억제를 제공하지 않는다.
240 ㎎ 요법 외에 120 ㎎을 포함시키기로 한 결정은 두 가지 주요 고려 사항에 기초한다:
120 ㎎ SCq4w의 더 낮은 투여 요법은 또한 광범위한 데이터(노출/반응)를 생성하는 데 중요하며, 이는 등록 목적을 위한 최종 약용량학을 뒷받침하기 위해 3상 프로그램이 끝날 때 강력한 모델링을 뒷받침한다.
주요 포함 기준
주요 제외 기준
구제 의약: 조사자가 필요하다고 간주하는 임의의 치료를, 알레르기 반응을 포함한 이상 반응을 치료하는 데 사용할 수 있다. 전형적으로, 이것은 에피네프린, SABA, 항히스타민제 및 식염수 볼러스를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임상 시험의 데이터는 리게리주맙에 의한 IgE 억제가 알레르겐-애그노스틱인 치료 접근법이라는 발견을 뒷받침한다.
본 명세서에 기재된 임상 시험의 데이터는 리게리주맙에 의한 IgE 억제가 알레르겐-애그노스틱인 치료 접근법이라는 발견을 뒷받침한다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVARTIS AG
<120> TREATMENT OF FOOD ALLERGY USING ANTI-IGE ANTIBODIES
<130> PAT059129
<140>
<141>
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<170> PatentIn version 3.5
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Gly Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Phe Ser His Phe Ser Gly Ser Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr
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Claims (11)
1종 이상의 알레르겐에 대한 IgE 매개 식품 알레르기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 IgE 매개 식품 알레르기를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 알레르겐에 대한 식품 알레르기는 IgE 매개 식품 알레르기인, 방법.
제2항에 있어서, 상기 식품 알레르기는 땅콩 알레르기, 우유 알레르기 또는 달걀 알레르기인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 리게리주맙(ligelizumab)인, 방법.
제4항에 있어서, 리게리주맙은 약 24 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 투여되는, 방법.
제4항에 있어서, 리게리주맙은 약 120 ㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
제4항에 있어서, 리게리주맙은 약 240 ㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙은 2 내지 4주마다 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 리게리주맙은 최대 16주, 예를 들어, 12 내지 16주 동안 투여되는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 1종 이상의 알레르겐에 대한 알레르겐-특이적 경구 면역요법과 공동 투여되는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 식품 알레르겐에 대한 우발적 노출로부터의 아나필락시스(anaphylaxis)를 치료 또는 예방하기 위한, 방법.
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