CN116406276A - 使用toll样受体激动剂的癌症疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例提供了治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(TLR)激动剂递送至胰腺中的实体瘤的方法。在一个方面，本发明涉及一种治疗胰腺癌的方法，其包含向胰腺施用TLR激动剂。

Description

使用toll样受体激动剂的癌症疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月22日提交的美国临时专利申请第63/081,613号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII副本创建于2020年9月16日，命名为A372-502_SL.txt，大小为484字节。
技术领域
本公开总体上涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(TLR)激动剂递送至胰腺中的实体瘤的方法。
背景技术
癌症是一种涉及细胞未受抑制的生长的毁灭性疾病，其可能导致实体瘤在皮肤、肝脏和胰腺等各种器官中的生长。肿瘤可以首先存在于任何数量的器官中，或者可以是转移或从其它部分扩散的结果。
胰腺癌是美国癌症死亡的第三大原因，在2018年估计有55,000人死于胰腺癌。这类癌症的5年存活率仅为7至8％，这归因于各种因素，包括初次诊断经常发生的疾病晚期、这类癌症转移的倾向、疾病对化疗和放疗的抗性以及胰腺癌肿瘤的复杂微环境。只有15至20％的患者在诊断时符合手术切除原发性肿瘤的条件，因为大多数患者最初被诊断患有不可切除的(转移性或局部晚期)疾病。目前不可切除或转移性胰腺癌的治疗标准是使用吉西他滨(gemcitabine，Gem)单一疗法、吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)或亚叶酸/氟尿嘧啶(fluorouracil)/伊立替康(irinotecan)/奥沙利铂(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)的姑息性全身化疗。对于患有边缘可切除或局部晚期疾病的患者，已经使用联合方案将一些边缘可切除肿瘤和甚至一些局部晚期肿瘤潜在地转化成具有可切除性。另外，在大多数胰腺癌中所见的相对血管化不足的肿瘤微环境使得使用常规技术靶向和全面动脉递送化疗剂具有挑战性。
此外，局部晚期胰腺导管腺癌(LA-PDAC)与快速进展、对常规疗法的抗性、生活质量的恶化、显著的发病率和高死亡率相关。PDAC肿瘤的特征在于致密的促结缔组织增生基质，缺乏效应免疫细胞，使得药物递送和免疫应答的刺激都非常具有挑战性。
因此，本领域仍然需要一种更精确、更好定位的递送化疗以治疗实体瘤(如胰腺癌)的方法，其可以解决当前技术的局限性。
发明内容
本发明涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将TLR激动剂递送至胰腺中的实体瘤的方法。
在另一方面，本发明涉及一种治疗胰腺癌的方法，其包含通过血管内装置经胰腺逆行静脉输注(PRVI)施用TLR激动剂。根据另一实施例，胰腺癌的治疗包含通过血管内装置经胰腺动脉输注(PAI)施用TLR激动剂。
在一些实施例中，TLR激动剂通过压力使能药物递送(PEDD)施用，其包括通过生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内流体压力净增加的装置(如导管装置)施用治疗剂。
在一些实施例中，TLR激动剂通过压力使能装置施用，例如增加血管压力的装置。
在一些实施例中，TLR激动剂是C类CpG寡脱氧核苷酸(CpG-C ODN)。
在一些实施例中，通过血管内装置向胰腺施用TLR激动剂导致胰腺癌中对检查点抑制剂疗法的应答性的增强。
在一些实施例中，TLR激动剂是TLR9激动剂。
当结合所附段落阅读本公开的示例性实施例的以下详细描述时，本公开的示例性实施例的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
结合示出了本公开的说明性实施例的附图，从以下详细描述中，本公开的其它目的、特征和优点将变得显而易见。
图1示出了SD-101的结构。
图2A至2B在鼠模型中比较了全身性盐水输注、经由PRVI/PEDD的盐水输注、全身性SD-101输注和经由PRVI/PEDD的SD-101输注后的肿瘤体积，并且分别含有数据和图表形式。
图3A至3B在鼠模型中比较了全身性盐水输注、经由PRVI/PEDD的盐水输注、全身性SD-101输注和经由PRVI/PEDD的SD-101输注后的肿瘤重量，并且分别含有数据和图表形式。
图4示出了经由PRVI输注的猪胰腺中归一化的标记的SD-101信号强度，比较了SD-101相对于胰腺内相邻非靶组织的局部浓度(所有数据)。
图5示出了经由PRVI输注的猪胰腺中归一化的标记的SD-101信号强度，比较了SD-101相对于胰腺内相邻非靶组织的局部浓度(去除离群值)。
图6示出了与猪模型中的端孔导管相比，SEAL装置的处理组织体积(所有数据)。
图7示出了与猪模型中的端孔导管相比，SEAL装置的处理信号强度(所有数据)。
图8示出了与猪模型中的端孔导管相比，SEAL装置的处理组织体积(去除离群值数据)。
图9示出了与猪模型中的端孔导管相比，SEAL装置的处理信号强度(去除离群值数据)。
图10A至10B示出了分别通过端孔导管和SEAL装置递送至猪组织的标记的SD-101的分布模式。
图11示出了使用TLR9激动剂SD-101的PEDD的胰腺逆行静脉输注(PRVI)研究的总体设计，用于局部晚期PDAC患者对CPI的应答率。
在所有附图中，除非另有说明，否则相同的附图标记和字符用于表示所示实施例的类似特征、元件、组件或部分。此外，虽然现在将参考附图详细描述本公开，但是结合说明性实施例进行描述，并且本公开不受附图和所附段落中所示的特定实施例的限制。
具体实施方式
实施例的以下描述提供了参考数字的非限制性代表性实例以具体描述本发明的不同方面的特征和教导。所描述的实施例应当被认为能够与来自实施例的描述的其它实施例分开地或组合地实现。阅读实施例描述的本领域普通技术人员应该能够学习和理解本发明的不同描述的方面。对实施例的描述应该有助于将本发明理解到这样的程度，即，未被具体涵盖但在阅读了实施例的描述的本领域技术人员的知识范围内的其它实现将被理解为与本发明的应用一致。
Toll样受体激动剂
Toll样受体是一种可检测微生物病原体相关分子模式(PAMP)的模式识别受体。TLR刺激，如TLR9刺激，不仅可以提供广泛的先天免疫刺激，而且还可以特异性地解决肝脏和胰腺中免疫抑制的主要驱动因素。TLR1-10在人中表达并识别多种不同的微生物PAMP。在这方面，TLR9可以应答于未甲基化的CpG-DNA，包括微生物DNA。CpG是指通过磷酸骨架连接的胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸的基序。TLR9在B细胞、浆细胞样树突细胞(pDC)、活化的嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和MDSC中组成型表达。TLR9也在非免疫细胞中表达，包括角化细胞和肠道、宫颈和呼吸上皮细胞。TLR9可以在内体内的细胞内区室中结合其激动剂。可以通过MyD88/IkB/NfKB进行信号传导以诱导促炎细胞因子基因表达。通过IRF7的平行信号传导途径诱导刺激适应性免疫应答的1型干扰素(例如，IFN-α、IFN-γ等)。此外，TLR9激动剂可以诱导细胞因子和IFN的产生以及抗原呈递树突细胞的功能成熟。
根据一个实施例，TLR9刺激可以减少和重新编程MDSC。MDSC是肝脏中免疫抑制的关键驱动因素。MDSC还驱动其它抑制细胞类型(如Treg、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和癌症相关成纤维细胞(CAF))的扩增。MDSC可以关闭免疫细胞和免疫治疗剂。此外，高MDSC水平通常预示着癌症患者的不良预后。在这方面，消除MDSC被认为提高了宿主免疫系统攻击癌症的能力以及免疫疗法诱导深度应答的能力。在一个实施例中，TLR9可以将MDSC转化为免疫刺激性M1巨噬细胞，将未成熟树突细胞转化为成熟树突细胞，并扩增效应T细胞，产生可促进抗肿瘤活性的应答性肿瘤微环境。
根据一个实施例，可以开发模拟微生物CpG-DNA的免疫刺激性质的合成CpG-寡核苷酸(CPG-ON)用于治疗用途。根据一个实施例，寡核苷酸是寡脱氧核苷酸(ODN)。存在许多不同的CpG-ODN分类类型，例如A类、B类、C类、P类和S类，它们共享某些结构和功能特征。在这方面，A类CPG-ODN(或CPG-AODN)与pDC成熟相关，对B细胞几乎没有影响，并且IFNa诱导程度最高；B类CPG-ODN(或CPG-B ODN)强烈诱导B细胞增殖，活化pDC和单核细胞成熟、NK细胞活化和炎性细胞因子产生；而C类CPG-ODN(或CPG-C ODN)可以诱导B细胞增殖和IFN-α产生。此外，根据一个实施例，CPG-C ODN可以与以下属性相关联：(i)未甲基化的二核苷酸CpG基序，(ii)与侧翼核苷酸并置的CpG基序(例如，AACGTTCGAA)，(iii)连接核苷酸的完全硫代磷酸酯(PS)主链(与细菌DNA中发现的天然磷酸二酯(PO)主链相反)，和(iv)自互补的回文序列(例如，AACGTT)。在这方面，CPG-C ODN可能由于其回文性质而结合自身，从而产生双链双链体或发夹结构。
此外，根据一个实施例，CPG-C ODN可以包括一个或多个5′-TCG三核苷酸，其中5′-T位于离寡核苷酸的5′-端的0、1、2或3个碱基处，以及至少一个长度为至少8个碱基的回文序列，其包含一个或多个未甲基化的CG二核苷酸。一个或多个5′-TCG三核苷酸序列可以与回文序列的5′-端间隔0、1或2个碱基，或者回文序列可以含有一个或多个5′-TCG三核苷酸序列的全部或部分。在一个实施例中，CpG-C ODN的长度为12至100个碱基，优选地长度为12至50个碱基，优选地长度为12至40个碱基，或优选地长度为12至30个碱基。在一个实施例中，CpG-C ODN的长度为30个碱基。在一个实施例中，ODN的长度为至少(下限)12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、50、60、70、80或90个碱基。在一个实施例中，ODN的长度为至多(上限)100、90、80、70、60、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31或30个碱基。
在一个实施例中，至少一个回文序列的长度为8至97个碱基，优选地长度为8至50个碱基，或优选地长度为8至32个碱基。在一个实施例中，至少一个回文序列的长度为至少(下限)8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30个碱基。在一个实施例中，至少一个回文序列的长度为至多(上限)50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12或10个碱基。
在一个实施例中，CpG-C ODN可以包含SEQ ID NO：1的序列。
根据一个实施例，CpG-C ODN可以包含SD-101。SD-101是30聚体硫代磷酸寡脱氧核苷酸，具有以下序列：
5′-TCG AAC GTT CGAACG TTC GAA CGT TCG AAT-3′(SEQ ID NO：1)
SD-101原料药以钠盐形式分离。SD-101的结构如图1所示。SD-101游离酸的分子式为C293 H369 N112 O149 P29 S29，并且SD-101游离酸的分子量为9.672道尔顿。SD-101钠盐的分子式为C293 H340 N112 O149 P29 S29 Na29，并且SD-101钠盐的分子量为10,309道尔顿。
此外，根据一个实施例，CPG-C ODN序列可以对应于如美国专利第9,422,564号中所述的SEQ ID NO 172，该专利通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，CpG-C ODN可以包含与任何前述序列(如SEQ ID NO：1)具有至少75％同源性的序列。
根据另一实施例，CPG-C ODN序列可以对应于美国专利第9,422,564号中描述的任何一种其它序列。此外，CPG-C ODN序列还可以对应于美国专利第8,372,413号中描述的任何序列，该专利也通过引用整体并入本文。
根据一个实施例，本文讨论的任何CPG-C ODN可以以其药学上可接受的盐形式存在。示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐、锌盐)、与有机碱(例如有机胺)(如N-Me-D-葡糖胺、N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵、胆碱、氨丁三醇、二环己胺、叔丁胺)的盐，以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。在一个实施例中，CpG-C ODN是铵盐、钠盐、锂盐或钾盐形式。在一个优选的实施例中，CpG-C ODN是钠盐形式。CpG-C ODN可以在包含药学上可接受的赋形剂的药物溶液中提供。替代地，CpG-C ODN可以作为冻干固体提供，其随后在施用前在无菌水、盐水或药学上可接受的缓冲液中重构。本公开的药学上可接受的赋形剂包括例如溶剂、填充剂、缓冲剂、张力调节剂和防腐剂。在一个实施例中，药物组合物可以包含赋形剂，其用作溶剂、填充剂、缓冲剂和张力调节剂中的一种或多种(例如，盐水中的氯化钠可以用作水性媒介物和张力调节剂两者)。本公开的药物组合物适于肠胃外和/或经皮施用。
在一个实施例中，药物组合物包含水性媒介物作为溶剂。合适的媒介物包括例如无菌水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水和林格氏溶液。在一个实施例中，组合物是等渗的。
药物组合物可以包含填充剂。当药物组合物在施用前冻干时，填充剂特别有用。在一个实施例中，填充剂是保护剂，其有助于在冷冻或喷雾干燥期间和/或在储存期间稳定和防止活性剂降解。合适的填充剂是糖(单糖、二糖和多糖)，如蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖和棉子糖。
药物组合物可以包含缓冲剂。缓冲剂控制pH以抑制活性剂在加工、储存和任选的重构过程中的降解。合适的缓冲液包括例如包含醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或硫酸盐的盐。其它合适的缓冲液包括例如氨基酸，如精氨酸、甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。缓冲剂可以进一步包含盐酸或氢氧化钠。在一些实施例中，缓冲剂将组合物的pH维持在4至9的范围内。在一个实施例中，pH大于(下限)4、5、6、7或8。在一些实施例中，pH小于(上限)9、8、7、6或5。即，pH在约4至9的范围内，其中下限小于上限。
药物组合物可以包含张力调节剂。合适的张力调节剂包括例如葡萄糖、甘油、氯化钠、甘油和甘露醇。
药物组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂包括例如抗氧化剂和抗微生物剂。然而，在一个实施例中，药物组合物在无菌条件下制备并且在一次性容器中，因此不需要包括防腐剂。
表1描述了用于SD-101药物产品16g/L的批次配方：
表1
Figure BDA0004198732910000061
Figure BDA0004198732910000071
1基于溶液中所测量含量的数量(不包括冻干粉末中存在的水分)
*SD-101原料药包含所有寡核苷酸含量的总和，包括SD-101
在一些实施例中，单位剂量强度可以包括约0.1mg/mL至约20mg/mL。在一个实施例中，SD-101的单位剂量强度为13.4mg/mL。
CpG-C ODN可能含有修饰。合适的修饰可以包括但不限于3′OH或5′OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组分的修饰和磷酸基团的修饰。修饰的碱基可以包括在回文序列中，只要修饰的碱基通过沃森-克里克碱基配对保持对其天然补体的相同特异性(例如，CpG-CODN的回文部分保持自互补)。
CpG-C ODN可以是线性的，可以是圆形的或包括圆形部分和/或发夹环。CpG-C ODN可以是单链或双链的。CpG-C ODN可以是DNA、RNA或DNA/RNA杂合体。
CpG-C ODN可以含有天然存在的或修饰的非天然存在的碱基，并且可以含有修饰的糖、磷酸和/或末端。例如，除了磷酸二酯键之外，磷酸酯修饰包括但不限于甲基膦酸酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯(桥接或非桥接)、磷酸三酯和二硫代磷酸酯，并且可以以任何组合使用。在一个实施例中，CpG-C ODN仅具有硫代磷酸酯键，仅具有磷酸二酯键，或磷酸二酯键和硫代磷酸酯键的组合。
还可以制备本领域己知的糖修饰，如2′-烷氧基-RNA类似物、2′-氨基-RNA类似物、2′-氟-DNA和2′-烷氧基-或氨基-RNA/DNA嵌合体以及本文所述的其它糖修饰，并与任何磷酸酯修饰组合。碱基修饰的实例包括但不限于向CpG-C ODN的胞嘧啶的C-5和/或C-6(例如，5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-碘胞嘧啶)和CpG-C ODN的尿嘧啶的C-5和/或C-6(例如，5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶)添加吸电子部分。如上所述，在CpG-C ODN的回文序列中使用碱基修饰不应干扰沃森-克里克碱基配对所涉及的碱基的自互补性。然而，在回文序列的外部，可以使用修饰的碱基而没有这种限制。例如，2′-O-甲基-尿苷和2′-O-甲基-胞苷可以在回文序列的外部使用，而5-溴-2′-脱氧胞苷可以在回文序列的内部和外部使用。可以在回文序列内部和外部使用的其它修饰的核苷酸包括7-脱氮-8-氮杂-dG、2-氨基-dA和2-硫代-dT。
大多数ODN的双链体(即双链)和发夹形式通常处于动态平衡，发夹形式通常在低寡核苷酸浓度和较高温度下有利。共价链间或链内交联分别增加双链体或发夹对热、离子、pH和浓度诱导的构象变化的稳定性。化学交联可用于将多核苷酸锁定成双链体或发夹形式，用于物理化学和生物学表征。构象均一且以其最具活性形式(双链体或发夹形式)“锁定”的交联ODN可能比其未交联的对应物更具活性。因此，本公开的一些CpG-C ODN可以含有共价链间和/或链内交联。
制备多核苷酸和修饰的多核苷酸的技术是本领域已知的。含有磷酸二酯键的天然存在的DNA或RNA通常可以通过将适当的核苷亚磷酰胺依次偶联至在3′-端附接至固体支持物的生长中的ODN的5′-羟基基团，随后将中间体亚磷酸三酯氧化成磷酸三酯来合成。使用这种方法，一旦合成了所需的多核苷酸序列，就从支持物上除去多核苷酸，将磷酸三酯基团脱保护成磷酸二酯，并使用氨水或其它碱将核苷碱基脱保护。
CpG-C ODN可以含有磷酸修饰的寡核苷酸，己知其中一些能稳定ODN。因此，一些实施例包括稳定的CpG-C ODN。可以与ODN中的糖或糖类似物部分连接的磷衍生物(或修饰的磷酸基团)可以是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等。
CpG-C ODN可以包含一种或多种核糖核苷酸(含有核糖作为唯一的或主要的糖组分)、脱氧核糖核苷酸(含有脱氧核糖作为主要的糖组分)、修饰的糖或糖类似物。因此，除了核糖和脱氧核糖之外，糖部分可以是戊糖、脱氧戊糖、己糖、脱氧己糖、葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和糖类似物环戊基。糖可以是吡喃糖基或呋喃糖基形式。在CpG-C寡核苷酸中，糖部分优选地为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖或2′-0-烷基核糖的呋喃糖苷，并且糖可以异头构型连接到相应的杂环碱基。这些糖或糖类似物和其中这些糖或类似物与杂环碱基(核酸碱基)附接的相应核苷的制备本身是已知的，因此不需要在此描述。在CpG-C ODN的制备中也可以进行糖修饰并与任何磷酸酯修饰组合。
掺入CpG-C ODN中的杂环碱基或核酸碱基可以是天然存在的主要嘌呤和嘧啶碱基(即尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，如上所述)，以及所述主要碱基的天然存在的和合成的修饰。因此，CpG-C ODN可以包括肌苷、2′-脱氧尿苷和2-氨基-2′-脱氧腺苷中的一种或多种。
根据另一实施例，CPG-ODN是A类CPG-ODN(CPGP-A ODN)、B类CPG-ODN(CPG-B ODN)、P类CPG-ODN(CPG-P ODN)和S类CPG-ODN(CPG-S ODN)中的一种。在这方面，CPG-A ODN可以是CMP-001。
在另一实施例中，CPG-ODN可以是替索托莫德(tilsotolimod)(IMO-2125)。
检查点抑制剂
根据一个实施例，检查点抑制剂可以包括程序性死亡1受体(PD-1)拮抗剂。PD-1拮抗剂可以是阻断癌细胞上表达的程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合，并且优选地还阻断癌细胞上表达的PD-L2程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与免疫细胞表达的PD-1的结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；PD-L1的PDCDlL1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；以及PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在治疗人类个体的本发明的任何治疗方法、药物和用途中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，优选地阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。
根据一个实施例，PD-1拮抗剂可以包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选地特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施例中，人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，在优选的实施例中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施例中，抗原结合片段选自由Fab、Fab′-SH、F(ab′)2、scFv和Fv片段组成的组。
根据一个实施例，PD-1拮抗剂可以包括与PD-1或PD-L1特异性结合的免疫粘附素，优选地与人PD-1或人PD-L1特异性结合的免疫粘附素，例如含有与恒定区(如免疫球蛋白分子的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。
根据一个实施例，PD-1拮抗剂可以抑制PD-L1与PD-1的结合，优选地还可以抑制PD-L2与PD-1的结合。在上述治疗方法、药物和用途的一些实施例中，PD-1拮抗剂是特异性结合PD-1或PD-L1并阻断PD-L1与PD-1结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施例中，PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗PD-1抗体。
根据一个实施例，PD-1拮抗剂可以是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和西米普利单抗(cemiplimab)中的一种。
根据另一实施例，派姆单抗经由外周静脉以每三周200mg的剂量(“Q3W”)静脉内(Iv)施用。在又一实施例中，派姆单抗与SD-101同时、大约同时或在同一天伴随施用。在另一实施例中，在施用一个或多个周期的SD-101后，每周、每隔一周、每三周、每四周或每月施用一次派姆单抗。在另一实施例中，施用派姆单抗长达六个月的时间。
根据另一实施例，纳武单抗经由外周静脉以每两周240mg的剂量(“Q2W”)静脉内(Iv)施用。在又一实施例中，纳武单抗与SD-101同时、大约同时或在同一天伴随施用。在另一实施例中，在施用一个或多个周期的SD-101后，每周、每隔一周、每三周、每四周或每月施用一次纳武单抗。
根据另一实施例，检查点抑制剂可以包括PD-L1拮抗剂。在这方面，PD-L1拮抗剂可以是阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)中的一种。
根据另一实施例，CPI可以包括CTLA-4拮抗剂。在这方面，CTLA-4拮抗剂可以是伊匹木单抗(ipilimumab)。根据另一实施例，伊匹木单抗经由外周静脉以每三周3mg/kg的剂量静脉内(IV)施用。在又一实施例中，伊匹木单抗与SD-101同时、大约同时或在同一天伴随施用。在另一实施例中，在施用一个或多个周期的SD-101后，每周、每隔一周、每三周、每四周或每月施用一次纳武单抗。
实现局部区域递送的装置
根据一个实施例，上述装置中的任一个可以包含用于实现向肿瘤的局部区域递送的任何装置，包括导管本身，或可以包含导管连同可与导管组合使用的其它组件(例如，过滤阀、气囊、压力传感器系统、泵系统、注射器、外部递送导管等)。在某些实施例中，导管是微导管。
在一些实施例中，该装置可以具有一个或多个属性，这些属性包括但不限于能够在血管的下游分支网络中提供治疗的均匀分布的自定心能力；能够阻断或抑制TLR激动剂的逆行流动的抗回流能力(例如，使用阀和过滤器，和/或气囊)；用于测量血管内压力的系统；以及调节血管内压力的装置。在逆行静脉输注中，装置展开后血管中的压力增加，从而阻止了逆行流动。输注进一步与输注速率成正比地增加了血管压力。在动脉输注中，装置的展开降低了血管压力和流量。然后，输注与输注速率成正比地增加了血管压力。在一些实施例中，系统被设计成在整个过程中连续地监测实时压力。
在一些实施例中，可用于执行本发明的方法的装置是如在美国专利第8,500,775号、美国专利第8,696,698号、美国专利第8,696,699号、美国专利第9,539,081号、美国专利第9,808,332号、美国专利第9,770,319号、美国专利第9,968,740号、美国专利第10,813,739号、美国专利第10,588,636号、美国专利第11,090,460号、美国专利公开第2018/0193591号、美国专利公开第2018/0250469号、美国专利公开第2019/0298983号、美国专利公开第2020/0038586号和美国专利公开第2020-0383688号中所公开的装置，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，该装置是美国专利第9,770,319号中公开的装置。在某些实施例中，该装置可以是被称为Surefire输注系统的装置。
在一些实施例中，该装置在使用期间支持血管内压力的测量。在一些实施例中，该装置是美国专利申请第16/431,547号中公开的装置。在某些实施例中，该装置可以是被称为TriSalus输注系统的装置(有时也被称为SEAL装置)。在某些实施例中，该装置可以是被称为
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输注体系的装置。在某些实施例中，该装置可以是称为SEAL装置的装置。在某些实施例中，导管装置可以描述为由TriSalus生命科学公司(TriSalus Life Sciences)制造的抗回流微导管(TIS-21120-60)。在某些实施例中，该装置可以是临时阻塞装置，如SEAL装置。
在一些实施例中，该SEAL装置可以是双导管机械致动的输注系统，该输注系统在该装置的远端处配备有用于在逆行静脉输注(RVI)手术中可逆地阻塞血流的结构。根据一个实施例，装置远端处的结构可以是编织的细丝结构，其具有设置在编织结构的近端部分上的流体不可渗透膜和位于编织结构的远端部分上的流体可渗透涂层(或覆盖物)。该装置的几何形状可以进一步允许在治疗递送期间直接连续测量装置输注腔远侧的脉管系统的压力。在RVI手术中，装置的部署和治疗剂的输注可能会调节远端血管压力。
在一些实施例中，TLR激动剂可以经由PEDD通过装置施用。在一些实施例中，可以在监测血管中的压力的同时施用TLR激动剂，其可以用于调节和校正装置在输注部位的定位和/或调节输注速率。压力可以通过例如包含一个或多个压力传感器的压力传感器系统来监测。
可以调节输注速率以改变血管压力，这可以促进TLR激动剂渗透到靶组织或肿瘤中。在一些实施例中，可以使用注射泵作为递送系统的一部分来调节和/或控制输注速率。在一些实施例中，可以使用泵系统来调节和/或控制输注速率。在一些实施例中，输注速率可以为约0.1cc/分钟至约40cc/分钟，或约0.1cc/分钟至约30cc/m分钟，或约0.5cc/分钟至约25cc/分钟，或约0.5cc/分钟至约20cc/分钟，或约1cc/分钟至约15cc/分钟，或约1cc/分钟至约10cc/分钟，或约1cc/分钟至约8cc/分钟，或约1cc/分钟至约5cc/分钟。
本发明将在以下实例中进一步说明和/或展示，这些实例仅出于说明/展示的目的给出并且无论如何不旨在限制本发明。
包含施用至胰腺的方法
在一个实施例中，本发明的方法包括治疗胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的患者施用toll样受体激动剂，其中toll样受体激动剂通过装置以PRVI方式施用至胰腺中的实体瘤。PRVI是指通过胰腺静脉引流系统的一个或多个分支对胰腺中的实体瘤进行治疗的输注。根据一个实施例，toll样受体激动剂通过将装置经皮经肝引入胰腺静脉引流系统的分支而引入，该装置例如导管和/或促进压力使能递送的装置。根据一个实施例，toll样受体激动剂是TLR9激动剂，并且在一些实施例中，TLR9激动剂是SD-101。在一个实施例中，患者是人类患者。
在一个实施例中，通过PRVI递送治疗可以是向胰腺肿瘤提供TLR9激动剂的更有效途径。特别地，与全身静脉内和局部区域动脉内疗法相反，PRVI可用于提供对肿瘤的治疗而不依赖于对肿瘤的动脉供应，并且因此可以是递送TLR9激动剂和治疗胰腺癌的更有效的手段。例如，对于PRVI，TLR9激动剂可以经由利用靶向胰腺肿瘤的引流静脉的亚选择性导管引导方法递送至肿瘤。例如，可以将TLR9激动剂递送至胰腺静脉引流系统的一个或多个分支中的肿瘤。在这方面，具有计算机断层扫描(CT)的数字减影血管造影术可用于用递送装置(例如，导管和/或促进压力使能递送的装置)导管插入引流胰腺肿瘤的静脉，以便以逆行方式递送TLR9激动剂。
在一个实施例中，本发明的方法包括治疗胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的患者施用toll样受体激动剂，其中toll样受体激动剂通过装置经由胰腺动脉系统输注施用至胰腺中的实体瘤。根据一个实施例，toll样受体激动剂通过将装置经皮引入胰腺动脉系统而引入，该装置例如导管和/或促进压力使能递送的装置。例如，可以通过脾动脉、胃十二指肠动脉或胰十二指肠下动脉进入胰动脉系统。在这方面，头部可以通过胃十二指肠动脉进入前胰十二指肠动脉和后胰十二指肠动脉，而身体和尾部可以从脾动脉进入胰背动脉、胰大动脉或胰尾动脉。根据治疗靶组织的需要，可以从这些血管中选择较小的供血血管。根据一个实施例，toll样受体激动剂是TLR9激动剂，并且在一些实施例中，TLR9激动剂是SD-101。在一个实施例中，患者是人类患者。
胰腺癌可以包括胰腺中的实体瘤，如外分泌肿瘤，如胰腺癌，或内分泌肿瘤，如神经内分泌癌。实例包括但不限于导管腺癌(包括胰腺导管腺癌和局部晚期胰腺导管腺癌)和腺泡腺癌。在一个实施例中，由于存在晚期疾病，肿瘤是不可切除的或切除不是合理的。此外，在一个实施例中，肿瘤是转移性胰腺癌。
根据一个实施例，本发明的方法包括一种用于治疗胰腺癌的方法，其中受试者为十八岁或以上并且根据RECISTv1.1标准表现出组织学或细胞学证实的可评估或可测量的局部晚期不可切除的PDAC。在另一实施例中，发生由NCCN定义的不可切除疾病的集中成像确认。在另一实施例中，本发明的方法可以包括向表现出东部肿瘤协作组(“ECOG”)表现评分(“PS”)为0至1的受试者给药。在另一实施例中，本发明的方法可以包括向在CT静脉造影片上表现出合适的静脉解剖结构的受试者给药，合适的静脉解剖结构定义为不存在门静脉、脾静脉或肠系膜上静脉完全闭塞。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗胰腺癌的方法，其中受试者已经接受了标准的护理放化疗或全身性化疗方案而没有完全的放射照相应答。标准护理化疗的实例包括吉西他滨(gemcitabine)+白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX。另外，伴随或不伴随化疗的放射作为标准护理方案也是可接受的。在另一实施例中，受试者在筛选前14天内未接受过先前的细胞毒性化疗、靶向疗法或外部放射疗法。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗胰腺癌的方法，其中受试者具有足够的血液学和器官功能。在另一实施例中，受试者没有恶性肿瘤的既往史或其它并发的恶性肿瘤，除非恶性肿瘤在临床上不明显，不需要正在进行的治疗，并且受试者在临床上是稳定的。在另一实施例中，受试者患有根据RECISTv.1.1标准在肝脏中可测量的疾病。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗胰腺癌的方法，其中根据研究者的估计，受试者具有大于3个月的预期寿命。根据又一实施例，受试者具有≤480msec的QTc间期。
在另一实施例中，来自先前癌症疗法的所有相关的临床上显著的药物相关毒性在治疗之前得到缓解。在本实施例中，缓解为≤1级或患者的治疗前水平。在另外的实施例中，受试者可能患有通过替代疗法控制的2级脱发和内分泌病。
在另一实施例中，本发明的方法可以包括向在筛选时具有足够器官功能的受试者给药。在一个实施例中，具有足够器官功能的受试者可以表现出以下中的一种或多种：(i)血小板计数＞100,000/μL，(2)血红蛋白≥8.0g/dL，(3)白细胞计数(WBC)＞2,000/μL(4)血清肌酸酐≤2.0mg/dL，除非通过科克罗夫特-高尔特公式(Cockcroft-Gault formula)计算的实测肌酐清除率＞30毫升/分钟，(5)总胆红素和直接胆红素≤2.0×正常上限(ULN)和碱性磷酸酶≤5×ULN，(6)对于有记录的吉尔伯特病患者，总胆红素高达3.0mg/dL，(7)ALT和AST≤5×ULN，以及(8)淀粉酶和脂肪酶≤3×ULN，以及(8)筛选时凝血酶原时间/国际标准化比值(INR)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测结果≤1.5×ULN(仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应在研究干预的第一剂量之前稳定剂量至少4周)。
根据另一实施例，肿瘤是不可切除的。
根据另一实施例，本发明的方法可以与其它癌症治疗剂(如免疫调节剂、肿瘤杀伤剂和/或其它靶向治疗剂)一起施用。
根据一个实施例，TLR9疗法可以通过调节免疫系统实现细胞疗法。
在一个实施例中，上述对胰腺给药的方法导致toll样受体激动剂穿透整个实体瘤，穿透整个肿瘤或基本上穿透整个肿瘤。在一个实施例中，这些方法增强toll样受体激动剂对有需要的患者的灌注，包括通过克服间质流体压力和固体应激。在一个实施例中，这些方法能够将toll样受体递送至体循环无法到达的肿瘤区域。在另一实施例中，与其它疗法(如经由外周静脉或经由直接肿瘤间注射的常规全身性递送)相比，这些方法将较高浓度的toll样受体激动剂递送至这种肿瘤中，而将较少的toll样受体激动剂递送至非靶组织。在一个实施例中，这些方法导致实体瘤的大小、生长速率减小或消除。
在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以是约0.01mg、约0.03mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg和约12mg。在一些实施例中，SD-101以16mg和20mg的剂量施用。施用毫克量的SD-101(例如约2mg)描述了施用约2mg的图1所示的组合物。例如，这种量的SD-101(例如约2mg的量)也可以存在于含有除这种量的SD-101之外的材料的组合物中，如其它相关和不相关的化合物。也考虑了其它药学上可接受的盐的当量摩尔量。
在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以在约0.01mg至约12mg之间、在约0.01mg至10mg之间、在约0.01mg至约8mg之间和在约0.01mg至4mg之间。在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以在约2mg至约12mg之间、在2mg至约10mg之间、在约2mg至约8mg之间，和在约2mg至4mg之间。在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以小于约12mg、小于约10mg、小于约8mg、小于约4mg或小于约2mg。这种剂量可以每天、每周或每隔一周施用。在一个实施例中，SD-101的剂量递增地增加，例如通过施用约0.5mg，然后约2mg，然后约4mg，然后约8mg，然后约12mg。
在一些实施例中，本发明的方法可以包含施用包含周期的给药方案，其中一个或多个周期包含经由PRVI和PEDD施用SD-101。如本文所用，“周期”是给药顺序的重复。在一个实施例中，一个周期包含每个周期一个剂量。在一个实施例中，根据本发明的治疗周期可以包含SD-101给药期，随后是“停药”期或休息期。在另一实施例中，除了每个周期单剂量外，该周期进一步包含一周、两周、三周、四周或二十八天作为每周施用SD-101后的休息期。在另一实施例中，给药方案包含至少一个、至少两个或至少三个周期或更长。在另一实施例中，治疗包含在两个周期内施用，每个周期一个剂量，每个周期间隔一个月。
在一些实施例中，本发明涉及TLR9激动剂在制备用于治疗胰腺中的实体瘤(如局部晚期胰腺导管腺癌)的药物中的用途，所述方法包含向有需要的患者施用TLR9激动剂，其中TLR9激动剂通过装置以PRVI方式施用至胰腺中的这种实体瘤。
在一些实施例中，通过PRVI以0.5mg的剂量施用SD-101用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是纳武单抗。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是伊匹木单抗。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量通过PRVI和通过调节压力的装置与派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗组合施用。
在一些实施例中，通过PRVI以2mg的剂量施用SD-101用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是纳武单抗。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是伊匹木单抗。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量通过PRVI和通过调节压力的装置与派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗组合施用。
在一些实施例中，通过PRVI以4mg的剂量施用SD-101用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是纳武单抗。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是伊匹木单抗。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量通过PRVI和通过调节压力的装置与派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗组合施用。
在一些实施例中，通过PRVI以8mg的剂量施用SD-101用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是纳武单抗。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是伊匹木单抗。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量通过PRVI和通过调节压力的装置与派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗组合施用。
在一些实施例中，通过PRVI以12mg的剂量施用SD-101用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以12mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施例中，SD-101以12mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是纳武单抗。在一些实施例中，SD-101以12mg的剂量经PRVI通过与检查点抑制剂组合的调节血管压力的装置施用，其中检查点抑制剂是伊匹木单抗。在一些实施例中，SD-101以12mg的剂量通过PRVI和通过调节压力的装置与派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗组合施用。
在一些实施例中，本发明的方法包含允许输注在受影响的组织(如胰腺)中停留不同时间量的步骤。例如，本发明的方法包括约零至约二十分钟的停留时间。在另一实施例中，本发明的方法包含约五至约十分钟的停留时间。
在一些实施例中，本发明的方法导致对靶病变的治疗。在该实施例中，本发明的方法可能导致完全应答，包含所有靶病变的消失。在一些实施例中，本发明的方法可能导致部分应答，包括靶病变的最长直径的总和减少至少30％，以基线最长直径总和作为参考。在一些实施例中，本发明的方法可能导致稳定的靶病变疾病，包含既不充分收缩以符合部分应答的条件，也不充分增加以符合进行性疾病的条件，以自治疗开始以来最小的最长直径作为参考。在这样的实施例中，进行性疾病的特征在于靶病变的最长直径总和增加至少20％，以自治疗开始或出现1个或多个新病变以来记录的最小最长直径总和作为参考。总和必须显示在5mm上的绝对增加。
在另一实施例中，本发明的方法导致对非靶病变的治疗。在该实施例中，本发明的方法可能导致完全应答，包含所有非靶病变的消失。在一些实施例中，本发明的方法导致一种或多种非靶病变的持续存在。在这样的实施例中，进行性疾病的特征在于存在的非靶病变的明确进展，和/或一个或多个新病变的出现。
在一些实施例中，本发明的方法导致有益的总应答率，如根据RECISTv.1.1的总应答率。在那些实施例中，本发明的方法导致的总体应答是完全应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、非靶病变的完全应答，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、对非靶病变的非完全应答和非进行性疾病，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的部分应答、对非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。在另一实施例中，本发明的方法导致的总体应答是稳定疾病，其中受试者表现出稳定的靶病变疾病、非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。
在一些实施例中，本发明的方法导致总体应答的持续时间增加。在一些实施例中，总体应答的持续时间从完全应答或部分应答(以最先记录的为准)满足测量标准的时间开始测量，直到客观地记录复发性或进行性疾病的第一天(将自治疗开始以来记录的最小测量值作为进行性疾病的参考)。总体完全应答的持续时间可以从首次满足完全应答的测量标准的时间开始测量，直到客观记录进行性疾病的第一天。在一些实施例中，稳定疾病的持续时间从治疗开始直到满足进展标准来测量，以自治疗开始以来记录的最小测量值(包括基线测量值)作为参考。
在其它实施例中，本发明的方法导致提高的总存活率。例如，可以从登记日期到死亡时间计算总存活率。在最终疗效分析的数据截止之前仍存活或在研究结束前退出的患者将在他们最后已知存活的那天进行审查。
在其它实施例中，本发明的方法导致无进展存活。例如，可以从记录复发的日期(或疾病发展的其它明确指标)或死亡日期(以先发生者为准)开始计算无进展存活。未记录复发且在最终疗效分析数据截止前仍存活或在研究结束前退出的患者将在记录无复发的最后一次放射学证据日期进行审查。
在一些实施例中，本发明的方法导致有益的总应答率，如根据iRECIST的总应答率。在另一实施例中，该方法导致临床益处(例如，完全应答+部分应答+稳定疾病)。在另一实施例中，与基线相比，本发明的方法导致东部合作肿瘤组体力状态(ECOG PS)随时间的改善。在又一实施例中，使用欧洲癌症研究和治疗组织癌症生活质量问卷(EORTC-QLQ-C30)工具，本发明的方法导致生活质量的改善。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌的方法，其中SD-101的施用导致肿瘤负荷的减少。在一些实施例中，肿瘤负荷减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌的方法，其中SD-101的施用导致肿瘤进展的降低。在一些实施例中，肿瘤进展降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗局部晚期胰腺导管腺癌的方法，其中SD-101的施用重新编程肝MDSC区室以使得能够免疫控制肝转移和/或通过消除MDSC改善对全身性抗PD-1疗法的应答。在一些实施例中，本发明的方法在控制MDSC方面是优异的。在一些实施例中，本发明的方法包括一种用于局部晚期胰腺导管腺癌的方法，其中SD-101的施用降低MDSC细胞(CD11b+Gr1+)、单核细胞MDSC(M-MDSC；CD11b+Ly6C+)细胞，或粒细胞的MDSC(G-MDSC；CD11b+LY6G+)细胞。根据另一实施例，本发明的方法增强了M1巨噬细胞。根据又一实施例，本发明的方法减少了M2巨噬细胞。
在另一实施例中，本发明的方法增加了NFκB磷酸化。在又一实施例中，本发明的方法增加了IL-6。在另一实施例中，本发明的方法增加了IL10。在又一实施例中，本发明的方法增加了IL-29。在另一实施例中，本发明的方法增加了IFNα。作为另一实施例，本发明的方法降低了STAT3磷酸化。
实例1
在该实例中，在鼠模型中比较全身盐水输注、通过PRVI/PEDD的盐水输注、全身SD-101输注和通过PRVI/PEDD的SD-101输注的肿瘤体积和肿瘤重量。图2A描绘了肿瘤体积的数据，而图2B描绘了说明肿瘤体积的平均值和平均值的标准误差(SEM)的图表。图3A描绘了肿瘤重量的数据，而图3B描绘了说明肿瘤重量的平均值和SEM的图表。
从数据和相应的图中可以看出，存在改善的趋势。
实例2
在本实例中，合成SD-101序列寡核苷酸并将其与IRDye800CW(ex.767nm，em.791nm)荧光团缀合。
/5IRD800CW/T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
然后将标记的SD-101溶解在盐水溶液中并通过PEDD装置(即，SEAL装置)以2毫升/分钟的速率在猪模型中施用。使血液循环60分钟，然后对动物实施安乐死并收集胰腺组织。使用近红外成像定量信号强度(组织中标记的SD-101浓度的量度)和处理的组织分布。未处理的猪胰腺用作归一化信号强度的参考。
进行三个不同的实验组：
·停留0分钟，以2cc/分钟注射10cc，伴随抽吸
·停留20分钟，以2cc/分钟注射10cc，伴随抽吸
·停留0分钟，以2cc/分钟注射20cc，无抽吸
在本分析中，排除了任何在荧光透视下显示出明显的静脉穿孔和/或液体外渗的猪。数据表中记录了五起此类事件。在表2(PRVI研究中的猪样本)中确定了每个样本，包括处理组、手术日期和排除状态。
表2
Figure BDA0004198732910000191
处理1排除两例，处理2排除一例，处理3排除两例。结果，处理1的6个样品、处理2的4个样品和处理3的5个样品包括在该分析中。
使用MATLAB和单通道分析V2工具包对来自这些研究的近红外图像完成数据分析。由像素数计算体积。将信号调整为从注射器测量的原始剂量。
数据输出的总结如表3所示(来自分析的数据输出)。它包括从爱德华生命科学公司(Edwards Lifesciences)的压力传感器和Quantien压力监测器获得的压力测量值。
表3
Figure BDA0004198732910000192
Figure BDA0004198732910000201
使用Minitab进行所有统计。
方差分析
表4
来源 DF Adj SS Adj MS F值 P值
处理 2 3.240 1.620 0.12 0.889
误差 12 164.093 13.674
总计 14 167.333
p＝.889时未发现显著差异。
对三个处理组进行信号比较和事后Tukey成对比较进行单向ANOVA。
方差分析
麦5
来源 DF Adj SS Adj MS F值 P值
处理 2 9790602 4895301 0.69 0.521
误差 12 85331223 7110935
总计 14 95121824
p＝.521时未发现显著差异。
使用处理组作为固定变量和压力作为连续变量(塌陷、展开和/或峰值)对体积和信号进行线性回归，以查看压力是否对体积或信号有影响。
方差分析-体积
表6
Figure BDA0004198732910000202
Figure BDA0004198732910000211
方差分析-信号
麦7
来源 DF Adj SS Adj MS F值 P值
回归 5 44965015 8993003 1.61 0.251
塌陷_压力 1 102665 102665 0.02 0.895
展开_压力 1 520184 520184 0.09 0.767
峰值_压力 1 21744188 21744188 3.90 0.080
处理 2 7122449 3561224 0.64 0.550
误差 9 50156810 5572979
总计 14 95121824
没有发现显著的变量。
表8总结了一些描述性统计。
表8
Figure BDA0004198732910000212
典型的人胰腺通常为约75cc。可以预期50kg的猪是相似的或者可能小一点。如果使用MATLAB分析并将总靶区和总非靶区相加并计算体积，则应等于总器官体积。当这样做时，本研究中所有猪的平均值为73.62cc。因此，这种方法似乎是确定胰腺总体积的准确方法。表9总结了计算的器官体积。
表9
样本 器官体积
P21040 91.68
P21041 161.72
P21045 63.95
P21046 52.04
P21062 65.35
P21088 77.89
P21089 73.86
P21090 72.76
P21092 32.64
P21093 94.29
P21112 85.15
P21126 46.93
P21127 46.03
P21133 64.38
P21134 75.63
在递送之前，还通过近红外照相机定量递送的剂量。这通过在剂量与盐水混合后拍摄注射器的图像并定量信号来完成。表10总结了递送的总剂量。
表10
样本 剂量
P21040 372,333
P21041 372,000
P21045 343,000
P21046 339,000
P21062 375,000
P21088 361,333
P21089 365,667
P21090 363,000
P21092 378,333
P21093 371,667
P21112 442,667
P21126 444,000
P21127 440，667
P21133 399,000
P21134 341,000
组织覆盖百分比和递送剂量如下表11所示。
表11
Figure BDA0004198732910000221
这两个计算表明，平均0.6％的总标记SD-101剂量被占7.5％胰腺体积的组织吸收。虽然这代表总剂量的一小部分，但靶组织中SD-101的局部浓度相对于组织通常接受的全身治疗递送的浓度是富集的。因此，使用PRVI，可以使用较低剂量的SD-101来实现与全身输注类似的摄取/应答。
除P21116和P21117因穿孔后无法定位装置而未接受PRVI输注外，在未从数据集中排除任何手术的情况下进行进一步分析。收集所有队列的数据进行分析(n＝18)。
已经确定在输注期间PRVI使局部血管压力升高14+2mmHg，并且SD-101的局部浓度相对于胰腺内的相邻非靶组织增加了12.6倍(17.12±2.39靶组织对1.40±0.05非靶组织，p＝0.000)(图4，表12)。发现PRVI的组织靶向是高度选择性的，平均7.66％的组织体积暴露于标记的SD-101。
表12
Figure BDA0004198732910000231
/>
使用MiniTab软件执行离群值测试。确定P21093(9471lu)的信号数据是数据集的离群值。对分析进行了重新分析，排除了P21093中的数据。
在去除离群值后，已经确定在输注期间PRVI使局部血管压力升高13±2mmHg，并且SD-101的局部浓度相对于胰腺内的相邻非靶组织增加11.3倍(16.01±1.78靶组织对1.41±0.06非靶组织，p＝0.000)(图5，表13)。发现PRVI的组织靶向是高度选择性的，平均7.33％的组织体积暴露于标记的SD-101。
表13
Figure BDA0004198732910000232
Figure BDA0004198732910000241
实例3
在该实例中，在猪模型中使用IDR800CW标记的SD-101比较了PEDD装置和端孔导管的信号强度(治疗吸收)和处理体积。
在这方面，有两个不同的实验组包括在下面的总结中：(i)SEAL装置：停留0分钟，以2cc/分钟注射10cc，伴随抽吸和(ii)端孔导管：停留0分钟，以2cc/分钟注射10cc，无抽吸。
表14中描述了从SEAL装置生成的数据(停留0分钟，以2cc/分钟注射10cc，伴随抽吸)。
表14
Figure BDA0004198732910000242
/>
从端孔导管(停留0分钟，以2cc/分钟注射10cc，无抽吸)生成的数据如表15所示。
表15
Figure BDA0004198732910000243
Figure BDA0004198732910000251
图6描述了与端孔导管相比，SEAL装置的处理体积。在这方面，使用SEAL装置导致处理组织体积增加6.8倍。
图7描述了与端孔导管相比，SEAL装置的处理信号强度。在这方面，使用SEAL装置导致递送到组织的标记的SD-101增加12倍，如通过信号强度测量的。
由于去除了离群值，进行了类似的测试。在这方面，使用Minitab软件确定SEAL装置和端孔输注数据集中是否存在离群值。该分析确定在端孔信号数据集(P21148，1122.88lu信号强度)中存在离群值。对数据进行了重新分析，排除了P21148中的数据。
表16描述了去除离群值的端孔导管数据。
表16
Figure BDA0004198732910000252
图8描绘了SEAL装置与端孔导管相比的处理体积，其中去除了离群值数据。在这方面，使用SEAL装置导致处理组织体积增加10.6倍。
图9描述了SEAL装置与端孔导管相比的处理信号强度，其中去除了离群值数据。在这方面，使用SEAL装置导致递送到组织的标记的SD-101增加46倍，如通过信号强度测量的。
图10A描述了通过端孔导管递送的标记的SD-101的分布模式，而图1DB描述了通过SEAL装置递送的标记的SD-101的分布模式。在这方面，使用端孔导管的输注导致标记的SD-101沿着静脉沉积，而对组织的渗透最小。然而，使用SEAL装置进行治疗递送导致穿透到主要引流静脉外部的组织中。
实例4
在本实例中，假设使用PEDD(例如，SEAL装置)的TLR9激动剂SD-101的胰腺逆行静脉输注(PRVI)可以增强局部晚期PDAC患者对CPI的应答率。此外，通过SD-101PEDD/PRVI在也接受CPI全身输注的患者中的远端效应，胰腺外病变也可能受益于增强的免疫应答性。因此，可以优化局部晚期PDAC对免疫疗法的应答性，同时实现全身性抗肿瘤免疫。因此，通过将SD-101更有效地递送至PDAC肿瘤和消除抑制性免疫细胞(如MDSC)，在局部晚期PDAC患者中更高的CPI应答性是可能的。
组合方法可以分两个阶段进行，即第1阶段和第1b阶段。在这方面，第1阶段的主要目的是通过PEDD/PRVI测定单独SD 101的最大耐受剂量(MTD)。此外，次要目的是评估实体瘤的应答评估标准(RECIST)v1.1总应答率(ORR)。关于第1b阶段，主要目的是确定经由PEDD/PRVI的SD-101与派姆单抗联合用药的安全性，并评估实体瘤的应答评估标准(RECIST)v1.1总应答率(ORR)和12个月无进展存活期(PFS)(共同主要终点)。此外，次要目的是评估SD-101的PEDD/PRVI联合静脉内(IV)免疫检查点阻断的12个月总存活率(OS)和无进展存活率。此外，另一个次要目的是评估RECIST对于基于免疫的疗法的初步功效(iRECIST)ORR、RECIST 1.1胰腺特异性应答率(PRR)、应答持续时间(DOR)和临床益处(完全应答[CR]+部分应答[PR]+稳定疾病[SD])。
研究的总体设计可参见图11。
在第1阶段中，通过PEDD/PRVI将递增剂量的SD-101单独施用于含有局部晚期肿瘤的胰腺的区域血管中。在确定PEDD/PRVI的SD-101的推荐MTD或最佳剂量后，该研究可以进行至第1b阶段，以评估SD-101和CPI同时使用的安全性以及初步疗效。在全身抗PD-1检查点阻断存在的情况下，第1b阶段的患者可以接受选自第1阶段的SD-101剂量。SD-101可以在2个周期内施用，每个周期1个剂量，每个周期间隔一个月。
在第1阶段对每位患者输注SD-101后，可能需要留院观察或入院治疗。如果在第1阶段确定了SD-101PEDD/PRVI的安全性，则在第1b阶段的过夜观察由主治医生决定是否进行后续SD-101输注。如果输注是在门诊病人的基础上进行的，如果临床情况稳定，则可以在出院前在输注后观察患者至少6小时。如果在第一次输注后出现任何与SD-101PEDD/PRVI相关的>2级事件需要住院治疗，则可在每次SD-101输注后对患者进行过夜观察或入院治疗。
入选标准
根据一个实施例，为了入选研究，患者必须满足以下所有入选标准：
1.根据RECISTv1.1标准，年龄≥18岁且经组织学或细胞学证实患有可评估或可测量的局部晚期不可切除PDAC的患者。需要对NCCN定义的不可切除疾病进行集中成像确认。
2.东部肿瘤协作组(ECOG)量表的体力状态评分为0或1(评分范围为0至5，数字越高表示残疾越严重)
3.CT静脉造影上的适当静脉解剖结构，定义为无门静脉、脾静脉或肠系膜上静脉完全闭塞。
4.接受了标准的护理化放疗或全身化疗方案，无完全放射学应答。标准护理化疗包括吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX；其它事宜请与医疗监护人讨论。伴随或不伴随化疗的放射也可以接受作为标准护理方案。
5.充足的血液和器官功能。
6.能够理解研究并在任何研究程序之前提供书面知情同意书
7.筛选前14天内未接受过先前的细胞毒性化疗、靶向治疗或外部放射疗法
8.无恶性肿瘤的既往史或其它并发的恶性肿瘤，除非恶性肿瘤在临床上不明显，不需要正在进行的治疗，并且患者在临床上是稳定的
9.根据RECIST v.1.1标准，患有可测量的肝脏疾病
10.根据研究者的估计，在筛选时预期寿命>3个月
11.具有QTc间期≤480毫秒
12.在研究治疗给药前，必须缓解(至≤1级或患者的治疗前水平)所有与先前癌症疗法相关的具有临床意义(根据研究者的判断)的药物相关毒性(允许替代治疗控制的2级脱发和内分泌病)。
13.筛选时具有充足的器官功能，证据如下：
·血小板计数＞100,000/μL
·血红蛋白≥8.0g/dL
·白细胞计数(WBC)>2,000/μL
·血清肌酐≤2.0mg/dL，除非测得的肌酐清除率为≥30毫升/分钟，通过科克罗夫特-高尔特公式计算。
·总胆红素和直接胆红素≤2.0×正常上限(ULN)和碱性磷酸酶≤5×ULN。对于有记录的吉尔伯特病的患者，允许总胆红素高达3.0mg/dL。
·ALT和AST≤5×ULN
·淀粉酶和脂肪酶≤3×ULN
·筛选时凝血酶原时间/国际标准化比值(INR)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测结果≤1.5×ULN(仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应在研究干预的首次剂量之前稳定剂量至少4周)
14.具有生育能力的女性必须是非妊娠的和非哺乳期女性或绝经后女性，并且在筛选时和在研究干预的第一剂量之前的血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)妊娠试验结果为阴性。
·具有生育能力的女性必须同意在整个研究期间避免与未绝育的男性伴侣发生性行为，或者如果与未绝育的男性伴侣发生性行为，则必须同意从筛查开始使用高效的避孕方法，并同意在最后一剂研究干预后的100天内继续使用此类预防措施。
·与具有生育能力的女性发生性行为的未绝育男性必须同意使用有效的避孕方法，并在整个研究的第1天和最后一剂研究干预后的30天内避免捐献精子。
第1阶段
使用标准3+3设计的SD 101单一疗法(2个周期，间隔1个月)的PEDD/PRVI剂量递增队列：
·剂量水平1：0.5mg(n＝3至6)
·剂量水平2：2mg(n＝3至6)
·剂量水平3：4mg(n＝3至6)
·剂量水平4*：8mg(n＝3至6)
·剂量水平5*12mg(n＝3至6)
*剂量水平4和5是任选的。如果PEDD/PRVI程序和剂量水平1至3耐受性良好，但是临床和/或免疫活性是最小的，则可以加入额外的剂量水平。临床活性定义为跨剂量水平超过1个RECIST 1.1CR或PR，至少两名患者在FDG-PET扫描上SUV水平降低>20％，或至少两名患者血清CA-19-9水平降低>20％。最小免疫应答将被定义为肿瘤内MDSC没有减少，肿瘤内CD8+T细胞没有增加或IFNα/IFNγ相关基因特征没有增加。
每个剂量水平的前2名患者的入组可以错开至少72小时。在以先前剂量水平对最后一名受试者进行最后一次输注后，向更高剂量水平的进展可以延迟7天。在审查安全性数据并经SRC确认后，可能进展至下一个剂量队列。在SD-101单一疗法MTD或最佳剂量下10名患者的可选扩展组可以与第1b阶段同时进行。
第1b阶段
SD-101的PEDD/PRVI的标准3+3设计剂量再递增(2个周期，每个周期1个剂量，周期间隔一个月)，同时每3周(Q3W)静脉内(IV)200mg的派姆单抗以通过全身CPI鉴定经由PEDD/PRVI的SD-101的MTD或最佳剂量：
·剂量水平1：派姆单抗与SD-101的PEDD/PRVI联合用药，1剂量水平低于第1阶段的MTD或最佳剂量(即，MTD-1或最佳剂量-1)(n＝3至6)
·剂量水平2：派姆单抗和SD-101的PEDD/PRVI在第1阶段的MTD或最佳剂量下联合用药(n＝3至6)，或如果MTD-1或最佳剂量-1不耐受，将递减至MTD-2或最佳剂量-2
每个剂量水平的前2名患者的入组可以错开至少48小时。在以先前剂量水平对最后一名受试者进行最后一次输注后，向更高剂量水平的进展可以延迟7天。在审查安全性数据并经SRC确认后，可能进展至下一个剂量队列。可以进行MTD或最佳剂量的10至20名患者的任选扩展组。
在与派姆单抗联合的SD-101的RP2D或与纳武单抗+伊匹木单抗联合的SD-101的RP2D上将存在任选的扩展队列。
研究干预
表17
Figure BDA0004198732910000291
*SD-101的单位剂量强度仅反映SD-101寡聚物。
缩写：IMP＝研究药物；IV＝静脉内；NIMP＝非研究药物。
SD-101给药
SD-101可以使用SEAL装置施用。SEAL装置为5.0F至3.1F的锥形同轴输注导管，具有0.021″内腔，远端带有可扩展的阀，用作医生指定药剂的导管。该阀被设计成在直径为2至6mm的血管内进行不同程度的扩张，并在逆行流动的情况下形成流体不可渗透的屏障。该装置还适于与标准有创血压(IBP)传感器连接，允许在整个治疗药物输注过程中对阀远端的脉管系统进行连续压力监测。在输注过程中，该装置阻断所有逆行流动并在血管中生成压力，从而导致由该装置隔离的静脉和毛细血管网络的灌注。
CPI管理
派姆单抗、纳武单抗和伊匹木单抗可以按照表12中规定的剂量水平分别IV输注施用。
SD-101给药的持续时间(第1阶段和第1b阶段的所有参与者)
最多2剂(超过2个周期，每个周期间隔一个月)。基于毒性或耐受性，可以省略SD-101的第二个周期。接受至少1次PEDD/PRVI剂量的SD-101的所有患者将被认为是可评估的。
CPI给药持续时间
长达6个月的派姆单抗200mg Q3W。
SD-101的PEDD/PRVI
SD 101溶液可以使用SEAL装置通过胰腺静脉系统输注。简而言之，该方法涉及进行经肝或经颈静脉造影以限定靶引流胰腺静脉，其将允许选择性药物递送至含有肿瘤的腺体区域。在一些情况下，一个静脉可能是足够的，而在其它情况下，可能需要经由2个或更多个分支的药物递送。脱靶分支可能需要栓塞性闭塞。
·SD-101治疗体积：10mL
·SD-101治疗剂量：0.5mg，2mg，4mg
·SD-101稀释剂：市售，无防腐剂，0.9％氯化钠，USP(无菌等渗盐水)。
肿瘤应答评估
所有患者可以用磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)进行成像以评估胰腺疾病的程度和代谢活动，以及评估任何胰腺外病变、胰腺活检和CTC、循环细胞因子和其它免疫相关因子的测定。肿瘤应答可以使用标准RECISTvl.1标准通过放射成像测量。可以在每次输注后21天对正式应答评分(根据RECIST v1.1)进行初步评估。可以在第二次输注后42天确定最终应答评分以确保排除假进展并确认初始应答。此后每90天可以进行一次成像过程。局部成像读数可用于第1阶段期间的应答评估。在第1b阶段期间，可以进行应答评估的独立中心审查。
通过内镜超声(EUS)进行多达2次PDAC肿瘤芯针活检：
·在第一次输注SD-101前一周获得基线活检
·将在SD-101第二周期后一周(在SD-101输注#2之前)进行第二次活检。
·在每次活检期间，将在EUS指导下从PDAC肿瘤采集3个芯针样品。
·病理学反应将根据临床试验机构病理学家的审查以及肿瘤样品内坏死和纤维化的评分进行评估。如果多个临床试验机构参与研究，病理学审查将集中到单个临床试验机构。
·将按照方案进行免疫学相关研究
·将在每次输注期间获得血管内压力记录。
药代动力学
在PEDD/PRVI之后，可以收集血液样品来表征SD-101全身暴露。将不对CPI浓度进行采样或测试。可以在输注后活检样本中测量SD-101的肿瘤水平。
药效学
可以收集血液样品用于测量CTC、循环细胞因子和其它免疫相关因子，包括干扰素α(IFN-α)和干扰素γ(IFN-γ)相关基因特征，这可能比这类治疗药物的药代动力学(PK)评估更能提供信息。
安全性
对于第1阶段和第1b阶段，由研究者组成的SRC可用于确保患者安全，决定剂量队列转换，决定是否继续或提前终止研究，以及监督研究行为和数据的有效性和完整性。成员资格可能根据研究阶段而有所改变。在研究的第1b阶段部分期间，可以包括一名统计员。
安全性评估包括临床指示的不良事件(AE)、临床实验室测试、生命体征、身体检查和心电图(ECG)。
在SD-101周期期间或在第2周期最后一次SD-101剂量后2周内观察到的下列情况被视为DLT，并认为其可归因于研究干预(SD-101或CPI疗法)和/或PEDD装置：
·根据美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)的≥3级细胞因子释放综合征(CRS)
·根据NCI CTCAE，自身免疫性AE≥3级
·根据NCI CTCAE，过敏反应AE≥3级
·根据NCI CTCAE，4级血液学AE在7天内未恢复至≤2级
·任何器官系统(包括胰腺炎)的NCI CTCAE均为4级AE
在SD 101的任一周期期间出现DLT的患者可以永久停止研究干预，除非提供足够的理由证明替代方法(例如，修改剂量)在特定DLT下是合理安全的。可以根据临床实践对患者进行治疗并监测毒性的消退。
SD-101和/或CPI治疗可因严重或危及生命的输注相关反应而永久中断。当患者出现3级或更高级别的免疫介导反应时，需要中断、延迟或停止SD-101和/或CPI疗法。当患者满足下列条件之一时，需要停止SD-101和/或CPI疗法：
·患者有重症胰腺炎的临床或影像学证据
·患者具有门静脉高压症的临床证据，包括但不限于具有临床意义的中度或重度腹水或静脉曲张出血。
在一些实施例中，本发明涉及TLR9激动剂在制备用于治疗胰腺中的实体瘤的药物中的用途，所述方法包含向有需要的患者施用TLR9激动剂，其中TLR9激动剂通过装置以PRVI方式施用至胰腺中的这种实体瘤。
以上仅说明了本公开的原理。鉴于本文的教导，对所描述的实施例的各种修改和变更对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，应当理解，本领域技术人员将能够设计出许多系统、布置和程序，这些系统、布置和程序虽然未在本文中明确示出或描述，但是体现了本公开的原理，并且因此可以在本公开的精神和范围内。本领域普通技术人员应当理解，各种不同的示例性实施例可以彼此一起使用，也可以与其互换使用。另外，包括说明书在内的本公开中使用的某些术语在某些情况下可以同义地使用，包括但不限于例如数据和信息。应当理解，虽然这些词语和/或可以彼此同义的其它词语在本文中可以同义地使用，但是可以存在这样的情况，即这些词语可以不旨在同义地使用。此外，在上述现有技术知识没有明确地通过引用并入本文的程度上，其全文明确地并入本文。所参考的所有出版物通过引用整体并入本文。
序列表
<110> 神火医药公司D.B.A.特萨乐斯生命科学公司
<120> 使用toll样受体激动剂的癌症疗法
<130> A372-502
<140>
<141>
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 1
tcgaacgttc gaacgttcga acgttcgaat 30

Claims (12)

1.一种用于治疗胰腺癌的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的具有以下结构的toll样受体9激动剂：5'-TCG AAC GTT CGA ACG TTC GAA CGT TCG AAT-3'(SEQ IDNO:1)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过装置以胰腺逆行静脉输注(PRVI)的方式施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂以选自由0.5mg、2mg、4mg、8mg或12mg组成的组施用。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述TLR9激动剂能够通过导管装置施用。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述导管装置是临时阻塞装置。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过所述导管装置经由压力使能药物递送施用。
7.根据权利要求7所述的方法，其中所述TLR9激动剂以约1毫升/分钟至约10毫升/分钟的输注速率施用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述TLR9激动剂施用2至20分钟的时间段。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂与一种或多种检查点抑制剂联合施用，其中所述检查点抑制剂在施用所述TLR9激动剂的同时、之前或之后全身施用。
10.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和西米普利单抗(cemiplimab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂的施用包含给药方案，所述给药方案包含周期，其中所述周期中的一个或多个包含通过胰腺逆行静脉输注(PRVI)经由导管装置施用所述TLR9激动剂，随后全身性施用检查点抑制剂。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗和伊匹木单抗中的至少一种。
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