CN117561066A - 使用toll样受体激动剂的癌症疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施例提供了治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(TLR)激动剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。在一个方面，本发明涉及一种治疗原发性肝癌(如肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC))的方法，其包含向肝脏施用TLR9激动剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,674号和于2022年1月11日提交的美国临时专利申请第63/298,589号的权益，这两个申请的全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII副本创建于2020年9月16日，命名为A372-502_SL.txt，大小为484字节。
技术领域
本公开总体上涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(TLR)激动剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。
背景技术
癌症是一种涉及细胞未受抑制的生长的毁灭性疾病，其可能导致实体瘤在皮肤、肝脏和胰腺等各种器官中的生长。肿瘤可以首先存在于任何数量的器官中，或者可以是转移或从其它部分扩散的结果。
肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)是最常见的原发性肝肿瘤，并且属于实体器官恶性肿瘤，其中在肝脏内的进展会导致病症快速进展且通常是致死的。
HCC占原发性肝肿瘤病例的90％以上。HCC和ICC患者在治疗方面具有许多相同的特征和挑战。对于两种疾病，5年存活率均<20％。
手术是如HCC和ICC等原发性肝癌的唯一潜在治愈性治疗；然而，大约70％的患者由于没有特定症状而被诊断为晚期，而且即使在潜在治愈性切除之后，肿瘤复发也很频繁。鉴于其在其它恶性肿瘤中的有效性，检查点抑制剂(CPI)也已经在患有HCC和ICC的患者体内进行了试验；然而，由于药物递送挑战和肝脏中免疫应答的抑制，迄今为止它们的成功是有限的。
因此，仍然需要一种用于治疗如HCC和ICC等原发性肝癌的安全且有效的疗法。
发明内容
本发明涉及使用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂治疗原发性肝癌的方法。
在一个方面，本发明涉及一种治疗原发性肝癌的方法，其包含通过肝动脉输注(HAI)经由装置施用TLR激动剂。根据另一实施例，原发性肝癌的治疗包含通过门静脉输注(PVI)经由装置施用TLR激动剂。
在一些实施例中，TLR激动剂通过压力使能药物递送(PEDD)施用，其包括通过如导管装置等装置施用治疗剂。在一些实施例中，导管装置包含动态响应局部压力变化的单向阀。在一些实施例中，导管装置生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净增加。在一些实施例中，导管装置生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净降低。在一些实施例中，导管装置首先生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的降低，然后增加。
在一些实施例中，TLR激动剂通过压力使能装置施用，如调节血管压力的装置。
在一些实施例中，施用的TLR激动剂的量在约0.01至20mg的范围内，或0.5mg、2mg、4mg或8mg中的至少一种。
在一些实施例中，TLR激动剂以1至100mL的范围内，或10mL、25mL或50mL中的至少一种的溶液施用。
在一些实施例中，TLR激动剂以.0001至20mg/mL的范围内，或.01mg/mL、.04mg/mL、.08mg/mL或.16mg/mL中的至少一种施用。
在一些实施例中，TLR激动剂施用约10至200分钟的一段时间。在另一实施例中，TLR激动剂施用约10至60分钟的一段时间。在另一实施例中，TLR激动剂施用约25分钟的一段时间。
在一些实施例中，TLR激动剂与一种或多种CPI联合施用。在一些实施例中，在施用TLR激动剂的同时、之前或之后全身性施用CPI。在一些实施例中，CPI包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)中的至少一种。
在一些实施例中，TLR激动剂的施用包含给药方案，该给药方案包含周期。在一些实施例中，一个或多个周期包含通过HAI经由导管装置施用TLR激动剂，随后全身性施用一种或多种CPI。
在一些实施例中，给药方案的一个周期包含历经连续三周每周施用一次TLR激动剂。在一些实施例中，给药方案包含两个周期。
在一些实施例中，通过血管内装置向肝脏施用TLR激动剂导致髓源性抑制细胞(MDSC)的减少或MDSC的功能改变以限制免疫抑制。在一些实施例中，通过血管内装置向肝脏施用TLR激动剂导致抗肿瘤作用。
在一些实施例中，TLR激动剂是TLR9激动剂。在一些实施例中，TLR9激动剂是SD-101。
当结合整个说明书阅读本公开的示例性实施例的以下详细描述时，本公开的示例性实施例的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
结合示出了本公开的说明性实施例的附图，从以下详细描述中，本公开的其它目的、特征和优点将变得显而易见。
图1示出了SD-101的结构。
图2示出了从健康供体采集并用IL6和GM-CSF处理以诱导MDSC的人PMBC的体外分析。
图3示出了来自患有或不患有肿瘤的小鼠的鼠骨髓细胞的体外分析，其中GM-CSF用于诱导MDSC。
图4示出了SD-101输注后猪肝叶的横截面图像。
图5示出了对HCC和ICC进行系统性检查点阻断的SD-101的HAI的第1b/2阶段压力使能的区域免疫肿瘤学研究的总体研究设计。
在整个附图中，除非另有说明，否则相同的附图标记和字符用于表示所示实施例的类似特征、元件、组件或部分。此外，虽然现在将参考附图详细描述本公开，但是结合说明性实施例进行描述，并且本公开不受附图和所附段落中所示的特定实施例的限制。
具体实施方式
实施例的以下描述提供参考数字的非限制性代表性实例以具体描述本发明的不同方面的特征和教导。所描述的实施例应当被认为能够与来自实施例的描述的其它实施例分开地或组合地实现。阅读实施例描述的本领域普通技术人员应该能够理解本发明的不同描述的方面。对实施例的描述应该有助于将本发明理解到这样的程度，即，未被具体涵盖但在阅读了实施例的描述的本领域技术人员的知识范围内的其它实现将被理解为与本发明的应用一致。
Toll样受体激动剂
Toll样受体是一种可检测微生物病原体相关分子模式(PAMP)的模式识别受体。TLR刺激，如TLR9刺激，不仅可以提供广泛的先天免疫刺激，而且还可以特异性地解决肝脏中免疫抑制的主要驱动因素。TLR1-10在人中表达并识别多种不同的微生物PAMP。在这方面，TLR9可以应答于未甲基化的CpG-DNA，包括微生物DNA。CpG是指胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸l的基序。TLR9在B细胞、浆细胞样树突细胞(pDC)、活化的嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和MDSC中组成型表达。TLR9也在非免疫细胞中表达，包括角化细胞和肠道、宫颈和呼吸上皮细胞。TLR9可以在内体内结合其激动剂。可以通过MYD88/IkB/NfκB进行信号传导以诱导促炎细胞因子基因表达。通过IRF7的平行信号传导途径诱导刺激适应性免疫应答的1型和2型干扰素(例如IFN-α、IFN-γ等)。此外，TLR9激动剂可以诱导细胞因子和IFN的产生以及抗原呈递树突细胞的功能成熟。
根据实施例，TLR9激动剂可以减少和重新编程MDSC。MDSC是肝脏中免疫抑制的关键驱动因素。MDSC还驱动其它抑制细胞类型(如T调节细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和癌症相关成纤维细胞(CAF))的扩增。MDSC可以下调免疫细胞并干扰免疫治疗剂的有效性。此外，高MDSC水平通常预示着癌症患者的不良预后。在这方面，减少、改变或消除MDSC被认为提高了宿主免疫系统攻击癌症的能力以及免疫疗法诱导更有益的治疗应答的能力。在实施例中，TLR9激动剂可以将MDSC转化为免疫刺激性M1巨噬细胞，将未成熟树突细胞转化为成熟树突细胞，并扩增效应T细胞以产生应答性肿瘤微环境，从而促进抗肿瘤活性。
根据实施例，可以开发模拟微生物CpG-DNA的免疫刺激性质的合成CpG-寡核苷酸(CPG-ON)用于治疗用途。根据实施例，寡核苷酸是寡脱氧核苷酸(ODN)。存在许多不同的CpG-ODN分类类型，例如A类、B类、C类、P类和S类，它们共享某些结构和功能特征。在这方面，A类CPG-ODN(或CPG-A ODN)与pDC成熟相关，对B细胞几乎没有影响并且具有最高程度的IFNα诱导；B类CPG-ODN(或CPG-B ODN)强烈诱导B细胞增殖，活化pDC和单核细胞成熟、NK细胞活化和炎性细胞因子产生；而C类CPG-ODN(或CPG-C ODN)可以诱导B细胞增殖和IFN-α产生。
此外，根据实施例，CPG-C ODN可以与以下属性相关联：(i)未甲基化的二核苷酸CpG基序，(ii)与侧翼核苷酸并置的CpG基序(例如AACGTTCGAA)，(iii)连接核苷酸的完全硫代磷酸酯(PS)主链(与细菌DNA中发现的天然磷酸二酯(PO)主链相反)，和(iv)自互补的回文序列(例如AACGTT)。在这方面，CPG-C ODN可能由于其回文性质而结合自身，从而产生双链双链体或发夹结构。
此外，根据实施例，CPG-C ODN可以包括一个或多个5'-TCG三核苷酸，其中5'-T位于离寡核苷酸的5'-端的0、1、2或3个碱基处，以及至少一个长度为至少8个碱基的回文序列，其包含一个或多个未甲基化的CG二核苷酸。一个或多个5'-TCG三核苷酸序列可以与回文序列的5'-端间隔0、1或2个碱基，或者回文序列可以含有一个或多个5'-TCG三核苷酸序列的全部或部分。在实施例中，CpG-C ODN的长度为12至100个碱基，优选地长度为12至50个碱基，优选地长度为12至40个碱基，或优选地长度为12至30个碱基。在实施例中，CpG-C ODN的长度为30个碱基。在实施例中，ODN的长度为至少(下限)12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、50、60、70、80或90个碱基。在实施例中，ODN的长度为至多(上限)100、90、80、70、60、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31或30个碱基。
在实施例中，至少一个回文序列的长度为8至97个碱基，优选地长度为8至50个碱基，或优选地长度为8至32个碱基。在实施例中，至少一个回文序列的长度为至少(下限)8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30个碱基。在实施例中，至少一个回文序列的长度为至多(上限)50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12或10个碱基。
在实施例中，CpG-C ODN可以包含SEQ ID NO：1的序列。
根据实施例，CpG-C ODN可以包含SD-101。SD-101是30聚体硫代磷酸寡脱氧核苷酸，具有以下序列：
5'-TCG AAC GTT CGA ACG TTC GAA CGT TCG AAT-3'(SEQ ID NO：1)
SD-101原料药以钠盐形式分离。SD-101的结构如图1所示。
SD-101游离酸的分子式为C293 H369 N112 O149 P29 S29，并且SD-101游离酸的分子量为9672道尔顿。SD-101钠盐的分子式为C293 H340 N112 O149 P29 S29 Na29，并且SD-101钠盐的分子量为10,309道尔顿。
此外，根据实施例，CPG-C ODN序列可以对应于如美国专利第9,422,564号中描述的SEQ ID NO：172，该专利通过引用整体并入本文。
在实施例中，CpG-C ODN可以包含与任何前述序列(如SEQ ID NO:1)具有至少75％同源性的序列。
根据另一实施例，CPG-C ODN序列可以对应于美国专利第9,422,564号中描述的任何一种其它序列。此外，CPG-C ODN序列还可以对应于美国专利第8,372,413号中描述的任何序列，该专利也通过引用整体并入本文。
根据实施例，本文讨论的任何CPG-C ODN可以以其药学上可接受的盐形式存在。示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐、锌盐)、与有机碱(例如，有机胺)(如N-Me-D-葡糖胺、N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵、胆碱、氨丁三醇、二环己胺、叔丁胺)的盐，以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。在实施例中，CpG-C ODN是铵盐、钠盐、锂盐或钾盐形式。在一个优选的实施例中，CpG-C ODN是钠盐形式。CpG-C ODN可以在包含药学上可接受的赋形剂的药物溶液中提供。替代地，CpG-C ODN可以作为冻干固体提供，其随后在施用前在无菌水、盐水或药学上可接受的缓冲液中重构。本公开的药学上可接受的赋形剂包括例如溶剂、填充剂、缓冲剂、张力调节剂和防腐剂。在实施例中，药物组合物可以包含赋形剂，其用作溶剂、填充剂、缓冲剂和张力调节剂中的一种或多种(例如，盐水中的氯化钠可以用作水性媒介物和张力调节剂两者)。本公开的药物组合物适于肠胃外和/或经皮给药。
在实施例中，药物组合物包含水性媒介物作为溶剂。合适的载体包括例如无菌水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水和林格氏溶液。在实施例中，组合物是等渗的。
药物组合物可以包含填充剂。当药物组合物需要在施用前冻干时，填充剂特别有用。在实施例中，填充剂是保护剂，其有助于在冷冻或喷雾干燥期间和/或在储存期间稳定和防止活性剂降解。合适的填充剂是糖(单糖、二糖和多糖)，如蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖和棉子糖。
药物组合物可以包含缓冲剂。缓冲剂控制pH以抑制活性剂在加工、储存和任选的重构过程中的降解。合适的缓冲剂包括例如包含醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或硫酸盐的盐。其它合适的缓冲剂包括例如氨基酸，如精氨酸、甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。缓冲剂可以进一步包含盐酸或氢氧化钠。在一些实施例中，缓冲剂将组合物的pH维持在4至9的范围内。在实施例中，pH大于(下限)4、5、6、7或8。在一些实施例中，pH小于(上限)9、8、7、6或5。即，pH在约4至9的范围内，其中下限小于上限。
药物组合物可以包含张力调节剂。合适的张力调节剂包括例如葡萄糖、甘油、氯化钠、甘油和甘露醇。
药物组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂包括例如抗氧化剂和抗微生物剂。然而，在实施例中，药物组合物在无菌条件下制备并且在一次性容器中，因此不需要包括防腐剂。
表1描述了SD-101药物产品-16g/L的批次配方：
表1
1基于溶液中所测量含量的数量(不包括冻干粉末中存在的水分)
*表1中的SD-101原料药反映了所有寡核苷酸含量的总和，包括SD-101。
在一些实施例中，单位剂量强度可以包括约0.1mg/mL至约20mg/mL。在一个实施例中，SD-101的单位剂量强度为13.4mg/mL。
在一些实施例中，施用的SD-101的量在约0.01至20mg的范围内，或0.5mg、2mg、4mg或8mg中的至少一种。
在一些实施例中，SD-101以1至100mL的范围内，或10mL、25mL或50mL中的至少一种的溶液施用。
在一些实施例中，SD-101的施用剂量在.0001至20mg/mL的范围内。在一些实施例中，SD-101的施用剂量是.01mg/mL、.04mg/mL、.08mg/mL或.16mg/mL中的一种。
CpG-C ODN可能含有修饰。合适的修饰可以包括但不限于3'OH或5'OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组分的修饰和磷酸基团的修饰。修饰的碱基可以包括在回文序列中，只要修饰的碱基通过沃森-克里克碱基配对保持对其天然补体的相同特异性(例如CpG-CODN的回文部分保持自互补)。5'OH基团的修饰的实例可以包括生物素、花青5.5、花青族染料、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor族染料、IRDye 700、IRDye 800、IRDye800CW和IRDye族染料。
CpG-C ODN可以是线性的，可以是圆形的或包括圆形部分和/或发夹环。CpG-CODN可以是单链或双链的。CpG-C ODN可以是DNA、RNA或DNA/RNA杂合体。
CpG-C ODN可以含有天然存在的或修饰的非天然存在的碱基，并且可以含有修饰的糖、磷酸和/或末端。例如，除了磷酸二酯键之外，磷酸酯修饰包括但不限于甲基膦酸酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯(桥接或非桥接)、磷酸三酯和二硫代磷酸酯，并且可以以任何组合使用。在实施例中，CpG-C ODN仅具有硫代磷酸酯键，仅具有磷酸二酯键，或磷酸二酯键和硫代磷酸酯键的组合。
还可以制备本领域已知的糖修饰，如2'-烷氧基-RNA类似物、2'-氨基-RNA类似物、2'-氟-DNA和2'-烷氧基-或氨基-RNA/DNA嵌合体以及本文所述的其它糖修饰，并与任何磷酸酯修饰组合。碱基修饰的实例包括但不限于向CpG-C ODN的胞嘧啶的C-5和/或C-6(例如，5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-碘胞嘧啶)和CpG-C ODN的尿嘧啶的C-5和/或C-6(例如，5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶)添加吸电子部分。如上所述，在CpG-C ODN的回文序列中使用碱基修饰不应干扰沃森-克里克碱基配对所涉及的碱基的自互补性。然而，在回文序列的外部，可以使用修饰的碱基而没有这种限制。例如，2'-O-甲基-尿苷和2'-O-甲基-胞苷可以在回文序列的外部使用，而5-溴-2'-脱氧胞苷可以在回文序列的内部和外部使用。可以在回文序列内部和外部使用的其它修饰的核苷酸包括7-脱氮-8-氮杂-dG、2-氨基-dA和2-硫代-dT。
大多数ODN的双链体(即双链)和发夹形式通常处于动态平衡，发夹形式通常在低寡核苷酸浓度和较高温度下有利。共价链间或链内交联分别增加双链体或发夹对热、离子、pH和浓度诱导的构象变化的稳定性。化学交联可用于将多核苷酸锁定成双链体或发夹形式，用于物理化学和生物学表征。构象均一且以其最具活性形式(双链体或发夹形式)“锁定”的交联ODN可能比其未交联的对应物更具活性。因此，本公开的一些CpG-C ODN可以含有共价链间和/或链内交联。
制备多核苷酸和修饰的多核苷酸的技术是本领域已知的。含有磷酸二酯键的天然存在的DNA或RNA通常可以通过将适当的核苷亚磷酰胺依次偶联至在3'-端附接至固体支持物的生长中的ODN的5'-羟基基团，随后将中间体亚磷酸三酯氧化成磷酸三酯来合成。使用这种方法，一旦合成了所需的多核苷酸序列，就从支持物上除去多核苷酸，将磷酸三酯基团脱保护成磷酸二酯，并使用氨水或其它碱将核苷碱基脱保护。
CpG-C ODN可以含有磷酸修饰的寡核苷酸，已知其中一些能稳定ODN。因此，一些实施例包括稳定的CpG-C ODN。可以与ODN中的糖或糖类似物部分连接的磷衍生物(或修饰的磷酸基团)可以是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等。
CpG-C ODN可以包含一种或多种核糖核苷酸(含有核糖作为唯一的或主要的糖组分)、脱氧核糖核苷酸(含有脱氧核糖作为主要的糖组分)、修饰的糖或糖类似物。因此，除了核糖和脱氧核糖之外，糖部分可以是戊糖、脱氧戊糖、己糖、脱氧己糖、葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和糖类似物环戊基。糖可以是吡喃糖基或呋喃糖基形式。在CpG-C寡核苷酸中，糖部分优选地为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖或2'-0-烷基核糖的呋喃糖苷，并且糖可以以任一异头构型连接到相应的杂环碱基。这些糖或糖类似物和其中这些糖或类似物与杂环碱基(核酸碱基)附接的相应核苷的制备本身是已知的，因此不需要在此描述。在CpG-C ODN的制备中也可以进行糖修饰并与任何磷酸酯修饰组合。
掺入CpG-C ODN中的杂环碱基或核酸碱基可以是天然存在的主要嘌呤和嘧啶碱基(即尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，如上所述)，以及所述主要碱基的天然存在的和合成的修饰。因此，CpG-C ODN可以包括肌苷、2'-脱氧尿苷和2-氨基-2'-脱氧腺苷中的一种或多种。
根据另一实施例，CPG-ODN是A类CPG-ODN(CPG-A ODN)、B类CPG-ODN(CPG-B ODN)、P类CPG-ODN(CPG-P ODN)和S类CPG-ODN(CPG-S ODN)中的一种。在这方面，CPG-A ODN可以是CMP-001。
在另一实施例中，CPG-ODN可以是替索托莫德(tilsotolimod)(IMO-2125)。
此外，根据实施例，人外周血单核细胞(PMBC)的体外研究表明，SD-101在MDSC的减少、M2巨噬细胞的减少和M1巨噬细胞的促进方面优于B类TLR9激动剂和TLR7激动剂。例如，图2描述了从健康供体采集并用IL6和GM-CSF处理以诱导MDSC的人PMBC的体外分析。在这方面，SD-101表现出(i)更好地消除肝脏中的显性MDSC亚群，例如M-MDSC，和(ii)对M1/M2巨噬细胞比率更有利的影响(即，诱导M1和减少M2)。
此外，根据实施例，鼠骨髓细胞的体外研究表明，对于鼠骨髓细胞编程，SD-101类似地优于B类TLR9激动剂和TLR7激动剂。例如，图3描述了来自患有或不患有肿瘤的小鼠的鼠骨髓细胞的体外分析，其中GM-CSF用于诱导MDSC。在这方面，除了诱导M1巨噬细胞之外，SD-101在减少MDSC和M2巨噬细胞方面优于A类TLR9、B类TLR9和TLR7激动剂。
检查点抑制剂
根据实施例，本发明的TLR激动剂可以与一种或多种CPI联合使用。CPI可以包括程序性死亡1受体(PD-1)拮抗剂。PD-1拮抗剂可以是阻断癌细胞上表达的程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合，并且优选地还阻断癌细胞上表达的PD-L2程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与免疫细胞表达的PD-1的结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；以及PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在治疗人类个体的本发明的任何治疗方法、药物和用途中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，优选地阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。
根据实施例，PD-1拮抗剂可以包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选地特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施例中，人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，在优选的实施例中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施例中，抗原结合片段选自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段组成的组。
根据实施例，PD-1拮抗剂可以包括与PD-1或PD-L1特异性结合的免疫粘附素，优选地与人PD-1或人PD-L1特异性结合的免疫粘附素，例如含有与恒定区(如免疫球蛋白分子的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。
根据实施例，PD-1拮抗剂可以阻断由肿瘤细胞和MDSC以及其它抑制性免疫细胞表达的PD-L1。
根据实施例，PD-1拮抗剂可以抑制PD-L1与PD-1的结合，优选地还可以抑制PD-L2与PD-1的结合。在上述治疗方法、药物和用途的一些实施例中，PD-1拮抗剂是特异性结合PD-1或PD-L1并阻断PD-L1与PD-1结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施例中，PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗PD-1抗体。
根据实施例，PD-1拮抗剂可以是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗(cemiplimab)和多塔利单抗(dostarlimab)中的一种。
根据实施例，纳武单抗经由外周静脉以每四周480mg(“Q4W”)或每两周240mg(“Q2W”)的剂量静脉内(IV)施用。根据另一实施例，纳武单抗经由外周静脉以每三周360mg(“Q3W”)的纳武单抗剂量静脉内(IV)施用。在另一实施例中，纳武单抗给药是基于体重的，纳武单抗为3mg/kg Q2W或10mg/kg Q2W。在另一实施例中，纳武单抗给药是基于体重的，纳武单抗为1mg/kg Q3W。在又一实施例中，纳武单抗与SD-101同时、大约同时或在同一天伴随施用。在另一实施例中，在施用一个或多个周期的SD-101后，每周、每隔一周、每三周、每四周或每月施用一次纳武单抗。
根据另一实施例，派姆单抗经由外周静脉以200mg Q3W或每6周400mg(“Q6W”)的剂量静脉内(IV)施用。在另一实施例中，派姆单抗与SD-101同时、大约同时或在同一天伴随施用。
根据另一实施例，CPI可以包括PD-L1拮抗剂。在这方面，PD-L1拮抗剂可以是阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)中的一种。
根据另一实施例，CPI可以包括CTLA-4拮抗剂。在这方面，CTLA-4拮抗剂可以是伊匹木单抗。
根据实施例，伊匹木单抗经由外周静脉以每三周3mg/kg的剂量静脉内(IV)施用。在又一实施例中，伊匹木单抗与SD-101和/或纳武单抗同时、大约同时或在同一天伴随施用。在另一实施例中，在施用一个或多个周期的SD-101和/或纳武单抗后，每周、每隔一周、每三周、每四周或每月施用一次伊匹木单抗。
实现局部区域递送的装置
根据实施例，上述装置中的任一个可以包含用于实现向肿瘤的局部区域递送的任何装置，包括导管本身，或可以包含导管连同可与导管组合使用的其它组件(例如，过滤阀、气囊、压力传感器系统、泵系统、注射器、外部递送导管等)。在某些实施例中，导管是微导管。
在一些实施例中，该装置可以具有一个或多个属性，这些属性包括但不限于能够在血管的下游分支网络中提供疗法的均匀分布的自定心能力；能够阻断或抑制TLR激动剂的逆行流动的抗回流能力(例如，使用阀和过滤器，和/或气囊)；用于测量血管内压力的系统；以及调节血管内压力的方法，如通过在放置时和TLR激动剂输注期间引起压力降低，并在盐水推注期间或TLR激动剂推注期间引起压力增加。在一些实施例中，该系统被设计成在整个过程中连续地监测实时压力或流量。
在一些实施例中，可用于执行本发明的方法的装置是如在美国专利第8,500,775号、美国专利第8,696,698号、美国专利第8,696,699号、美国专利第9,539,081号、美国专利第9,808,332号、美国专利第9,770,319号、美国专利第9,968,740号、美国专利第10,813,739号、美国专利第10,588,636号、美国专利第11,090,460号、美国专利公开第2018/0193591号、美国专利公开第2018/0250469号、美国专利公开第2019/0298983号、美国专利公开第2020/0038586号和美国专利公开第2020-0383688号中所公开的装置，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，该装置是如美国专利第9,770,319号中公开的装置。在某些实施例中，该装置可以是被称为Surefire输注系统的装置。
在一些实施例中，该装置在使用期间支持血管内压力的测量。在一些实施例中，该装置是如美国专利公开第2020-0383688号中公开的装置。在某些实施例中，该装置可以是被称为TriSalus输注系统的装置。在某些实施例中，该装置可以是被称为输注系统的装置。/>是一种配备有单向阀的单腔导管，可动态响应局部压力和流量变化，如由心动周期引起或由输注生成的局部压力和流量变化。阀结构调节远端血管压力和血流。这又可能由于脉管系统内的接触时间增加而改变治疗分布和首过吸收。
在一些实施例中，TLR激动剂可以经由PEDD通过装置施用。在一些实施例中，可以在监测血管中的压力的同时施用TLR激动剂，其可以用于调节和校正装置在输注部位的定位和/或调节输注速率。压力可以通过例如包含一个或多个压力传感器的压力传感器系统来监测。
可以调节输注速率以改变血管压力或流量，这可以促进TLR激动剂渗透和/或结合到靶组织或肿瘤中或其表面。在一些实施例中，可以使用注射泵作为递送系统的一部分或通过任何其它方法(例如，输注流速调节装置)来调节和/或控制输注速率。在一些实施例中，可以使用泵系统来调节和/或控制输注速率。在一些实施例中，使用泵系统的输注速率可以为约0.1cc/分钟至约40cc/分钟，或约0.1cc/分钟至约30cc/分钟，或约0.5cc/分钟至约25cc/分钟，或约0.5cc/分钟至约20cc/分钟，或约1cc/分钟至约15cc/分钟，或约1cc/分钟至约10cc/分钟，或约1cc/分钟至约8cc/分钟，或约1cc/分钟至约5cc/分钟。此外，使用推注输注的输注速率可以为约30cc/分钟至约360cc/分钟，或约120cc/分钟至约240cc/分钟。在一个实施例中，SD-101输注过程持续大约10至200分钟。在另一实施例中，SD-101输注过程持续大约10至60分钟。在另一实施例中，SD-101输注过程持续大约25分钟。
包含施用至肝脏的方法
在实施例中，本发明的方法包括治疗肝脏中的实体瘤的方法，该实体瘤例如是由至少一种原发性肝癌(如HCC和ICC)导致的肿瘤或具有HCC和ICC两者的特征的肿瘤，所述方法包含向有需要的患者施用toll样受体激动剂，其中toll样受体激动剂通过装置以HAI方式施用至肝脏中的此类实体瘤。HAI是指将治疗输注到肝脏的肝动脉或肝动脉的分支中。根据实施例，一种或多种toll样受体激动剂通过将装置经皮引入肝动脉或门静脉的分支而引入，该装置例如是导管和/或促进压力使能递送的装置。根据实施例，toll样受体激动剂是TLR9激动剂，并且在一些实施例中，TLR9激动剂是SD-101。在一个实施例中，患者是人类患者。根据另一实施例，该方法包括对十八岁或以上的男性或女性受试者给药。
根据另一实施例，本发明的方法包括治疗肝脏中的实体瘤的方法，该实体瘤例如是由至少一种原发性肝癌(如HCC和ICC)导致的肿瘤或具有HCC和ICC两者的特征的肿瘤，所述方法包含向有需要的患者施用toll样受体激动剂，其中toll样受体激动剂通过装置以PVI方式施用至肝脏中的此类实体瘤。PVI是指将治疗输注到肝门静脉系统中。根据实施例，一种或多种toll样受体激动剂通过将装置经皮引入肝门静脉系统的分支而引入，该装置例如是导管和/或促进压力使能递送的装置。根据实施例，toll样受体激动剂是TLR9激动剂，并且在一些实施例中，TLR9激动剂是SD-101。在一个实施例中，患者是人类患者。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗至少一种原发性肝癌(如HCC和ICC)或具有HCC和ICC两者的特征的肿瘤的方法，其中受试者在入组前14天内未接受过先前的细胞毒性化学疗法、靶向疗法或外部放射疗法。根据另一实施例，将本发明的方法施用于从未接受过SD-101疗法的受试者。根据本发明的实施例，方法还包括对从未接受过使用永久性栓塞材料的先前栓塞HAI疗法的受试者给药。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗至少一种原发性肝癌(如HCC和ICC)或具有HCC和ICC两者的特征的肿瘤的方法，其中受试者没有恶性肿瘤既往病史或其它并发恶性肿瘤病史，除非该恶性肿瘤在临床上不明显。在另一实施例中，根据本发明的方法治疗的受试者可能没有正在进行的治疗。在又一实施例中，受试者是临床稳定的。
在另一实施例中，本发明的方法可以包括对根据RECIST v.1.1标准在肝脏中患有可测量疾病的受试者给药。在另一实施例中，本发明的方法可以包括对在筛查时表现出东部肿瘤协作组(ECOG)表现评分(PS)为0至1的受试者给药。在另外的实施例中，根据本发明的方法施用疗法的受试者在筛查时具有由研究人员估计的大于3个月的预期寿命。在另一实施例中，受试者具有≤480msec的QTc间期。
在另一实施例中，来自先前癌症疗法的所有相关的临床上显著的药物相关毒性在治疗之前得到缓解。在本实施例中，缓解为≤1级或患者的治疗前水平。在另外的实施例中，受试者可能患有在替代疗法中控制的2级脱发和内分泌病。
在另一实施例中，本发明的方法可以包括对在筛查时具有足够器官功能的受试者给药。在实施例中，具有足够器官功能的受试者可以表现出以下中的一种或多种：(i)血小板计数>100,000/μL，(2)血红蛋白≥8.0g/dL，(3)白细胞计数(WBC)>2,000/μL，(4)血清肌酐≤2.0mg/dL，除非通过c科克罗夫特-高尔特公式(Cockcroft-Gault formula)计算的实测肌酐清除率为≥30mL/分钟，(5)总胆红素和直接胆红素≤2.0×正常上限(ULN)和碱性磷酸酶≤5×ULN，(6)对于有记录的吉尔伯特病(Gilbert’s disease)患者，总胆红素高达3.0mg/dL，(7)ALT和AST≤5×ULN，(8)筛查时凝血酶原时间/国际标准化比值(INR)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测结果≤1.5×ULN(仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应在研究干预的第一剂量之前稳定剂量至少4周)。
根据一个或多个实施例，本发明的方法包括用于治疗原发性肝癌(如HCC或ICC)的方法，其中受试者患有组织学或细胞学上证实的HCC或ICC伴仅肝疾病或肝显性疾病。如果肝内疾病占疾病的最大比例，或者如果HCC或ICC的进展代表对患者生命构成重大威胁，则可能出现肝显性疾病。
在一个或多个实施例中，本发明的方法可以包括对在Child-Pugh肝功能量表(三类量表[A、B或C]，其中C表示肝功能损害最严重)中指定为A级的受试者给药。在一个或多个另外的实施例中，本发明的方法可以包括对具有足够血液学和器官功能的受试者给药。
在一个或多个实施例中，本发明的方法可以包括对先前接受过至少一种肝癌的全身性疗法的标准方案且患有如RECIST 1.1版定义的无法接受根治性疗法的持续性或进行性可测量疾病的受试者给药。
根据另一实施例，肿瘤是不可切除的。
根据另一实施例，本发明的方法可以与其它癌症治疗剂(如免疫调节剂、肿瘤杀伤剂和/或其它靶向治疗剂)一起施用。
根据实施例，TLR9疗法可以与细胞疗法(从而通过调节免疫系统实现细胞疗法)、化疗栓塞治疗或放射性栓塞治疗联合施用。
在一个实施例中，上述对肝脏给药的方法旨在导致toll样受体激动剂渗透整个实体瘤，渗透整个器官或基本上渗透整个肿瘤。在实施例中，这些方法增强toll样受体激动剂对有需要的患者的灌注，包括通过克服肿瘤的间质流体压力和固体应激。在另一实施例中，通过将肿瘤完全暴露于治疗剂，遍及整个器官或其部分的灌注可以为疾病的治疗提供益处。在实施例中，这些方法能够更好地将toll样受体递送至难以进入体循环的肿瘤区域。在另一实施例中，与经由外周静脉的常规全身性递送相比，这些方法将较高浓度的toll样受体激动剂递送至这种肿瘤中，而将较少的toll样受体激动剂递送至非靶组织。非靶组织是通过与输注装置直接连接的动脉网络直接灌注的组织。在一个实施例中，这些方法导致实体瘤的大小减小、生长速率降低或缩小或消除。
本发明的方法还可以包括在进行HAI之前绘制通向肝脏的右叶和左叶的血管的图，或者选择性地输注到特定的扇区或节段中，并且在必要时，闭塞不通向肝脏或者不是靶的血管。在一些实施例中，在输注之前，患者可以例如经由股总动脉途径进行标测血管造影。
用于绘制体内血管和递送治疗剂的方法是本领域普通技术人员所熟知的。例如，可以通过使用微弹簧圈栓塞来实现闭塞，这允许执业医生阻塞脱靶动脉或血管，从而优化修饰细胞向肝脏的递送。可以根据需要进行微弹簧圈栓塞，如在施用第一剂量的TLR9激动剂之前进行，以促进包含TLR9激动剂的药物组合物的最佳输注。在另一实施例中，可以使用无菌海绵(例如GELFOAM)。在这方面，可以切割无菌海绵并将其推入导管中。在另一实施例中，无菌海绵可以作为颗粒提供。
在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以是约0.01mg、约0.03mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg或约8mg。在一些实施例中，SD-101以12mg、16mg和20mg的剂量施用。毫克量的SD-101(例如约2mg)的施用描述了施用约2mg图1中所示的组合物。例如，这种量的SD-101(例如约2mg的量)也可以存在于含有除这种量的SD-101之外的材料的组合物中，如其它相关和不相关的化合物。也考虑了其它药学上可接受的盐的当量摩尔量。
在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以在约0.01mg至约20mg之间、约0.01mg至约10mg、在约0.01mg至约8mg之间和在约0.01mg至约4mg之间。在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以在约2mg至约10mg之间、在约2mg至约8mg之间和在约2mg至约4mg之间。在一些实施例中，TLR9激动剂(如SD-101)的剂量可以小于约10mg、小于约8mg、小于约4mg或小于约2mg。这种剂量可以每天、每周或每隔一周施用。在一个实施例中，SD-101的剂量递增地增加，如通过施用约2mg，然后约4mg，然后约8mg。
在一些实施例中，本发明的方法可以包含施用包含周期的给药方案，其中一个或多个周期包含经由HAI和PEDD施用SD-101。如本文所用，“周期”是给药顺序的重复。在一个实施例中，一个周期包含每个周期三个周剂量(即历经连续三周每周施用一次SD-101)。在一个实施例中，根据本发明的治疗周期可以包含SD-101给药期，随后是“停药”期或休息期。在另一实施例中，除了每个周期三个周剂量之外，该周期进一步包含一周、两周、三周或四周作为每周施用SD-101后的休息期。在又一实施例中，除了每个周期三个周剂量之外，该周期进一步包含约三十八天作为每周施用SD-101后的休息期。在另一实施例中，整个周期包含约五十二天。在另一实施例中，给药方案包含至少一个、至少两个或至少三个周期或更长。
在一些实施例中，本发明涉及TLR9激动剂在制备用于治疗肝脏中的实体瘤的药物中的用途，该实体瘤例如是由原发性肝癌(如HCC和ICC)导致的肿瘤，所述方法包含向有需要的患者施用TLR9激动剂，其中TLR9激动剂通过装置以HAI方式施用至肝脏中的此类实体瘤。
在一些实施例中，通过HAI以0.5mg的剂量施用SD-101用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量经HAI通过调节血管压力的装置与CPI联合施用，其中CPI是纳武单抗。在其它实施例中，SD-101以0.5mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗联合施用。在一些实施例中，SD-101以0.5mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗和纳武单抗联合施用。在其它实施例中，SD-101以0.5mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与派姆单抗联合施用。
在一些实施例中，通过HAI以2mg的剂量施用SD-101用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量经HAI通过调节血管压力的装置与CPI联合施用，其中CPI是纳武单抗。在其它实施例中，SD-101以2mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗联合施用。在一些实施例中，SD-101以2mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗和纳武单抗联合施用。在其它实施例中，SD-101以2mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与派姆单抗联合施用。
在一些实施例中，通过HAI以4mg的剂量施用SD-101用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量经HAI通过调节血管压力的装置与CPI联合施用，其中CPI是纳武单抗。在其它实施例中，SD-101以4mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗联合施用。在一些实施例中，SD-101以4mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗和纳武单抗联合施用。在其它实施例中，SD-101以4mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与派姆单抗联合施用。
在一些实施例中，通过HAI以8mg的剂量施用SD-101用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)，并且在一些实施例中，通过调节压力的装置(即PEDD)进一步施用SD-101。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量经HAI通过调节血管压力的装置与CPI联合施用，其中CPI是纳武单抗。在其它实施例中，SD-101以8mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗联合施用。在一些实施例中，SD-101以8mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与伊匹木单抗和纳武单抗联合施用。在其它实施例中，SD-101以8mg的剂量通过HAI和通过调节压力的装置与派姆单抗联合施用。
在一个或多个实施例中，本发明的方法可以包括向受试者施用多达6个剂量(最多2个周期的SD-101，每个周期3个周剂量)。在一个或多个实施例中，基于受试者的毒性或耐受性，可以施用较少剂量或周期的SD-101。
在一个或多个实施例中，可以使用PEDD装置(如)经由HAI向受试者施用SD-101的溶液。在一些这样的实施例中，可以使用股动脉或桡动脉途径实现血管通路。由治疗介入放射学专家的判断，可以对可能干扰治疗递送的肝中血管瘤、分流血管或其它血管病变进行栓塞。在一个或多个实施例中，SD-101可以在50mL注射器(治疗剂量)和含有治疗冲洗所需体积(10mL)的100-mL药瓶中制备和递送，两者均为治疗浓度。然后可以将PEDD装置推进到靶血管中。
在一个或多个实施例中，SD-101的50mL溶液可以按肝脏的每个节段或扇区分配。在一个或多个实施例中，SD-101的50-mL治疗剂量可以分配如下：将3×10mL输注至右肝叶的靶血管，将2×10mL输注至左肝叶的靶血管。此外，可以基于可测量疾病的位置和靶血管直径调节10-mL等分试样的分布。在一个或多个实施例中，SD-101输注可以预计持续大约10至60分钟。例如，在一些实施例中，输注时间可以是大约25分钟。此外，在另一实施例中，整个介入过程可以持续30至80分钟。这包括在不同位置的输注之间的所有处理时间。在一些实施例中，SD-101的50mL溶液可以包括0.5mg、2mg、4mg或8mg SD-101中的一种。在这方面，SD-101的输注剂量可以是.01mg/mL、.04mg/mL、.08mg/mL或.16mg/mL中的一种。
根据另一实施例，SD-101可以在25mL溶液中制备和递送。在一些实施例中，SD-101的25mL溶液可以包括0.5mg、2mg、4mg或8mg SD-101中的一种。在这方面，SD-101的输注剂量可以是.02mg/mL、.08mg/mL、.16mg/mL或.32mg/mL中的一种。
根据另一实施例，SD-101可以在10mL溶液中制备和递送。在一些实施例中，SD-101的10mL溶液可以包括0.5mg、2mg、4mg或8mg SD-101中的一种。在这方面，SD-101的输注剂量可以是.05mg/mL、.2mg/mL、.4mg/mL或.8mg/mL中的一种。
在一些实施例中，本发明的方法导致对靶病变的治疗。在该实施例中，本发明的方法可能导致完全应答，包含所有靶病变的消失。在一些实施例中，本发明的方法可能导致部分应答，包含靶病变的最长直径的总和减少至少30％，以基线最长直径总和作为参考。在一些实施例中，本发明的方法可能导致稳定的靶病变疾病，包含既不充分收缩以符合部分应答的条件，也不充分增加以符合进行性疾病的条件，以自治疗开始以来最小的最长直径作为参照。在这样的实施例中，进行性疾病的特征在于靶病变的最长直径总和增加至少20％，以自治疗开始或出现一个或多个新病变以来记录的最小最长直径总和作为参考。总和必须显示5mm的绝对增加。
在另一实施例中，本发明的方法导致对非靶病变的治疗。非靶病变是不通过与输注系统直接连通的动脉网络直接灌注的病变。在该实施例中，本发明的方法可能导致完全应答，包含所有非靶病变的消失。在一些实施例中，本发明的方法导致一种或多种非靶病变的持续存在，而不导致完全应答或进行性疾病。在这样的实施例中，进行性疾病的特征在于存在的非靶病变的明确进展，和/或一个或多个新病变的出现。
在一些实施例中，本发明的方法导致有益的总应答率，如根据RECIST v.1.1的总应答率。在那些实施例中，本发明的方法导致的总体应答是完全应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、非靶病变的完全应答，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、对非靶病变的非完全应答和非进行性疾病，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的部分应答、对非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。在另一实施例中，本发明的方法导致的总体反应是稳定疾病，其中受试者表现出稳定的靶病变疾病、非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。
在一些实施例中，本发明的方法导致总体应答的持续时间增加。在一些实施例中，总体应答的持续时间从完全应答或部分应答(以最先记录的为准)满足测量标准的时间开始测量，直到客观地记录复发性或进行性疾病的第一天(将自治疗开始以来记录的最小测量值作为进行性疾病的参考)。总体完全应答的持续时间可以从首次满足完全应答的测量标准的时间开始测量，直到客观记录进行性疾病的第一天。在一些实施例中，稳定疾病的持续时间从治疗开始直到满足进展标准来测量，以自治疗开始以来记录的最小测量值(包括基线测量值)作为参考。
在其它实施例中，本发明的方法导致提高的总存活率。例如，可以从入组日期到死亡时间计算总存活率。在最终疗效分析的数据截止之前仍存活或在研究结束前退出的患者将在他们最后已知存活的那天接受审查。
在其它实施例中，本发明的方法导致无进展存活率。例如，可以从入组日期到记录复发(或疾病发展的其它明确指示)的CT扫描时间或死亡日期(以先发生者为准)计算无进展存活率。未记录复发且在最终疗效分析数据截止前仍存活或在研究结束前退出的患者将在记录无复发的最后一次放射学证据日期接受审查。
在一些实施例中，本发明的方法导致有益的总应答率，如根据mRECIST的总应答率。在那些实施例中，本发明的方法导致的总体应答是完全应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、非靶病变的完全应答，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的完全应答、对非靶病变的非完全应答和不完全应答，并且没有新的病变。在其它实施例中，本发明的方法导致的总体应答是部分应答，其中受试者表现出对靶病变的部分应答、对非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。在另一实施例中，本发明的方法导致的总体反应是稳定疾病，其中受试者表现出稳定的靶病变疾病、非靶病变的非进行性疾病，并且没有新的病变。
在一些实施例中，本发明的方法导致有益的总应答率，如根据iRECIST的总应答率。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)的方法，其中SD-101的施用导致肿瘤负荷的减少。在一些实施例中，肿瘤负荷减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)的方法，其中SD-101的施用导致肿瘤进展的降低或肿瘤生长的稳定。在一些实施例中，肿瘤进展降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
根据另一实施例，本发明的方法包括一种用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)的方法，其中SD-101的施用重新编程肝MDSC区室以使得能够免疫控制肝癌和/或通过消除MDSC改善对全身性抗PD-1疗法的应答。在一些实施例中，本发明的方法在控制MDSC方面是优异的。在一些实施例中，本发明的方法包括一种用于治疗原发性肝癌(如HCC和ICC)的方法，其中SD-101的施用降低MDSC细胞(CD11b+Gr1+)、单核细胞MDSC(M-MDSC；CD11b+Ly6C+)细胞、粒细胞MDSC(G-MDSC；CD11b+LY6G+)细胞或人MDSC(CD33+CD11b+HLADR-(m-MDSC为CD14+，G-MDSC为CD15+))的频率。根据另一实施例，本发明的方法增强了M1巨噬细胞(CD14+CD86+)。根据另一实施例，本发明的方法减少了M2巨噬细胞(CD14+CD163+CD206+)。
在另一实施例中，本发明的方法增加了NFκB活化。在另一实施例中，本发明的方法增加了IL-6。在另一实施例中，本发明的方法增加了IL-10。在另一实施例中，本发明的方法增加了IL-29。在另一实施例中，本发明的方法增加了IFNα。作为另一实施例，本发明的方法降低了STAT3磷酸化。
本发明将在以下实例中进一步说明和/或展示，这些实例仅出于说明/展示的目的给出并且无论如何不旨在限制本发明。
实例1
本研究的目的是评估输注的TLR9激动剂SD-101在原发性肝肿瘤内和周围的分布。特别地，该研究在原位形成肝肿瘤的新型猪模型上进行。为了概括原发性肝肿瘤的发展，从猪收集肝组织的活组织检查，然后将细胞暴露于载体以诱导癌性生长。随后通过局部针注射将这些细胞移植到肝组织中并使其发展成直径大约2cm的肿瘤。
合成TLR9激动剂SD-101序列寡聚物并将其与IRD800CW(激发波长767nm，发射波长791nm)荧光团缀合。然后，将IRD800CW-SD-101(1ml于2.5nmol中)与SD-101(0.3ml，含有4mgSD-101药物产品)混合到9ml无菌盐水溶液中，以产生10.3ml的输注总容量。使用PEDD装置(即)经由HAI输注溶液。
使用Seldinger技术通过受试猪的股动脉进入。在该部位固定了一根5F导管鞘。使用5F血管造影导管进行血管造影以鉴定肝动脉解剖结构。然后选择供给含有肿瘤的整个左外侧、左内侧、右内侧或右外侧叶的1.5-至3.5-mm直径的血管。然后追踪进入靶血管位置。
然后将含有该溶液的注射器放入注射泵中，并以2ml/分钟的速率通过递送。在输注前4ml溶液后，以2cc/秒的速率进行1ml高压推注，持续时间为0.5秒。然后以2ml/分钟施用剩余的溶液。
将正常生理条件维持60分钟，之后对猪实施安乐死并取出它们的肝脏。分离肝脏的每个叶，并使用Pearl Trilogy成像系统进行近IR成像以鉴定药物摄取的模式。然后将每个叶切成1cm厚的切片，并使用Pearl系统在两个组织面上分别成像(85μm分辨率，700nm，800nm和白光通道)。分析整个肝脏体积以观察荧光标记的SD-101的分布，如图4所示。在这方面，A表示肿瘤组织和坏死的区域，B表示生长中的原发性肿瘤和周围正常组织的具有荧光标记的SD-101的高摄取的区域，并且C表示正常组织(其显示很少至没有标记的SD-101荧光信号)。
该研究表明，使用压力使能递送标记的SD-101导致荧光化合物优先积聚在生长活跃的原发性肝肿瘤外围周围和周围正常组织的区域中，预计该区域含有大量表达TLR9的免疫细胞，TLR9是SD-101的靶标。此外，通过给含有原发性肿瘤的整个叶供血的血管进行输注，灌注区域中的大部分组织是正常肝脏。尽管没有通过特定的肿瘤供血血管输注SD-101，但是PEDD的使用导致SD-101在肿瘤内和肿瘤周围的优先分布，而在正常肝组织中具有相对低的药物暴露。
实例2
在该实例中，施用TLR9激动剂SD-101的输注，目的是增强患有原发性肝癌(如HCC和ICC)的患者对CPI疗法的应答率。SD-101是一种TLR9激动剂，其除了有利地消除或重编程驱动肝脏中肿瘤进展的抑制性免疫细胞之外，还可以刺激多种免疫细胞。在本研究中将应用通过肝动脉输注的压力使能药物递送(PEDD)(PEDD/HAI)以使得SD-101能够有效递送至HCC肿瘤，同时限制全身性暴露。
该研究具有两个阶段，即第1b阶段和第2阶段。在这方面，第1b阶段的主要目的是确定在HCC或ICC或HCC和ICC混合型患者体内单独使用SD-101的PEDD/HAI的最大耐受剂量(MTD)或最佳剂量、SD-101与派姆单抗或纳武单抗和伊匹木单抗两者联合使用的MTD或最佳剂量的安全性并对其进行鉴定。此外，次要目的是评估RECIST用于基于免疫的疗法的初步疗效(iRECIST)ORR、改良RECIST(mRECIST)ORR、RECIST 1.1肝特异性应答率(HRR)、总体无进展存活率(PFS)和临床益处(完全应答[CR]+部分应答[PR]+稳定疾病[SD])。关于第2阶段，主要目的是评估SD-101联合静脉内(IV)免疫检查点阻断的PEDD/HAI的实体瘤应答评估标准(RECIST)v1.1总体应答率(ORR)。将根据第1b阶段的安全性和应答数据选择与SD-101联合使用的检查点方案。将入组HCC和ICC的单独队列。此外，次要目的是评估所选择的SD-101与CPI联合的MTD或最佳剂量的应答持续时间(DOR)、12个月总体存活率(OS)和安全性/毒性。此外，还有探索性目的：(i)评估RECIST v1.1肝特异性无进展存活率(HPFS)；(ii)评估SD-101的PEDD/HAI后伴随或不伴随全身性IV CPI输注的病理学应答以及与成像应答评分的相关性；(iii)使用配对的基线和治疗中的肝肿瘤和正常肝活检评估治疗对MDSC、淋巴细胞和细胞因子谱的肿瘤内免疫效应；(iv)使用循环肿瘤细胞(CTC)、循环细胞因子和其它免疫相关因子的连续血液取样评估治疗的外周免疫药效学作用；(v)评估ECOGPS随时间推移相对于基线的变化；(vi)使用欧洲癌症研究和治疗组织癌症生活质量问卷(EORTC-QLQ-C30)工具评估生活质量相对于基线的变化。
研究的总体设计可参见图5。本研究为开放标签、多中心和非随机研究。
如下文进一步详细描述的，在第1b阶段中，递增剂量的SD-101可以单独施用(队列A)，与派姆单抗一起施用(队列B)，或与联合的伊匹木单抗和纳武单抗一起施用(队列C)。队列B和队列C将从低于队列A的MTD或最佳剂量的一个剂量水平开始，以在将CPI添加到SD-101时优化安全性。队列B将在队列A中最后一名患者的DLT窗完成后才开始(队列B将与队列A的扩展同时进行)。队列C将在队列B中最后一名患者的DLT窗完成后才开始。将采用标准3+3剂量递增设计来确定MTD。
在第1b阶段中对每位患者进行第一次SD-101输注后，需要留-院观察或入院治疗。如果第一次SD-101剂量耐受性良好，则治疗医生可自行决定是否进行进一步的过夜观察或入院治疗，以进行后续的SD-101输注。如果后续输注是在门诊病人的基础上进行的，如果临床情况稳定，患者将在输液后接受至少6小时的观察，然后才能出院。如果在第一次输注后出现任何与SD-101PEDD/HAI相关的>2级事件需要住院治疗，则在随后每次输注SD-101后都将对患者进行过夜观察或入院治疗。
在确定SD-101用于PEDD/HAI的推荐MTD或最佳剂量以及哪种CPI方案是可耐受的之后，该研究将进行到第2阶段以评估疗效。第2阶段的患者将接受选自第1b阶段的SD-101剂量以及全身性单剂或双剂检查点阻断。除了第1b阶段中队列B和队列C的应答率外，第2阶段的单一或双重CPI疗法联合SD-101的选择还将考虑安全性数据。SD-101将历经2个周期进行施用，每个周期3个周剂量。
入选标准
根据实施例，为了入选研究，患者必须满足以下所有入选标准：
1.18岁或以上，患有局部晚期、转移性或不可切除的肝细胞癌或肝内胆管癌，根据美国肝病研究协会的组织学或细胞学分析或临床特征确诊。
2.先前接受过至少一种肝癌的全身性疗法的标准方案且患有如RECIST 1.1版定义的无法接受根治性疗法的持续性或进行性可测量疾病。
3.ECOG量表的体力状态评分为0或1(评分范围为0至5，数字越高表示残疾越严重)。
4.在Child–Pugh肝功能量表(三类量表[A、B或C]，其中C表示肝功能损害最严重)中指定为A级。
5.充足的血液学和器官功能。
6.具有组织学或细胞学证实的HCC或ICC，仅伴有肝脏或肝脏显性疾病。肝脏显性被定义为肝内疾病占疾病的最大比例。
7.能够理解研究并在任何研究程序之前提供书面知情同意书。
8.筛选前14天内未接受过先前的细胞毒性化学疗法、靶向疗法或外部放射疗法。
9.从未接受过使用永久性栓塞材料的栓塞HAI疗法。
注：如果在使用永久性栓塞材料的栓塞HAI疗法后，靶血管没有闭塞，并且根据患者的筛查结果对肿瘤进行了灌注，则先前接受过这种疗法不会被排除在外。
10.无恶性肿瘤既往病史或其它并发恶性肿瘤病史，除非恶性肿瘤在临床上不明显，无需持续治疗，且患者临床稳定。
11.根据RECIST v.1.1标准，患有可测量的肝脏疾病。
12.根据研究人员的估计，在筛查时预期寿命>3个月。
13.具有QTc间期≤480毫秒。
14.在研究治疗给药前，必须缓解(至≤1级或患者的治疗前水平)所有与先前癌症疗法相关的具有临床意义(根据研究人员的判断中)的药物相关毒性(允许2级脱发和内分泌疾病在替代疗法中得到控制)。
15.筛查时具有充足的器官功能，证据如下：
·血小板计数>100,000/μL。
·血红蛋白≥8.0g/dL。
·白细胞计数(WBC)>2,000/μL。
·血清肌酐≤2.0mg/dL，除非实测的肌酐清除率为≥30mL/分钟，通过科克罗夫特-高尔特公式计算。
·总胆红素和直接胆红素≤2.0×正常上限(ULN)和碱性磷酸酶≤5×ULN。对于有记录的吉尔伯特病的患者，允许总胆红素高达3.0mg/dL。
·ALT和AST≤5×ULN。
·筛查时凝血酶原时间/国际标准化比值(INR)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测结果≤1.5×ULN(仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应在研究干预的首次剂量之前稳定剂量至少4周)。
注：研究人员判断排除性结果与患者临床状态不符的实验室测试可以重复一次，以达到合格目的。
16具有生育能力的女性必须是非妊娠的和非哺乳期女性或绝经后女性，并且在筛查时血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)妊娠试验结果呈阴性，且在研究干预的第一剂量前尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。
·具有生育能力的女性必须同意在整个研究期间避免与未绝育的男性伴侣发生性行为，或者如果与未绝育的男性伴侣发生性行为，则必须同意从筛查开始使用高效的避孕方法，并同意在最后一剂研究干预后的100天内继续使用此类预防措施。
·与具有生育能力的女性发生性行为的未绝育男性必须同意使用有效的避孕方法，并在整个研究的第1天和最后一剂研究干预后的30天内避免捐献精子。
第1b阶段
单独的第1b阶段患者队列如下：
队列A－SD-101单一疗法的PEDD/HAI的剂量递增队列(2个周期，1个剂量/周×3周，每个周期)，使用标准3+3设计，随后采用任选的扩展组来鉴定SD-101单独的MTD或最佳剂量，并估计HCC和ICC患者体内的单一疗法应答率：
·剂量水平1：4mg(n＝3至6)。
·剂量水平2：8mg(n＝3至6)。
每个剂量水平的前2名患者的入组将错开至少48小时。可以根据安全性和应答数据增加额外的增量剂量水平(增量为4mg)。SD-101单一疗法MTD或最佳剂量的10名患者的任选扩展组可以与队列B同时进行。
队列B－SD-101的PEDD/HAI的标准3+3设计剂量再递增队列(2个周期，1个剂量/周×3周，每个周期)与每3周200mg的IV派姆单抗(Q3W)，以鉴定SD-101与单剂派姆单抗的MTD或最佳剂量：
·剂量水平1：派姆单抗与SD-101的PEDD/HAI一起使用，剂量低于队列A的MTD或最佳剂量1个剂量水平(即，MTD-1或最佳剂量-1)(n＝3至6)。
·剂量水平2：派姆单抗与SD-101的PEDD/HAI一起使用，剂量为队列A(n＝3至6)的MTD或最佳剂量，或如果MTD-1或最佳剂量-1不耐受，将递减至MTD-2或最佳剂量-2。
每个剂量水平的前2名患者的入组将错开至少48小时。接受SD-101和派姆单抗的多达10名患者的任选扩展组可以与队列C同时进行。
队列C－SD-101的PEDD/HAI的标准3+3设计剂量再递增研究(2个周期，1个剂量/周×3周，每个周期)与纳武单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg，每3周4个剂量，然后每2周240mg单剂纳武单抗，以鉴定SD-101与双剂CPI的MTD或最佳剂量：
·剂量水平1：纳武单抗和伊匹木单抗与SD-101的PEDD/HAI一起使用，剂量低于队列B(n＝3至6)的MTD或最佳剂量1个剂量水平。
·剂量水平2：纳武单抗和伊匹木单抗与SD-101的PEDD/HAI一起使用，剂量为队列B(n＝3至-6)的SD-101的MTD或最佳剂量，或如果MTD-1或最佳剂量-1不耐受，将递减-至MTD-2或最佳剂量-2。
每个剂量水平的前2名患者的入组将错开至少48小时。如果需要额外的数据来决定单剂和双剂CPI与SD-101经由PEDD/HAI进行第2阶段，则可以入组由10名患者组成的任选扩展组。
第2阶段
将入组两个单独的HCC和ICC队列。在第2阶段中将使用两阶段设计来确定在SD-101MTD或最佳剂量+单剂或双剂CPI下的应答比例是否足够高以保证进一步测试。每种肿瘤类型将使用具有最小总样本的两阶段设计。
给药持续时间
SD-101给药的持续时间(针对第1b阶段和第2阶段的参与者)：
第1b阶段队列A、B、C和第2阶段－最多6剂(最多2个SD-101周期，每个周期3个周剂量)。基于毒性或耐受性，可以施用较少剂量或周期的SD-101。所有在基线时存在可测量疾病、接受过一次基线后肿瘤评估、至少接受过一剂治疗、未违反主要入选或排除标准的患者都将被视为可评估患者。然而，违反主要入选或排除标准入组的患者将被视为严重违反协议，并且将不被视为可评估的。
CPI给药持续时间
第1b阶段，队列A：
·不适用。
第1b阶段，队列B和任选的扩展队列：
·长达6个月的派姆单抗200mg Q3W。
第1b阶段，队列C和任选的扩展队列：
·IV纳武单抗1mg/kg Q3W，4剂，然后每2周240mg(Q2W)，最长达12个月。
·IV伊匹木单抗3mg/kg Q3W，4剂。
第2阶段：
·根据第1b阶段数据确定的长达6个月的CPI方案。
第1阶段，队列B和任选的扩展队列：
·长达十二个月的纳武单抗480mg Q4W。
第1阶段，任选的队列B1：
·全身性IV伊匹木单抗3mg/kg Q3W，4剂。
第1阶段，队列C和任选的扩展队列：
·全身性IV纳武单抗1mg/kg Q3W，4剂，然后480mg/kg Q4W长达十二个月，以及(ii)全身性IV伊匹木单抗3mg/kg Q3W，4剂。
第1b阶段：
·根据第1阶段数据确定的长达十二个月的CPI方案。
干预施用
干预和计划剂量水平总结在下表2中。
表2
缩写：HAI＝肝动脉输注；IMP＝研究药物；IV＝静脉内；ODN＝寡脱氧核苷酸；PEDD＝压力使能药物递送装置。
a必须在60分钟内完成每一节段、扇区或叶的输注，以确保SD-101在TriNav装置中的停留时间不超过该时间。这并不会限制整个程序的时间。
c为单名患者配制完剂量后，药瓶将被丢弃。在任何情况下，不得从一个药瓶中抽取超过一个剂量。
SD-101的PEDD/HAI
SD-101溶液可以使用PEDD装置(例如，)通过肝动脉系统输注。可以使用股动脉或桡动脉途径实现血管通路。由治疗介入放射学专家的判断，可以对可能干扰治疗递送的肝中血管瘤、分流血管或其它血管病变进行栓塞。对于SD-101输注程序，药物将在当地药房制备，并在50-mL注射器(治疗剂量)和含有治疗冲洗所需体积(10-mL)的100-mL药瓶中递送至介入放射科，两者均为治疗浓度。可以在计划输注时间前1天通知药房，并且在患者上手术台时再次通知药房。PEDD装置/>将推进到靶血管中。
在一个实施例中，待施用的50mL体积是按肝脏的每个节段或扇区分配的。在实施例中，50-mL治疗剂量可以分配如下：将3×10mL输注至右肝叶的靶血管，将2×10mL输注至左肝叶的靶血管。此外，可以基于可测量疾病的位置和靶血管直径调节10-mL等分试样的分布。在实施例中，SD-101输注预计持续大约10至60分钟。例如，输注时间可以是大约25分钟。此外，在实施例中，整个介入过程可以持续30至80分钟。这包括在不同位置的输注之间的所有处理时间。
肿瘤应答评估
所有患者将接受磁共振成像(MRI)或CT进行成像，以评估肝脏和其它部位的疾病，以及肝脏活检和CTC、循环细胞因子和其它免疫相关因子的测定。将使用标准RECIST v1.1标准通过放射成像测量肿瘤应答。将在第84天对正式应答评分(根据RECIST v1.1)进行初步评估。将在第168天获得额外的应答评估，以确认在假性进展情况下的早期评分。此后每90天进行一次成像程序。尽可能使用MRI和造影剂进行肝脏成像。局部成像读数将用于第1b阶段和第2阶段期间的应答评估。在第2阶段期间，可以进行应答评估的独立中心审查。
将进行多达4次肝脏活检：
·除了在第1天进行输注后活检外，还将在第一次输注SD-101之前的第1天获得基线活检。将在SD-101的第二个周期开始时(在SD-101输注#4之前)进行输注前活检，并在第100天进行最终活检程序。
·病理学应答将根据当地临床试验机构病理学家对肿瘤和正常组织样本内的坏死和纤维化进行评分后进行评估。
生活质量
ECOGPS量表和EORTC-QLQ-C30问卷可用于评估患者的整体状态和生活质量。
药代动力学
在PEDD/HAI之后，将收集血液样本以表征SD-101全身性暴露。将不对派姆单抗、纳武单抗或伊匹木单抗浓度进行采样或测试。
·第1b阶段：对于队列A、B和C中的每个剂量水平，将在给药前和每个剂量结束后收集连续静脉血样样本以测量血浆SD-101浓度。样本时间可以根据研究第1b阶段队列A的初始剂量后观察到的结果进行调整。
·第2阶段：如果在第1b阶段中浓度大部分低于测定的定量下限，则在第2阶段中可以省略这些测量。
将对以下获得的输注前和输注后活检标本中的SD-101肿瘤水平进行测量：队列A、B和C在第1天和第57天(仅输注前)。
每份血浆样本可以分成2等份，每份大约2-3mL(1份用于SD-101测定，1份用于备用)。收集用于分析SD-101的样本也可用于评估与研究期间或之后出现的问题相关的安全性或疗效方面。
药效学
可以收集血液样本用于测量CTC、循环细胞因子和其它免疫相关因子，包括IFN-α和IFN-γ相关基因特征，这可能比这类治疗剂的药代动力学评估更能提供信息。
安全性
安全性评估包括不良事件(AE)、临床实验室测试、生命体征、身体检查和心电图(ECG)。
当在第1周期最后一次SD-101剂量后2周内的第1b阶段观察到以下情况时，将其视为DLT，并认为其可归因于研究干预(SD-101或CPI疗法)和/或TriNav装置。然而，请注意，相同的调整或停止规则将适用于第2周期输注期间可能出现的任何DLT(定义如下)：
·根据美国国家癌症研究所(NCI)《不良事件通用术语标准(CTCAE)》5.0版的≥3级细胞因子释放综合征(CRS)。
·根据NCI CTCAE，自身免疫性AE≥3级。
·根据NCI CTCAE，过敏反应AE≥3级。
·根据NCI CTCAE，4级血液学AE在7天内未恢复至≤2级。
·任何器官系统中根据NCI CTCAE的4级AE。
出现DLT的患者将永久停止研究干预。可以根据临床实践对患者进行治疗并监测毒性的消退。
SD-101和/或CPI疗法将因严重或危及生命的输注相关反应而永久停止。当患者出现3级或更高级别的免疫介导反应时，需要中断、延迟或停止SD-101和/或CPI疗法。当患者满足下述条件之一或出现不符合方案规定的停止规则的异常肝脏化学物质时，如果研究人员认为这对患者最有利，则需要停止用于异常肝脏试验的SD-101和/或CPI疗法。
·患者临床上患有黄疸。
·患者有凝血障碍的迹象。
·患者具有门静脉高压的临床证据，包括但不限于腹水或静脉曲张出血。
在本研究中，所有患者的安全性均可在治疗开始后接受至少6个月的安全性随访，疾病状态可随访1年。
出于除疾病进展以外的原因(例如毒性、撤回同意书)停止研究治疗的患者可继续每90天进行一次预定的肿瘤评估，直到患者死亡、经历疾病进展(肝内或肝外)或开始进一步全身性癌症疗法(以先发生者为准)。
抢救药物和疗法
研究中心将提供将在当地获得的免疫调节抢救药物。可以使用以下抢救药物：
药物
·IL 6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)4至8mg/kg全身性IV历经60分钟治疗CRS，可根据临床指示重复。
·全身性IV推注甲泼尼龙(Methylprednisolone)2mg/kg，然后每6-12小时IV推注0.5mg/kg治疗CRS等级>2或神经功能障碍。第一剂可以在不咨询研究人员或指定人员的情况下给予；然而，后续剂量必须在咨询研究人员或指定人员后给予。
·考虑1至2剂抗TNFα药剂(英利昔单抗(infliximab)或依那西普(etanercept))。这些益处是未知的，但是由于TNFα可能急剧升高，因此值得在疾病过程的早期考虑。
·依那西普25mg SC，每周两次，共2剂，间隔3至4天(0.4mg/kg，每周两次，最大25mg/剂)。
·英利昔单抗剂量10mg/kg全身性IV每周×2剂。
干预
·内镜胆管造影术和支架置入。
·经皮胆管造影术和支架置入。
尽管在研究期间的任何时间都允许使用抢救药物，但是如果可能和临床上合适的话，应该在施用研究干预后延迟使用抢救药物至少6小时。必须记录抢救药物给药的日期和时间，以及抢救药物的名称和给药方案。
明显归因于疾病进展、与研究药物无关或预期用于研究的合格患者群体的不良事件不被认为是DLT。
细胞因子释放综合征的评估
研究人员或指定人员将评估每位患者是否存在CRS。CRS分级将基于NCI CTCAEv5.0确定并如表3所示进行管理。
表3：细胞因子释放综合征分级标准
缩写：2D＝2维；ALT＝丙氨酸转氨酶；AST＝天冬氨酸转氨酶；ASTCT＝美国移植和细胞疗法学会；CRS＝细胞因子释放综合征；CTCAE＝不良事件通用术语标准；ICU＝重症监护室；IL＝白介素；IV＝静脉内；NCI＝美国国家癌症研究所；NS＝生理盐水；SBP＝收缩血压；ULN＝正常上限
a发热被定义为体温≥38℃，且不可归因于任何其它原因。
来源：改编自NCI CTCAE和ASTCT(Lee DW,Santomasso BD,Locke FL,Ghobadi A,Turtle CJ,Brudno JN等人《与免疫效应细胞相关的细胞因子释放综合征和神经毒性的ASTCT一致性分级(ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome andneurologic toxicity associated with immune effector cells)》《血液与骨髓移植生物学杂志(Biol Blood Marrow Transplant.)》2019；25；625-38)。
成像
将在队列A、队列B和队列C的时间点通过射线照相测量疾病程度。筛查评估必须包括腹部和骨盆的MRI(口服/IV Eovist造影剂，除非有禁忌症)和脑扫描(IV造影剂或MRI的CT)。除腹部和骨盆的MRI外，还应获得胸部的螺旋CT扫描。如果MRI在医学上是禁忌的或由医生自行决定，则可使用三期IV造影剂对胸部、腹部和骨盆进行CT扫描。如果某一部位无法进行胸部、腹部、骨盆三期CT，则可通过IV造影剂进行胸部、腹部、骨盆CT，并获得动脉期和门静脉期成像。如果进行PET/CT扫描(非必需)，研究的CT部分必须与全对比度CT扫描的标准一致。将通过腹部CT或MRI评估肝转移应答，同时将通过全身PET/CT扫描或覆盖胸部、腹部和骨盆的CT/MRI扫描评估肝外病变。尽可能使用MRI和Eovist造影剂进行肝脏成像，以评估肝脏肿瘤。在整个研究过程中必须使用与筛查相同的成像方法。
任何可评估或可测量的疾病必须在筛查时记录并在每次随后的肿瘤评估时重新评估。对于可测量疾病的患者，将根据RECIST v1.1评估应答。局部成像读数将用于第1b阶段期间的应答评估。在第2阶段期间，可以考虑进行应答评估的独立中心评审(ICR)。
根据研究人员的判断，如果怀疑PD，可以在任何时间进行成像。另外，将对次要终点数据集进行mRECIST和iRECIST评估，但不纳入正式应答评分。
ECOG体力状态
ECOGPS量表将用于评估疾病如何影响患者的日常生活活动和照顾自己的能力。在每个指定时间点，合格的临床试验机构人员将按照以下量表对患者进行评级：
·完全活跃，能够不受限制地进行所有病前活动
·体力活动受限，但能走动，能从事轻度或久坐的工作，如轻度家务劳动、办公室工作
·能走动，能够完全自理，但不能进行任何工作活动；起身并超过50％的清醒时间
·只能有限的自理能力；超过50％的清醒时间限制在床上或椅子上
·完全丧失功能；不能进行任何自理；完全限制在床上或椅子上
·死亡
除非在AE的无指导提问过程中报告，否则不会将变更(即恶化)记录为AE。
RECIST v1.1定义
可测量疾病－至少存在1个可测量病变。如果可测量疾病限于孤立性病变，则应通过细胞学/组织学证实其肿瘤性质。
可测量病变－可在至少1个维度上精确测量的病变，最长直径≥10mm(CT扫描切片厚度≤5mm)。
不可测量的病变－所有其它病变，包括小病变(最长直径<10mm)，以及真正不可测量的病变(如软脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、炎性乳腺疾病、皮肤或肺部淋巴管受累、无法通过可再现成像技术测量的腹部肿块)。
基线记录
代表所有受累器官的所有可测量病变，最多每个器官2处病变，共5处病变应确定为靶病变，并在基线时记录和测量。
应根据靶病变的大小(直径最长的病变)和通过一致成像技术进行准确重复测量的适用性选择靶病变。
计算所有靶病变(非结节)的最长直径(LD)总和，并报告为基线LD总和。基线LD总和将用作参考，用于在疾病的可测量维度上表征客观的肿瘤反应。
所有其它病变(或疾病部位)应确定为非靶病变，并在基线时记录。无需对这些病变进行测量，但在整个随访过程中应注意是否存在这些病变。
评估靶病变
完全应答(CR)：所有靶病变消失
部分应答(PR)：靶病变的LD总和至少减少30％，以基线LD总和作为参考。
进行性疾病(PD)：靶病灶LD总和至少增加20％，以自治疗开始或出现1个或多个新病灶以来记录的最小LD总和作为参考。总和必须显示在5mm上的绝对增加。
稳定疾病(SD)：既没有足够的收缩来证明PR合格，也没有足够的增加来证明PD合格，以自治疗开始以来的最小总和LD作为参考。
评估非靶病变
完全应答(CR)：所有非靶病变消失
非CR/非PD：一个或多个非靶病变的持续性
进行性疾病(PD)：现有非靶病变的明确进展，和/或一个或多个新病变的出现。
应答评估
将根据表4在队列A、队列B和队列C的时间点评估应答：
表4：根据RECIST v1.1评估应答
缩写：CR＝完全应答；PD＝进行性疾病；PR＝部分应答；SD＝稳定疾病。
总体应答持续时间
总体应答的持续时间从CR或PR满足测量标准的时间(以先记录者为准)开始测量，指定客观地记录复发性或PD的第一天(将自治疗开始以来记录的最小测量值作为PD的参考)。总CR的持续时间从首次满足CR的测量标准的时间开始测量，直到客观记录PD的第一天。SD持续时间：稳定疾病从治疗开始直到满足进展标准进行测量，以自治疗开始以来记录的最小测量值总和(包括基线测量值)作为参考。
总体存活率
对于所有患者，将从入组日期到死亡时间计算OS。在最终疗效分析的数据截止之前仍存活或在研究结束前退出的患者将在他们最后已知存活的那天接受审查。
无进展存活率
对于所有患者，将从入组日期到记录复发(或疾病发展的其它明确指标)的CT扫描时间或死亡日期(以先发生者为准)开始计算PFS。未记录复发且在最终疗效分析数据截止前仍存活或在研究结束前退出的患者将在记录无复发的最后一次放射学证据日期进行审查。
改良RECIST(mRECIST)
肝细胞癌的mRECIST定义如下：
完全应答(CR)＝所有靶病变中瘤内动脉增强消失
部分应答(PR)＝活(动脉期增强)靶病变的直径总和至少减少30％，以靶病变的直径基线总和为参考
稳定疾病(SD)＝任何不符合PR或进行性疾病的病例
进行性疾病(PD)＝活(增强)靶病变的直径总和增加至少20％，以自治疗开始以来记录的活(增强)靶病变的直径最小总和作为参考
还将通过mRECIST评估应答，如表5所示。
表5：根据mRECIST评估应答
| 靶病变 | 非靶病变 | 新病变 | 总体应答 |
| CR | CR | 否 | CR |
| CR | IR/SD | 否 | PR |
| PR | 非PD | 否 | PR |
| SD | 非PD | 否 | SD |
| PD | 任何 | 是或否 | PD |
| 任何 | PD | 是或否 | PD |
| 任何 | 任何 | 是 | PD |
缩写：CR＝完全应答；PR＝部分应答；IR＝不完全应答；SD＝稳定疾病；PD＝进行性疾病。
来源：Lencioni R,Llovet JM.《肝细胞癌的改良RECIST(mRECIST)评估(ModifiedRECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma)》《肝病论文集(Sem LiverDis.)》2010；30:52-60。
基于免疫治疗的RECIST 1.1(iRECIST)
还将通过iRECIST评估应答，如表6所示。简而言之，RECIST和iRECIST之间的主要差异在Seymour等人2017中解释如下：“用于确定客观肿瘤应答的原理在很大程度上与RECIST 1.1相比没有变化，但是iRECIST的主要变化是如果在下一次肿瘤收缩评估时遵循RECIST 1.1进展，则重设标准的概念。iRECIST基于RECIST 1.1原则定义iUPD；然而，iUPD需要确认，这是在观察到病变类别中大小(或新病变的数量)进一步增加的基础上进行的，在病变类别中首先鉴定进展(即，靶或非靶疾病)，或在先前未满足RECIST 1.1进展标准的病变类别中的进展(由RECIST 1.1定义)。然而，如果进展未得到证实，而是肿瘤收缩(与基线相比)满足iCR、iPR或iSD的标准，则重设该标准，使得iUPD必须再次发生(与最低值相比)，然后在下一次评估时得到证实(通过进一步生长)才能分配iCPD。如果肿瘤大小或程度与iUPD相比没有变化，则时间点应答将再次为iUPD。这种方法允许鉴定、进一步理解和更好地表征非典型应答，如在假性进展后出现的延迟应答。”
表6：根据iRECIST评估应答
缩写：CR＝完全应答；iCPD＝经证实的免疫PD；iCR＝免疫完全应答；iPR＝免疫部分应答；iRECIST＝实体瘤基于免疫治疗的应答评估标准；iSD＝免疫稳定疾病；iUPD＝免疫未证实PD；NA＝不适用；NL＝新病变；NLT＝新病变靶；NLNT＝新病变非靶；NT＝非靶；PD＝进行性疾病；PR＝部分应答；RECIST＝实体瘤应答评估标准；SD＝稳定疾病；SOM＝测量总数；TP＝时间点
*使用RECIST 1.1原理。如果没有出现假性进展，则CR、PR和SD的RECIST 1.1和iRECIST类别将是相同的。**在任何病变类别中。***之前在本TP之前的评估中鉴定。
以上仅说明了本公开的原理。鉴于本文的教导，对所描述的实施例的各种修改和变更对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，应当理解，本领域技术人员将能够设计出许多系统、布置和程序，这些系统、布置和程序虽然未在本文中明确示出或描述，但是体现了本公开的原理，并且因此可以在本公开的精神和范围内。本领域普通技术人员应当理解，各种不同的示例性实施例可以彼此一起使用，也可以与其互换使用。另外，包括说明书在内的本公开中使用的某些术语在某些情况下可以同义地使用，包括但不限于例如数据和信息。应当理解，虽然这些词语和/或可以彼此同义的其它词语在本文中可以同义地使用，但是可以存在这样的情况，即这些词语可以不旨在同义地使用。此外，在上述现有技术知识没有明确地通过引用并入本文的程度上，其全文明确地并入本文。所参考的所有出版物通过引用整体并入本文。
序列表
<110> 神火医药公司D.B.A特萨乐斯生命科学公司
<120> 使用toll样受体激动剂的癌症疗法
<130> A372-502
<140>
<141>
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 1
tcgaacgttc gaacgttcga acgttcgaat 30
Claims (18)
1.一种用于治疗原发性肝癌的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的具有以下结构的toll样受体9(TLR9)激动剂：5'-TCG AAC GTT CGA ACG TTC GAA CGT TCG AAT-3'(SEQ ID NO：1)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过肝动脉输注(HAI)经由装置施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过门静脉输注(PVI)经由装置施用。
5.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述TLR9激动剂的所述治疗有效量选自由.01mg/mL、.04mg/mL、.08mg/mL或.16mg/mL组成的组。
6.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述TLR9激动剂的所述治疗有效量选自由0.5mg、2mg、4mg或8mg组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂能够通过导管装置施用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述导管装置包含动态响应局部压力和/或流量变化的单向阀。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过所述导管装置经由压力使能药物递送施用。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述TLR9激动剂施用约10至200分钟的一段时间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述TLR9激动剂施用约10至60分钟的一段时间。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述TLR9激动剂施用约25分钟的一段时间。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂与一种或多种检查点抑制剂(CPI)联合施用，其中所述CPI在施用所述TLR9激动剂的同时、之前或之后全身性施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种CPI包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述TLR9激动剂的施用包含给药方案，所述给药方案包含周期，其中所述周期中的一个或多个包含通过肝动脉输注经由导管装置施用所述TLR9激动剂，随后全身性施用所述一种或多种检查点抑制剂(CPI)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中一个周期包含历经连续三周每周一次施用所述治疗有效量的TLR9激动剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述给药方案包含两个周期。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种CPI包括纳武单抗、派姆单抗和伊匹木单抗中的至少一种。
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