CN116390811A - 样本采集容器、工艺和所采集样本 - Google Patents
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Abstract
本教示涉及一种制作生物样本采集容器的方法、一种经内部涂覆的生物样本采集容器及其用途，特别是用于组学分析。试剂(或试剂前体)至少部分地沿着所述容器的至少一个侧壁以液态沉积。对所述试剂前体进行干燥以沿着所述至少一个侧壁的至少一部分形成具有预定义图案和拓扑结构的经干燥的涂层。由此得到的具有涂层的容器包括干燥状态的稳定剂或者稳定剂与抗凝血剂的反应产物，并且在采集样本时能够稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢物、脂质或它们的任意组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。
Description
技术领域
本教示大体来说涉及用于采集和存储生物样本(例如，具有液相的样本，如血液、尿液或其他生物流体)的容器、制作和/或使用容器的工艺以及在容器中采集的样本。更特别地，本教示涉及用于采集和存储生物样本(例如，具有液相的样本，如血液、尿液、唾液、粘液或其他生物流体)的经干燥的试剂涂覆的容器或具有极少量液体试剂(40μL或更少)的容器、制作和/或使用容器的工艺(例如，用于后续的组学筛选，如使用循环核酸、外泌体或其他组学的筛选)、以及在容器中稳定和采集的样本。
背景技术
无创产前检测(“NIPT”)和液体活检检测领域在很大程度上依赖于远程临床实验室对含有少量(有时几乎是微量)循环核酸的血液样本的检测。通常通过静脉穿刺将样本抽取到直接抽取式真空血液采集管(一般为5mL到10mL血液)中，管中具有专有的液体稳定剂。抽取时，血液与试剂混合，并且在长达一周、两周或更长时间内形成稳定的样本。市售产品的实例包括Cell Free
和RNA Complete BCTTM，两者均可从施特雷克公司(Streck，Inc)购得(在2020年8月12日上市，目录编号为：230469、230470、230471、218961、218962、218992、218996、218997、230244、230460、230461、230462、230579、230580和230581)。
稳定领域的专利文献的实例包括：美国(“US”)专利申请公开第20100184069 Al号(“母体血浆中胎儿核酸的保存”)；美国专利申请公开第20160257995 Al号(“尿液中核酸的稳定”)；美国专利第10,144,955号(“用于游离核酸的保存的方法”)；以及美国专利申请第62/574,515号和国际申请公开第WO 2019/079743A1号(“用于溶血和凝血调节以及细胞外囊泡的稳定的组合物”)，所有这些专利申请出于所有目的通过引用结合于此。
在美国公开专利申请第20100167271A1号中示出对样本采集容器进行涂覆的努力，该美国公开专利申请出于所有目的通过引用结合于此。
尽管如此，仍然需要改善的样本采集容器和工艺。需要在组学领域(生命科学中后缀为“-组学”的研究领域，包括例如基因组学、转录组学、蛋白质组学、脂质组学或代谢组学)中尤为普遍，其中难以可靠地采集和/或分离可分析靶标的数量和质量。此外，对稳定的生物样本(例如，具有液相的样本)存在持续的需要，其中用于分析(例如，用于组学分析)的样本靶的量与现有产品相比是同样丰富或更多。在样本采集之前，还一直需要延长采集容器中试剂的保存期。目前还需要一种样本采集技术，该样本采集技术能够以可控和可预测的方式释放稳剂的活性成分，以有助于降低样本完整性受到质疑的可能性。
还可能期望减少提供令人满意的生物样本存储稳定性所必需的起始材料(稳定剂)的量。此外，许多传统的血液采集管利用液体试剂，该液体试剂在存储期间易于通过蒸发而损耗溶剂(水)且通过密封件逸出，使得溶液中活性成分的浓度随时间变化，从而改变稳定性质。因此，避免这种变化可能是可期望的。还可能需要比液体试剂反应慢的稳定剂。
发明内容
本教示满足了上述需求中的一些或全部，本教示涉及样本采集容器、工艺和所采集样本。容器、工艺和所采集样本(尽管具有其他应用(如本文的教示将揭示)，但一般会具有稳定生物样本(例如，具有至少一个液相的生物样本)的共同目标，当与尚未稳定的生物样本相比时，以能够在延长的时间段(例如，样本采集之后的至少36小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或更长的时段)内存储、运输和处置样本。
已经惊奇地发现，样本采集容器的内壁可以涂覆有试剂(在前体中和最终涂层中)，所述试剂包括稳定剂组分与抗凝血剂的混合物。所述涂层(可以是干涂层)为生物样本提供了令人满意的稳定性，与Streck Cell Free DNA BCT相当，但需要的稳定剂和抗凝血剂的量要低得多(小于50％，25至40μL vs 200μL)。样本大小也可能小于通常要求的量(1mL样本或更少(0.25mL至0.75mL)样本)。此外，令人惊讶地发现，可以提供不需要任何在存储期间可能蒸发的液体的样本采集容器。因此，涂覆有干涂层的本发明的采集容器显示出延长的保存期。
在一个一般意义上，本教示涉及一种样本采集容器，所述样本采集容器的大小被设计为和构造成确保用于组学分析(例如，如基因组学、蛋白质组学、转录组学、脂质组学和/或代谢组学的分析)的适当量的生物样本，并且在容器内包括在容器的内表面上包括稳定剂的涂层。生物样本可以是血液、尿液、唾液、粘液、脑脊液、粪便、羊水或来自人或动物的其他流体排出物、和/或上述流体的任何组分。
所述涂层(可以是经干燥的涂层)可以具有跨横跨二维或三维的预定义图案。例如，预定义图案可以包括拥有至少一个连续膜的图案。所述连续膜可以在预定义长度之上连续。所述预定义图案可以包括多个涂层颗粒。所述预定义图案可以包括连续膜部分、多个间隔开的连续膜、多个离散的涂层颗粒、液体或固体小粒或它们的任意组合。
所述涂层可以具有一个或多个预定义尺寸(如长度和/或厚度)。涂层可以包括多个涂层颗粒(如具有大小和/或接触角的预定义分散的涂层颗粒，或它们的组合)。
所述涂层可以包括稳定剂，所述稳定剂的形式能够在液体生物样本的至少一部分存在下并在与液体生物样本的所述至少一部分接触时溶解。
所述经干燥的涂层可以包括能够分散(例如，在溶解之后)在生物样本中的形式的稳定化试剂，以用于稳定用于组学分析的任何靶(例如，游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞或它们的任意组合)。
举例来说，所述样本采集容器可以包括容纳器部分，所述容纳器部分包括基部和包围所述基部的侧壁。容器盖体可以密封地附接到所述容纳器(例如，通过摩擦配合、过盈配合或其他方式)。所述容器可以包括隔膜(例如，作为容器盖体的一部分)，所述隔膜可以破裂，并且通过所述隔膜可以将所述样本引入所述容纳器中并重新密封。
除上述之外，特别是在血液样本的情况下，本教示能够并且考虑延缓生物样本中存在的红细胞的溶血直到运输步骤完成后。
本教示的试剂(在前体和最终涂层中)可以包括通过对稳定剂与抗凝血剂进行混合而得到的制剂。因此，在干燥状态下，根据本教示的涂层可以包括通过对稳定剂与抗凝血剂进行混合而得到的制剂，其中所述涂层以如下形式配制和施加：在处于环境存储条件下达延长时段(例如，至少90天的时段)之后表现出所述制剂的基本上恒定的浓度，所述制剂是将所述稳定剂与所述抗凝血剂或它们的个体和/或成分和/或反应产物进行混合而得到；在存在与其接触的液相的生物样本时溶解；基本上在采集所述生物样本的同时分散在液相的生物样本内，以稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢组或它们的任何组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。试剂可以是稳定剂与抗凝血剂以0.1:5至约8:1的相对比例(按重量计)混合的结果。例如，所述稳定剂可以与抗凝血剂以相对于彼此为约0.1:1至约1:0.1的重量比结合。每1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量份稳定剂可至少存在1重量份抗凝血剂。每增加1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量份抗凝血剂，可能存在至少1重量份的稳定剂。
所述稳定剂(例如，组分)可以包括重氮烷基脲(DU)、二羟甲基脲、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、5-羟基甲氧基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷和5-羟基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷以及5-羟基聚[亚甲氧基]甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷、双环噁唑烷(如Nuosept 95)、DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲(IDU)、羟甲基甘氨酸钠、六亚甲基四胺二氯丙烯(季铵盐-15)、杀生物剂(如Bioban、Preventol和Grotan)或水溶性锌盐或其任意组合。例如，所述稳定剂可以包括DU、IDU或两者的组合。所述稳定剂可以包括小分子二醛(例如少于10、8、6或4个碳)，如乙二醛(乙二醛)和/或GAF(不含乙二醛酸)。
所述稳定剂可以包括充当溶剂的一种或多种组分。这种溶剂可以包括丙二醇、丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、MeOH、EtOH、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的一者或某种组合。
所述试剂可以包括环糊精或其官能化衍生物作为起始材料成分。这种衍生物可以包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、磺丁基化β-环糊精钠盐、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、甲基-β-环糊精或它们的组合。
所述抗凝血剂可以包括与钙离子键合并且有助于防止凝血的一种或多种化合物。所述抗凝血剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)(例如，K3EDTA或K2EDTA中的一者或两者)。所述抗凝血剂可以包括柠檬酸盐(例如柠檬酸钠或酸性柠檬酸葡萄糖，如柠檬酸、柠檬酸三钠和葡萄糖)。所述抗凝血剂可以包括草酸盐。所述抗凝剂可以包括肝素。
所述试剂可任选地包括化合物作为起始材料成分，所述化合物包括能够与醛的缺电子官能团反应的至少一个官能团。所述任选的化合物可以拥有胺官能度。所述任选的化合物可以是与甲醛反应以形成羟甲基和/或亚胺希夫碱的胺化合物、或者是与甲醛反应形成环缩醛的顺式二醇化合物)。所述任选的化合物可以选自氨基酸、烷基胺、多胺、伯胺、仲胺、铵盐、核酸碱基或它们的任意组合。所述任选的化合物可选自甘氨酸、赖氨酸、乙二胺、精氨酸、尿素、腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、亚精胺或它们的任意组合。
与现有技术相比，本文中的教示使得许多优点成为可能。本教示的优点的实例包括，当涂覆和存储在本教示的采集容器中时，试剂中成分的浓度在环境条件下(例如，在约室温(或甚至在约6℃至约37℃的温度范围内)、大气压和约40％至约60％的相对湿度下)存储期间表现出延长的稳定性。
简而言之，本教示涉及一种制作生物样本采集容器的方法，所述方法包括提供容器，所述容器包含：基部；至少一个侧壁，所述至少一个侧壁具有长度并且附接到基部并且包括用于对开口进行限定的结构，所述开口被构造成用于接纳盖体并且用于接纳生物样本，所述至少一个侧壁对腔室进行限定，所述腔室具有其中接纳生物样本的容积。所述方法还包括：至少部分地沿着所述容器的至少一个侧壁以液态沉积包含抗凝血剂和一种或多种稳定组分的试剂；以及对所述试剂进行干燥以沿着所述至少一个侧壁的至少一部分形成所述试剂的经干燥的涂层。所述涂层包括处于干燥状态的制剂，所述制剂由所述一种或多种稳定剂组分与所述抗凝血剂混合而得到。所述涂层以如下形式配制和施加：在处于环境存储条件下达至少90天的时段之后表现出所述制剂的基本上恒定的浓度，所述制剂是将所述稳定剂与所述抗凝血剂或它们的个体和/或成分和/或反应产物进行混合而得到；在存在液相的所述生物样本时溶解；基本上在采集所述生物样本的同时分散在液相的生物样本内，以稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢组或它们的任何组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。
所述经干燥的涂层可以具有预定义图案和拓扑结构。所述试剂可包括选自以下材料中的一者或任意组合的稳定剂(例如，组分)作为起始材料成分：重氮烷基脲(DU)、二羟甲基脲、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、5-羟基甲氧基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷和5-羟基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷以及5-羟基聚[亚甲氧基]甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷、双环噁唑烷(如Nuosept 95)、DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲(IDU)、羟甲基甘氨酸钠、六亚甲基四胺二氯丙烯(季铵盐-15)、杀生物剂(如Bioban、Preventol和Grotan)或水溶性锌盐。所述试剂可以包括具有胺官能度的成分作为起始材料。所述试剂可以包括环糊精或其官能化衍生物作为起始材料成分。所述试剂可以包括选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠或酸性柠檬酸葡萄糖、草酸盐或肝素的抗凝血剂中的一者或任意组合作为起始材料成分。所述试剂可以包括相对比例(按重量计)为0.1:5至约8:1的稳定剂与抗凝血剂作为起始材料成分。
所述涂层可处于预定义图案的微粒、位于至少2cm2的区之上的连续薄膜或它们的组合的形式。所述涂覆的步骤可包括施加组成相对于彼此不同的多个层。可以在一层所述一种或多种稳定组分之上施加一层抗凝血剂。
本文中的教示还涉及一种容器，所述容器包含：基部；至少一个侧壁，所述至少一个侧壁具有长度并且附接到基部并且包括用于对开口进行限定的结构，开口被构造成用于接纳盖体并且用于接纳生物样本，所述至少一个侧壁对腔室进行限定，所述腔室具有其中接纳生物样本的容积；试剂，所述试剂包含抗凝血剂与一种或多种稳定组分，至少部分地沿着所述容器的至少一个侧壁以液态定位；以及在处于环境存储条件下达至少90天的时段之后所述试剂的基本上恒定的浓度，所述试剂是将所述一种或多种稳定组分与所述抗凝血剂或它们的个体和/或成分和/或反应产物进行混合而得到。
所述试剂可在存在液相的所述生物样本时溶解。所述试剂可基本上在采集所述生物样本的同时分散在所述生物样本内，以稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢组或它们的任何组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。所述试剂可形成经干燥的涂层，所述经干燥的涂层包括沿着所述至少一个侧壁定位的离散微粒的预定阵列，在侧壁的至少约2cm2的至少一个区之上的薄膜或两者。
所述容器的填充容积可为1mL或更少，或者甚至0.5mL或更少。所述试剂可作为分散体定位到所述容器中。定位到所述容器中的试剂量可为80微升或更少、60微升或更少、40微升或更少、或者甚至20微升或更少。定位到所述容器中的生物样本量可为10mL或更少、8mL或更少、6mL或更少、或者甚至为4mL或更少。
本文中的教示还涉及一种在采集容器中采集液体生物样本的方法，所述方法包含将具有液相的生物样本引入具有1mL或更少，或者甚至0.5mL或更少的填充容积的喷涂采集容器中。
所述方法可包括将所述容器中的所述生物样本运输到实行组学分析的地点。所述方法可包括实行组学分析。实行组学分析可包括有包括以下的步骤中的一者或任意组合：对靶进行分离、对靶进行富集、制备文库、实行PCR、测序或它们的任意组合。实行组学分析的步骤可在将所述生物样本引入所述容器中之后至少36小时完成。实行组学分析的步骤可在将所述生物样本引入所述容器中之后不超过7天完成。
通过阅读以下详细说明，各种特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1a至1d示出样本采集容器的实例。
图2a至2c示出经涂覆容器的实例(所示为血液采集管)。
图3a和3b示出使用本教示的预期结果。
图4示出实例3的溶血测试的结果。
图5示出实例3的无血浆细胞DNA水平测试的定量结果。
图6示出实例3的无血浆细胞DNA水平测试的定性结果。
具体实施方式
本教示大体来说涉及一种内部试剂涂覆样本采集容器，该内部试剂涂覆样本采集容器的大小被设计为和构造成存储和稳定适量的生物样本，以用于组学分析。本文中的教示特别适用于保存生物样本，特别是具有液相的样本，以用于随后的组学分析。这种组学分析可以包括用于样本成分的识别、量化和/或表征的工艺和技术。这种组学分析可以是基因组学分析、蛋白质组学分析、转录组学分析、代谢组学分析或它们的任意组合的一部分。本文随后描述合适的分析技术的更具体的实例，并且包括聚合酶链式反应(“PCR”)、定量实时PCR(“qPCR”)、测序(例如，靶向测序、全基因组测序、甲基化测序)或它们的任意组合。分析技术可以包括使用核磁共振光谱仪器、液相色谱仪器、质谱仪器。可以采用本段中描述的仪器的任何组合、或一些其他的组学分析仪器。根据本教示，可以对采集在容器中的生物样本实行分析。生物样本可以是血液、尿液、唾液、粘液、脑脊液、粪便、羊水或来自人或动物的其他流体排出物、和/或上述流体的任何成分。
本教示的一个特别有吸引力的特征是基于对通过在容器内在容器的内表面上包括经涂覆稳定剂可实现的优点的认识。
如本文所用，“干涂层”是指涂层已失去水分(例如，由于除去前体中存在的液体溶剂)，在施涂到容器表面时，水分存在于涂层本体内，其程度使涂层在环境条件下通常已硬化并在其自身重量下抗流动。有利的是，由于变得干燥，试剂也将在装运和存储期间面临的典型条件下抵抗从容器表面脱落。为了本目的，当涂层已经失去在施加时存在的水分到这样的程度时，涂层将被认为是“干燥的”，即它含有少于总涂覆重量的约15重量％、10重量％或5重量％的液相(在已处于环境条件下达24小时之后)，如通过热重分析测量，如通过干燥失重技术(参见，例如，通过引用并入的USP测试方法731(或921，如果唯一的液体是水)(USP29-NF26第292页))。如本文所用，“环境条件”是指约100千帕(“kPa”)、约室温(23摄氏度(“℃”))和约30％至约60％的相对湿度(例如，根据ASTM E337-15测量)。如本文所用，对如ASTM、EN ISO、USP等标准的所有引用优选地指2021年1月1日正式有效的版本。
如本文所用，术语“涂层颗粒”的使用是指干燥状态下试剂涂层的离散自支撑粘结块(即，具有少于15重量％、10重量％或5重量％的液体，例如水)。
根据本教示的容器可以包括基部和壁，该壁包围该基部并对去往该容器的内部腔室的开口进行限定。可以应用盖体来封闭该开口。该盖体可以形成密封，以在该腔室内实现基本上抽空的状态。“基本上抽空”是指压力低于约50kPa、40kPa、30kPa或20kPa。如本文所定义，当存储在一般环境条件下时，容器可以具有合适的构造，以用于在至少约6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月的时间内保持基本上抽空的状况。举例来说，参考图1a，为了例示的目的，容器10被示出为不具有涂层。它具有底部12和侧壁14。容器具有盖体16，该盖体密封地对与基部相对的端部区18处的开口进行封闭。容器具有从基部延伸到对开口进行限定的边缘20的长度(L)。
举例来说，该样本采集容器可以包括容纳器部分，该容纳器部分包括基部和围绕该基部的侧壁。容器盖体可以密封地附接到容纳器部分(例如，通过摩擦配合、干涉配合或其他方式)。容器可以包括基本上可重复密封的隔膜(例如，在容器盖体中)，该基本上可重复密封的隔膜可以破裂，并且样本可以通过隔膜被引入到腔室中，但是一旦样本在容纳器部分的腔室内，隔膜有助于防止样本释放。容器可以被构造成封闭端管(例如，通常用于血液采集管)。容器可以被构造成封闭端杯。盖体可以与容器摩擦配合。盖体可以通过盖体和容器中的每一者上的螺纹与容器接合。容器可以依靠重力、压力差或两者来将液体引入容器中。容器可以通过铰链与盖体连接。容器可以是自我管理的血液采集装置的一部分。例如，根据公开的美国专利申请第20120010529号的教示，可以包括容器作为取样装置的一部分，通过引用结合于此，示出包括按钮的装置的使用，该按钮驱动微针以将血液抽入用作容器的真空腔室中，所有这些组件承载在装置上。容器可以是由第七感生物系统公司(Seventh Sense Biosystems)提供的
装置的一部分。作为另一实例，根据公开的美国专利申请第20170172481和/或20200085414号的教示，可以包括容器作为取样装置的一部分，该教示通过引用结合于此，示出包括弹簧偏压致动器的装置的使用，弹簧偏压致动器推进针以将血液抽取到采集储器(容器)中，所有这些组件承载在装置上。容器可以是塔索需求(TassoOnDemand)试剂盒的样本盒的一部分。容器可以作为样本采集试剂盒的一部分提供。容器可以试剂盒提供(例如，用于家庭和/或临床样本采集)、还包括一个或多个皮下注射针、拭子、消毒擦拭物、培养基、用于通过快递服务将采集的样本运输到实验室的装运包装等。
容纳器部分的腔室具有预定容积。容积可以是至少约0.2mL、1mL、2mL、3mL、5mL、7mL或9mL。容积可以低于约200mL、150mL、120mL、90mL、60mL或30mL。例如，腔室可以足够大以容纳约0.2mL到约10mL的血液抽取容积(例如，经由静脉穿刺抽取的血液、经由微针抽取的毛细血管血液或其他方式抽取的血液)。腔室可以足够大以容纳约5mL至约150mL的尿样容积。
本教示的容器在被构造成接纳生物样本的至少整个容纳器区的平均壁厚可小于约4mm、3mm或2.0mm。本教示的容器在被构造成接纳生物样本的至少整个容纳器区的平均壁厚可为至少约0.5mm或1mm。
本教示的容器的可容纳部分可以是透明的。它可以由玻璃(例如硼硅酸盐玻璃)或聚合物构成。聚合材料可以包括环烯烃共聚物(COC)。聚合材料可以包括环烯烃聚合物(COP)。聚合材料可以包括均聚物或共聚物，该均聚物或共聚物包括聚乙烯、聚丙烯或两者。聚合材料可以包括环状部分。聚合材料可以包括聚酯。聚合材料可以包括聚酯对苯二甲酸酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。聚合材料可以包括聚碳酸酯。聚合材料可以包括聚(甲基丙烯酸甲酯)。
聚合材料可以具有某些性质或特性。举例来说，在23℃和85％相对湿度下，聚合材料可以具有约0.02g/m2/天至约0.05g/m2/天的湿气透过率，如通过DIN 53 122所测量。聚合材料可以具有约60MPa至约63MPa的抗拉强度，如通过ISO 527第1部分和第2部分所测量。聚合材料可以具有约2300MPa到约2600MPa的拉伸模量，如通过ISO 527第1部分和第2部分所测量。聚合材料可以具有约20kJ/m2的冲击强度(无缺口夏比冲击)，如通过ISO 179/1EU所测量。聚合材料可以具有至少约90％的透光率。聚合材料可以具有约0.1％至约0.7％的模具收缩率。通过差示扫描量热法(DSC)测量，聚合材料的玻璃化转变温度可为约78℃至约136℃。
容器、工艺和所采集样本(尽管具有其他应用(如本文中的教示将揭示)一般来说具有稳定生物样本(例如，具有至少一种液相的生物样本)的共同目标，当与未稳定的生物样本相比，以能够在延长的时间段(例如，在样本采集之后至少36小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或更长的时段)内存储、运输和处置样本。
经干燥的涂层可以具有预定义图案。“预定义图案”是指在产品制造过程中通常均匀且可重复地应用于每个容器的图案。为了例示，如果对至少100个容器的生产批次进行处理以施加经干燥的涂层，肉眼看，在至少100个容器之间没有视觉上可察觉的差异。
预定义图案可以包括拥有至少一层连续膜的图案，该至少一层连续膜具有一个或多个预定义尺寸(如面积和/或厚度)、多个涂层颗粒(如具有大小和/或接触角的预定义分散的涂层颗粒)或它们的组合。
预定义图案可以包括涂层颗粒阵列、薄膜或一系列薄膜或它们的任意组合。预定义图案可以仅施加在容器的内表面的一部分之上。
可选择喷嘴，使其将所选择容积(20微升、40微升、60微升或80微升)持续喷射到管的内壁(具有均匀且可重复的涂层)上。喷嘴可适于首先进入管中，并且然后在移除喷嘴时喷涂涂层。
根据所选择制剂，可能有必要优化每种制剂的喷涂工艺。例如，一些制剂可能具有需要更大喷嘴功率的粘度。
将水溶液施加到塑料管和玻璃管上(在基底上的润湿不同)。对于相同的工艺和容积沉积，管材料的不同表面能可以提供不同的液体润湿特性。在塑料管上可以看到更小和更分散的液滴，而在玻璃上可以看到更大和更多聚集的液滴。这种差异会影响涂覆结果和/或后处理步骤。
参考图1b，示出容器壁14的横截面，上面具有经干燥的涂层颗粒22的薄膜。薄膜具有从壁14的内表面24到涂层的暴露的表面26的厚度(t)。参考图1c，示出容器壁14的横截面，上面具有涂层颗粒22。涂层颗粒具有最长的尺寸(“d”)，在图1b中显示为从颗粒的一侧的端部延伸到相对侧的端部。涂层颗粒具有从内表面24到峰28的高度(“h”)。在本说明书中示出接触角(“α”)并在此进行了更详细的描述。
预定义图案可使涂层与容器内表面、容器盖体或两者保持粘附接触。涂层可以在容器的内表面的整个表面积的预定量之上(例如，整个(100％的容器内表面)，或仅部分在内表面上)与容器、容器盖体或两者粘附接触。例如，涂层可以在总内表面的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％之上与容器、容器盖体或两者粘附接触。涂层可以在小于总内表面面积的约95％、85％、75％、65％、55％、45％、35％、25％或15％上与容器、容器盖体或两者粘附接触)。“粘附接触”是指当在环境条件下存储时，在涂覆之后的整个使用寿命期间(例如，在样本采集前至少约3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月)(有或没有排空)至少70％、80％或90％的涂层抵抗从容器的表面的分层。因此，本教示考虑了在样本采集之前以及当在环境条件下存储时，存储具有试剂的涂层的容器并且在至少约3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月内阻止涂层从本教示的容器表面分层的步骤。
对于涂层的包括薄膜的部分，预期该膜限定在采集开始时暴露于样本的表面，该表面大于约二平方厘米(cm2)、4cm2、6cm2或8cm2。预期该膜限定在采集开始时暴露于样本的表面，该表面小于约15平方厘米(cm2)、13cm2、11cm2或9cm2。
对于涂层的包括薄膜经干燥的涂层的部分，该薄膜可以具有小于约1毫米(mm)、约0.5mm、约0.3mm或约0.1mm的平均厚度。对于涂层的包括薄膜经干燥的涂层的部分，薄膜可以具有大于约0.001毫米(mm)、约0.005mm、约0.01mm或约0.05mm的平均厚度。
除连续膜外，或代替连续膜，可施加涂层(向容器的内壁、盖体或两者)，以限定多个涂层颗粒的预定义图案。涂层颗粒可以具有小于约1毫米(mm)、约0.5mm、约0.3mm或约0.1mm的平均最大高度(在从内壁到颗粒的最高高度的最短距离处测量)。涂层颗粒可以具有大于约0.001毫米(mm)、约0.005mm、约0.01mm或约0.05mm的平均最大高度。
涂层颗粒可以具有平均最大尺寸(小于约2毫米(mm)、约1mm、约0.5mm、约0.3mm或约0.1mm。涂层颗粒可以具有大于约0.001毫米(mm)、约0.005mm、约0.01mm、约0.05mm或约0.1mm的平均最大尺寸。举例来说，如本文所用，“最大尺寸”将是圆形的颗粒的直径。对于具有分别与两条长边相对的两条短边的矩形，它将是其中一条长边的长度。
在容器、盖体或两者的内表面的区内，该多种涂层颗粒可以包括一系列不同的颗粒大小。
用于膜或多个涂层颗粒的区可以具有大于容器的内表面约1cm2、2cm2、3cm2或4cm2的面积。区可以具有小于容器的内表面的约15cm2、12cm2、9cm2或6cm2的面积。区可以被定义为具有长度和宽度。长度对宽度的比率可以从约0.2:5至约5:1。例如，区可以被定义为具有近似正方形的面积(因此长度对宽度的比率约为1:1)。
在具有多个涂层颗粒的区内，可能存在一般均匀、一般不均匀或两者组合而有的“分散性”。对于一个实例，给定感兴趣区的不均匀分散性可以使得至少约60％、70％或80％的涂层颗粒在最大尺寸上彼此相差超过约40％、50％或60％。这在图2a中可以看到，该图示出许多不同大小的颗粒，一些比另一些大许多倍。对于另一实例，对于给定的感兴趣的区，一般均匀的分散性可以使得至少约60重量％、70重量％或80重量％的涂层颗粒在最大尺寸上彼此相差小于约30％、20％或10％。这在图2b中示出，其中大多数颗粒相对精细并且落在相对窄的大小范围内。
涂层颗粒的所有或一些(例如，至少30重量％、50重量％或70重量％)可以具有表面/涂层界面面积，即颗粒与容器的表面接触的面积。对于涂层颗粒的所有或一些(例如，至少30重量％、50重量％或70重量％)，表面/涂层界面面积可以为至少约0.0001mm2、0.001mm2、0.01mm2。涂层颗粒的对于所有或一些(例如，至少30重量％、50重量％或70重量％)，表面/涂层界面面积可小于约10mm2、0.001mm2、0.01mm2。
可沿着容器的内壁来定义预定义图案，以至少部分沿容器的长度延伸。例如，预定义图案可以从容器的基部朝向开口延伸，或反之亦然。预定义图案可以沿着容器的长度延伸至少约0.5厘米(“cm”)、1cm、3cm、5cm、7cm或9cm。预定义图案可以沿着容器的长度延伸小于约10cm、8cm、6cm、4cm或3cm。预定义图案可以包括从内壁上的一个或多个点向外辐射的涂层颗粒阵列。预定义图案可以包括从容器内的一点(例如，从容器的中心点，或与容器的纵轴线相交的另一点)向外辐射的涂层颗粒阵列。预定义图案可以包括沿着容器内的线向外辐射的涂层颗粒阵列(例如，从容器的中心线，或者沿着容器的纵轴线的至少一部分)。例如，在对容器进行涂覆的情况下，涂覆的一个或多个步骤可以包括将分配喷嘴的出口定位在容器的纵轴线上，基本上在容器的壁处(例如，在小于约3mm的范围内)，或者抵靠容器的壁，并使喷嘴喷射前体。有可能的是，涂覆的一个或多个步骤可以包括将分配喷嘴的出口定位在容器的纵轴线处，基本上在容器的壁处(例如，在小于约3mm的范围内)，或者抵靠容器的壁，并且当容器和喷嘴中的一者或两者相对于彼此平移(例如，线性地、旋转地或两者)时使喷嘴喷射前体。可以看出，可以将涂层选择性地施加到容器的一个或多个区，以实现预定义图案，预定义图案可以被限制到一个或多个相对小的区、一个或多个相对大的区、或者两者的组合。如教示还示出，预定义图案可以包括具有单个层或具有多个层的一个或多个区。一些区可以在单个区内包括单层涂层颗粒及多层涂层颗粒两者。
预定义图案可以是这样：分散度在邻接区中大致相同，或在邻接区中不同。
与沿着壁的涂层颗粒相比，基部的涂层颗粒在形态、拓扑结构和/或大小上可以相同或不同。举例来说，可以证明采用多个颗粒的多个预定义区是有利的，每个区具有与另一区相差至少50％、75％或100％的平均颗粒大小。例如，可能的是，容器的基部将在上面涂覆最大尺寸平均至少为0.7mm、1mm或1.5mm的多个涂层颗粒，而沿着壁的涂层颗粒的最大尺寸平均不超过约0.4mm。图2c使用实例示出这一点，在该实例中，玻璃管(右边的管)在其基部上的涂层颗粒在平均最大尺寸方面大于沿侧壁的涂层颗粒。与侧壁形态相比，涂层颗粒在基部上也表现出不同的形态。相比之下，图2c示出以下实例：在该实例中，聚合物管(左边的管)具有涂层颗粒，该涂层颗粒在其底部和沿其侧壁具有类似且更均匀的涂层颗粒大小。
本文中所用，“接触角”是指容器的壁表面和涂层与其中容器的固体表面交会的固体-蒸汽界面之间的角度。采集容器的表面上的涂层颗粒可以具有至少10°、20°或30°的接触角(“α”)(由测角仪所测量)。采集容器的表面上的涂层颗粒可以具有小于70°、55°或40°的接触角(“α”)(由测角仪所测量)。图1c示出相对于表面24的接触角(α)的实例。如果表面是弯曲的，接触角将从涂层的边缘处与表面相切的线(lt)开始测量。此在图1d中示出。可能的是，采集容器的表面24沿着一个轴线是弯曲的，而沿着另一轴线是平的或直的，从而产生两个或更多个彼此不同的接触角。在那些情况下，可以采用平均接触角，沿着不同的轴线进行多次测量(例如，以关于颗粒“直径”的等分增量)，并且将产生至少10°、20°或30°的平均颗粒接触角(“αave”)(由测角仪所测量)。采集容器的表面上的涂层颗粒可以具有小于70°、55°或40°的平均颗粒接触角(“αave”)(由测角仪所测量)。对于其中在表面上存在涂层颗粒的区，可能至少40％、50％、60％或70％数目的涂层颗粒将具有至少10°、20°或30°且不超过约70°、55°或40°的接触角或平均颗粒接触角(由测角仪所测量)。这些区可以具有容器的内表面的1cm2、2cm2、3cm2或4cm2的面积。这些区可以具有小于约15cm2、12cm2、9cm2或6cm2的面积。容器可以包括单个这样的区。容器可以包括多个这样的区。容器可以包括以预定义方式排列的多个这样的区。
根据本教示的涂层(无论是薄膜形式、涂层颗粒形式还是组合形式)可以包括单个层或多个层。每个个别层在组成上一般来说可以是同质的。每个个别层可以具有不同的组成。多个邻接层可以在每层中相对于每个其他层包括相同的组成。多个邻接层可以各自包括不同的组成。举例来说，涂层可以包括第一层，第一层具有作为涂层主要组分(例如，大于层的50％、60％、70％、80％或90％)的稳定剂。涂层可以包括第二层，第二层具有作为涂层主要组分(例如，大于层的50％、60％、70％、80％或90％)的抗凝血剂。涂层可以在第一层和第二层之间具有中间层(中间层组成不同于第一层和第二层)，中间层是稳定剂和抗凝血剂的混合物。
可以适用于获得期望图案的方式施加本教示的涂层。可以将涂层施加到容器和/或盖体的表面上，施加到先前施加的层上、或者它们的任意组合上。可以通过轻拍、擦抹、擦拭和/或刷涂来施加涂层。可以通过喷涂施加涂层。通过喷涂进行的可能施加的实例是通过超声波雾化来施加。
可通过印刷来施加涂层。例如，可以使用按需喷墨打印头(例如，压电和/或超声换能器驱动的按需喷墨打印头)来施加涂层。在这种情况下，打印头可以包括细长构件，该细长构件具有与流体贮存器流体连通的一个或多个喷嘴。根据本教示，流体贮存器可以包括试剂前体。泵或其他输送装置可以与换能器合作产生压差，以使前体流过该一个或多个喷嘴并沉积到容器的内表面上。打印头可以由马达(例如伺服马达)的臂、轴或其他平移构件可平移地承载。沿着容器的轴线、围绕容器的轴线或者两者都有可能纵向平移。打印头可以被加热以在喷射前降低试剂前体的粘度。
在涂覆之后，对试剂前体进行干燥。可以在没有任何冷冻步骤的情况下对试剂前体进行干燥。可以通过加热来对试剂前体进行干燥。可以通过将容器与加热元件接触来对试剂前体进行干燥，从而使容器通过传导加热并且驱除湿气。可以通过使加热的气体流(例如，温度高于约30℃、40℃或50℃)通过施加的材料来对试剂前体进行干燥。可以在其中压力低于大气压(例如，小于约50kPa、40kPa、30kPa或20kPa)的条件下对试剂前体进行干燥。干燥可以采用使用电磁辐射源照射试剂前体的步骤。例如，干燥可以采用通过微波、红外线或两者辐射的步骤。干燥可以没有任何冷冻干燥的步骤。可以采用上述干燥技术的任何组合。
将试剂前体施加到容器的表面的步骤、对前体进行干燥的步骤或两者的条件可用于在个别外部液滴表面上赋予多孔性或其他纹理或拓扑结构。以这种方式，如果表面是光滑的，则相对于理论面积，可以将颗粒的表面积增加至少25％、35％或50％或更多。
经干燥的涂层可包括一种形式的试剂，当涂层存在至少一部分液体生物样本并与之接触时，该试剂能够溶解。
经干燥的涂层可包括一种形式的试剂，该试剂能够在生物样本中稳定用于组学分析的至少一种靶(例如，一种或多种游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞或它们的任意组合)。
本教示特别适用于血液样本(如通过一般无创技术(如手指针刺、微针、静脉穿刺等)获得的血液样本)的采集、存储和/或运输，其中抽取的血液量将相对少。因此，容器可以具有合适的大小以接纳小于约100mL、50mL或30mL的血液样本)。血液样本可以大于6mL或8mL(例如，约10mL)。血液样本可以相对小，如小于约5mL、2mL或1mL(例如，约250至约500微升(μL)。
本教示实现并考虑了将容器中的生物样本运输到对样本内包括的靶(例如，循环核酸、细胞外泡囊、循环肿瘤细胞等)进行分析的地点的步骤，通过使用被构造成用于组学分析的仪器(例如，测序仪、PCR仪、核磁共振仪、液相色谱仪、质谱仪、这些仪器的任何组合或一些其他组学分析仪器)。因为分析地点常常远离采集地点(例如，至少约1公里(km)、5km、20km、50km、100km、250km)，因此本教示能够在不稳定的样本已经劣化和破坏样本有用性的时候稳定用于分析的样本。在运输期间，可以将血液制品样本冷藏(例如，冷藏到低于10℃的温度)。在运输步骤期间，可以不对血液制品样本进行不冷藏，和/或将血液制品样本暴露于环境条件下。
除上述之外，特别是在血液样本的情况下，本教示能够并且考虑延缓生物样本中存在的红细胞的溶血直到运输步骤完成后。
本教示的试剂(在前体和最终涂层中)可以包括通过对稳定剂和抗凝血剂进行混合而得到的制剂。试剂可以是稳定剂和抗凝血剂以0.1:5到约8:1的相对比例(按重量计)混合的结果。例如，稳定剂可以与抗凝血剂组合，两者相对于彼此的重量比为约0.1:1至约1:0.1。每1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量份的稳定剂可以存在至少1重量份的抗凝血剂。每1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量份的抗凝血剂可以存在至少1重量份的稳定剂。抗凝血剂的量可以超过稳定剂的量的量存在。抗凝血剂的量可以超过稳定剂的量少于300％的量存在。稳定剂可以超过抗凝血剂的量的量存在。稳定剂可以以超过抗凝血剂的量少于300％的量存在。
稳定剂可以包括重氮烷基脲(DU)、二羟甲基脲、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、5-羟基甲氧基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷和5-羟基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷以及5-羟基聚[亚甲氧基]甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷、双环噁唑烷(如Nuosept 95)、DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲(IDU)、4,4'-亚甲基-双(1,2,4-噻二烷)-1,1,1',1'-四氧化物、羟甲基甘氨酸钠、六亚甲基四胺二氯丙烯(季铵盐-15)、杀生物剂(如Bioban、Preventol和Grotan)、水溶性锌盐或它们的任意组合。稳定剂可以包括甲醛供体化合物。例如，稳定剂可以包括DU、IDU或两者的组合。
抗凝血剂可以包括与钙离子键合并有助于防止凝血的一种或多种化合物。抗凝血剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)(例如，被提供为K3EDTA或K2EDTA中的一者或两者，或另一种盐的形式)。抗凝血剂可以包括柠檬酸盐(例如柠檬酸钠或酸性柠檬酸葡萄糖，如柠檬酸、柠檬酸三钠和葡萄糖)。抗凝血剂可以包括草酸盐(例如草酸钾)。抗凝剂可以包括肝素。抗凝血剂可以包括乙二醇-双-{β-氨基乙基醚}-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)。抗凝血剂可以包括二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。可以采用以下列举的两种或多种抗凝血剂的任意组合。
用于制作本教示的试剂(或试剂前体)的起始材料、以及所得试剂(或其涂层)可任选地包括有包括能够与醛的缺电子官能团反应的至少一个官能团的化合物。任选的化合物可以拥有胺官能度。任选的化合物可以是与甲醛反应以形成羟基甲基和/或亚胺希夫碱的胺化合物，或者是与甲醛反应以形成环缩醛的顺式二醇化合物)。任选的化合物可以选自氨基酸、烷基胺、多胺、伯胺、仲胺、铵盐、核酸碱基或它们的任意组合。任选的化合物可选自甘氨酸、赖氨酸、乙二胺、精氨酸、尿素、腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、亚精胺或它们的任意组合。
用于制作本教示的试剂(或试剂前体)的起始材料、以及所得试剂(或其涂层)可以包括多糖、寡糖、任一种的官能化衍生物或它们的任意组合。优选地，试剂可以包括多糖。试剂可以包括环状多糖、环状寡糖、任一种的官能化衍生物或它们的任意组合。试剂可以包括环状聚环糊精、环状低聚环糊精、任一种的官能化衍生物或它们的任意组合。
用于制作本教示的试剂(或试剂前体)的起始材料、以及所得试剂(或其涂层)可以包括蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、磷酸酶抑制剂或代谢抑制剂中的一者或任意组合。
核酸酶抑制剂可选自由以下材料组成的群组：焦碳酸二乙酯、乙醇、金黄三羧酸(ATA)、甲酰胺、氧钒-核糖核苷复合物、复合硅酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)(例如，被提供为K3EDTA或K2EDTA中的一者或两者，或另一种盐的形式)、蛋白酶K、肝素、羟胺-氧-铜离子、膨润土、硫酸铵、二硫苏糖醇(OTT)、β巯基乙醇、半胱氨酸、二硫赤藓醇、三(2-羰基乙基)磷盐酸盐或二价阳离子(例如Mg2+、Mn2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+、Cu2+及它们的任何组合)。
蛋白酶抑制剂可选自由以下材料组成的群组：抗蛋白酶、抑肽酶、凝乳蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶、苯甲基磺酰氟(PMSF)、APMSF、TLCK、TPCK、亮肽素、大豆胰蛋白酶抑制剂、吲哚乙酸(IAA)、E-64、胃蛋白酶抑制剂、VdLPFVdL、EDTA、1,10-菲罗啉、膦酰二肽、阿马司汀、倍他司汀、抑二肽素A、抑二肽素B、α-2-巨球蛋白、利马豆胰蛋白酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂、蛋白卵固蛋白、蛋白胱抑素、多西环素、柳氮磺胺吡啶、姜黄素、高半胱氨酸、6-氨基己酸、多西环素、盐酸米诺环素、烟酰胺、壳聚糖、赖氨酸、甘油醛、植酸、b-谷甾醇、C-AMP、聚赖氨酸低分子量、鹰嘴豆芽素A、柳氮磺胺吡啶、地美环素、金霉素、土霉素、利福平、豆浆、苏拉明、正丁酸、青霉胺、N-乙酰半胱氨酸、苯甲脒、AEBSF及它们的任何组合。
磷酸酶抑制剂可选自由以下材料组成的群组：花萼海绵诱癌素A、节球藻素、NIPP-1、微囊藻毒素LR、互变霉素、钼酸钠二水合物、冈田酸、斑蝥素、微囊藻毒素LR、六氢-3a,7a-二甲基-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮、福司曲星、互变霉素、聚乙二醇、斑蝥素、草多索、节球藻素、环孢菌素A、FK 506/抑免蛋白复合物、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、bpV(phen)、迪磷他汀、mpV(pic)DMHV、钒酸钠及它们的任何组合。
其他成分也可用于本教示的试剂，该其他成分包括一种或多种胺、氨基酸、酰胺、烷基胺、多胺、伯胺、仲胺、铵盐或它们的任意组合。可以采用一种或多种凋亡抑制剂来制作试剂(及其前体)、以及一种或多种任选的胱天蛋白酶抑制剂。试剂可以包括一种或多种转录抑制剂(例如，放线菌素D、α-鹅膏素、雷公藤内酯醇、5,6-二氯-1-13-D-呋喃核糖基苯并咪唑(ORB)、阿伏西地或它们的任意组合)。试剂可以包括着色剂或染料。
用于制作本教示的试剂(或试剂前体)的起始材料、以及所得试剂(或其涂层)可以包括胍化合物、盐和/或此化合物的衍生物。本教示可以包括多胺化合物(例如，天然存在的多胺、合成的多胺或它们的组合)、盐和/或此化合物的衍生物作为用于试剂前体制剂的起始材料的一部分。本教示可以包括金属盐(例如，碱金属的卤化物、碱土金属或它们的任意组合)作为用于试剂前体制剂的起始材料。本教示可以包括抗氧化剂(例如，β-巯基乙醇)作为用于试剂前体制剂的起始材料。本教示可以包括蛋白质变性剂(例如，硫氰酸胍)作为用于试剂前体制剂的一部分的起始材料。也可以采用表面活性剂(例如，非离子表面活性剂，如包括聚氧乙烯链的聚醚)。本教示的试剂可以包括叠氮化钠。本教示的试剂的起始材料可以包括与本段成分中的一者组合的抗凝血剂(例如叠氮化钠和EDTA的组合。
优选的是，在喷雾和干燥工艺期间，稳定组分基本上没有任何反应性。这种反应性的缺乏可以提高容器的一个或多个保存期限或充分稳定生物样本的能力。然而，在喷雾和干燥工艺期间，稳定组分之间可能会存在一些反应性。
稳定领域的专利文献的实例包括：美国(“US”)专利申请公开第20100184069Al号(“母体血浆中胎儿核酸的保存”)；美国专利申请公开第20160257995Al号(“尿液中核酸的稳定”)；美国专利第10,144,955号(“用于游离核酸的保存的方法”)；以及美国专利申请第62/574,515号和国际申请公开第WO 2019/079743A1号(“用于溶血和凝血调节以及细胞外囊泡的稳定的组合物”)，所有这些专利申请出于所有目的通过引用结合于此。在这些公开中的每一者中描述的制剂可以在本教示中找到合适的用途。
在其有效保存期限期间，容器内的试剂总量(干燥之后和接纳样本之前)可能小于约2克、1克、0.6克、0.4克、0.2克或0.1克(g)。容器内的试剂总量(干燥之后和接纳样本之前)可大于约0.0001g、0.001g、0.01g或0.05g。举例来说(不限于任何其他公开的量)，容器内的试剂总量(干燥之后和接纳样本之前)可介于约0.1毫克(mg)至100mg，或甚到约1mg至约10mg的范围内。
抗凝血剂的量(按重量计(如本文中所有量均表示，除非另有说明))相对于涂层中任何其他成分可为总重量的至少约5％、15％或25％。抗凝血剂的量(按重量计(如本文中所有的量均表示，除非另有说明))相对于涂层中任何其他成分可以小于总重量的约80％、70％或60％。
当试剂处于溶液中时，在将其作为涂层施加并去除液体之前，试剂可以具有至少约3.5、4.5或5.5的pH。试剂在作为涂层施加之前可以具有至少约3.5、4.5或5.5的pH。试剂可以具有小于9.5、8.5或7.5的pH。
当试剂处于溶液中时，在将其作为涂层施加并去除液体之前，试剂可具有至少为每千克150、250、300或350毫摩尔每千克的渗透压。试剂可以具有小于约650、600、550、500、450或400毫摩尔每千克的渗透压。
可对本教示的容器的内表面进行涂覆或其他处理，以改变其表面特性。例如，可以对内表面进行处置，使其在整个表面或表面的部分上更加疏水和/或更加亲水。管可以具有火焰喷涂、电晕放电、等离子体处理、涂覆或其他处理的内表面。内壁表面的至少一部分可以涂覆有物质，使得核酸或其他感兴趣的靶不会粘附到管壁。内壁表面的至少一部分可以涂覆有物质，使得核酸或其他感兴趣的靶将键合到该表面。
与现有技术相比，本文中的教示可带来诸多优点。本教示的优点的实例包括：当被涂覆并存储在本教示的采集容器中时，试剂中成分的浓度在环境条件下(例如，在约室温和/或约6℃至约37℃的温度范围内，在大气压和约40％至约60％的相对湿度下)存储至少约90天、180天、一年、一年半或两年期间表现出延长的稳定性。因此，教示考虑了在环境条件下(例如，在约室温和/或约6℃至约37℃的温度范围内，在大气压和约40％至约60％的相对湿度下)存储至少约90天、180天、一年、一年半或两年的步骤。
本教示的优点的实例包括：当用于采集血液样本时，与具有相同成分但溶解在溶剂(如水)中的液态试剂相比，在将样本采集到容器中至少3天的时段之后，将所得的红细胞溶血量延迟至少约15％、25％、35％或更多。因此，与具有相同成分但溶解在溶剂(如水)中的液态试剂相比，本文中的教示设想了在将样本采集到容器中至少3天的时段之后，将红细胞溶血延迟至少约15％、25％、35％或更多的步骤。
本教示的优点的实例包括：当将样本引入具有本文中所教示的试剂涂层的容器中时，样本以比试剂最初处于液体状态时慢的速率暴露于试剂。由此产生的较慢的暴露速率可有助于实现试剂在样本内更均匀的分散。由此产生的较慢的暴露速率可有助于降低试剂最初处于液体状态时可能发生的对样本的一部分的冲击的可能性。因此，本教示考虑了以比试剂最初处于液体状态时慢的速率将样本暴露于保持处于固体状态的稳定剂的步骤。
本教示的优点的实例包括：与最初处于液体状态的试剂的量相比，可以采用较低的试剂总量来稳定样本，以获得可比较的稳定结果。例如，涂层中所需的稳定剂的总量小于所需稳定剂的量的约80％、70％或60％，该稳定剂的量是在最初与生物样本的液体接触时实现与液体形式基本相同的稳定所需的。
本教示的优点的实例是：容器可以满足国际安全运输协会(ISTA)1A测试要求。此外，在经受这些测试要求之后，本文的涂层能够承受容器的分层。
本教示的优点的实例是：已按照教示涂覆的容器能够承受压差测试，该压差测试是根据FDA要求49CFR§173.196(a)(6)实行。因此，密封状态下的容器能够承受产生不小于95kPa压差的内部压力达至少30分钟而不泄漏。另外，处于这些条件下的涂层在容器内保持完整且承受从容器上分层。
本教示的优点的实例是：方法可以不单独添加和/或处置任何实质上显著的浓度(例如，在与具有液相的生物样本进行任何接触之前，(例如小于约1重量％，更优选小于约0.5重量％，更加优选小于约0.1重量％的甲醛和/或多聚甲醛。就此而言，在与具有液相的生物学样本进行任何接触之前，本教示的涂层可以不含甲醛和/或者多聚甲醛，其量大于涂层组合物的约3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％或0.1重量％。为了本教示的目的，甲醛的量通过高效液相色谱法(“HPLC”)和紫外法(“UV”)检测来测量。合适的方案的实例包括使用Shiseido、Capcell Pak C18 UG120柱、4.6x250mm、5μm，在环境柱温度下，注射体积为10μL，流速为1mL/min，流动相为水-乙腈(55:45)，在360nm下检测，并且运行时间为20分钟。制作甲醛标准溶液以确定已知量的甲醛。使用20μL的5N磷酸和200μL的2,4-二硝基苯肼溶液加入小瓶中，并且搅拌至少30分钟，并且然后加入1mL乙腈，采用衍生条件产生可检测信号。还应理解，从涂层与生物样本接触的时间到样本被分析，本教示的容器的内容物预计没有可检测的甲醛。
本文中教示的容器和方法可适用于组学分析的工作流程，如用于基因组学、转录组学、蛋白质组学或代谢组学、脂质组学或它们的任意组合的分析。分析可以针对分离的核酸、细胞、外泌体、蛋白质、代谢物或其他靶。分析可针对细胞分离技术、单细胞和单分子测量、成像或其他表征技术。分析可以涉及免疫反应、肿瘤反应、代谢反应或其他反应的分析。
本教示还适用于一种或多种样本制备技术。样本制备技术可以在任何仪器对分析中的样本成分实行任何识别、量化和/或表征之前进行。例如，教示适用于对靶进行富集、制备文库(例如，制备样本阵列(例如，在共用基底上的约100个(例如，96个)至约400个样本(例如，384个)的阵列，该共用基底带有多个分别引入每个样本的孔)，或两者。
本教示通过参考以下非限制性实例进行例示。
实例1
采用以下四种制剂，其中两种为液体形式，两种为血液采集管中的喷涂形式：1)液体形式的EDTA作为对照；2)200微升新鲜液体试剂，其具有咪唑啉基脲、EDTA和甘氨酸的组合或反应产物的制剂(并且具有10mL的样本填充容积)；3)将40微升的具有与200微升液体试剂(咪唑啉基脲、EDTA和甘氨酸)相同初始组分的试剂超声喷涂并干燥；和4)将80微升的具有与200微升液体试剂产品相同初始组分的试剂喷涂并干燥。
在抽取后将三个不同供体的全血立即引入管中，并立即处理成血浆(第0天)或在室温下孵育7天。使用QIAamp循环核酸分离试剂盒来分离血浆并纯化游离DNA(“cfDNA”)。然后使用荧光定量量子位测定法和液滴式数字PCR(带有靶向β-肌动蛋白的引物/探针组)来测定经纯化的cfDNA。EDTA对照显示，cfDNA显著增加，此表示白细胞(“WBC”)裂解和样本稳定性差，而具有Streck Cell Free DNA
产品的制剂的液体试剂表现如预期，导致抽血后至少7天的抽血时间cfDNA水平保持不变。喷雾干燥的样本显示出很强的cfDNA水平保持。结果参见图3a和图3b。对于每个表项，第0天样本位于左侧，并且第7天样本位于右侧。结果示出：与当前常规的液体试剂量相比，通过涂层减少管中试剂的量而不牺牲性能的能力令人惊讶。
实例2
选择各种管材料、稳定剂用量和涂层长度，并观察涂层的均匀性、涂层的液滴大小和涂层的覆盖质量。结果如表1中所示。
表1
| 试剂量 | 涂层长度 | 管材料 | 均匀性 | 液滴大小 | 覆盖 |
| 110mg | 9cm | 玻璃 | 非常均匀 | 小的 | 完整 |
| 110mg | 9cm | 塑料的 | 均匀 | 非常小的 | 完整 |
| 75mg | 9cm | 玻璃 | 均匀 | 小的 | 完整 |
| 75mg | 9cm | 塑料的 | 均匀 | 小的 | 完整 |
| 50mg | 9cm | 玻璃 | 不均匀 | 大小混合 | 不完整 |
| 50mg | 9cm | 塑料的 | 不太均匀 | 小的 | 不完整 |
| 110mg | 7cm | 玻璃 | 不太均匀 | 大小混合 | 完整 |
| 110mg | 7cm | 塑料的 | 不太均匀 | 小的 | 完整 |
| 110mg | 5cm | 玻璃 | 不均匀 | 大的 | 不完整 |
| 110mg | 5cm | 塑料的 | 不均匀 | 大小混合 | 不完整 |
作为上述实例的结果，观察到以下结果：使用玻璃作为基底导致管内更清晰可见的液滴。在玻璃管的情况下，观察到管内涂层的总体覆盖率略优于塑料管。使用较低量的稳定剂会降低涂层的质量。通过从110mg减少到55mg，观察到管壁上的条纹。这可能是由于通过稀释试剂来降低稳定剂的量，因此水量过多。最后，减小涂层长度会导致涂层滴落。
实例3-喷涂血液微管
两种不同的微管类型，微管1(MT1)(液体小粒)和微管2(MT2)(喷涂)接纳实例1处描述的稳定组分。MT1是一种能够容纳0.25mL填充容积的微管，并接纳25μL的稳定剂。因此，当添加样本时，出现10倍稀释。MT2是能够容纳0.5mL填充容积的微管，将40μL稳定剂喷涂到试管中，从而在添加样本时稀释12.5倍。MT2采用非均匀喷涂模式，而MT1管接纳约25μL液体小粒喷涂沉积。喷雾沉积技术包括从熔池或通过将冷金属连续送入快速热注入区而产生的液滴流。
通过静脉穿刺将一名自称“健康”的供体的血液采集到5x10mL K2EDTA采集管中。合并五根管，并且立即将血液等分到MT2管(n＝24个重复，每管0.5mL)或MT1管(n＝24个重复，每个管0.25mL)中。本实验的对照由等分加入1.5mL epi管(n＝12，1mL/管)或含有20μL实例1的稳定剂(“CFDNA”)的1.5mL epi-管(n＝12，1mL/管)的相同K2 K2EDTA血液组成。将所有管混合20至25倍，以完全溶解喷涂或小粒施加。然后立即处理试管进行“抽取时间”测试，或在实验室环境温度下培养7天(“第7天”功能测试)。
在抽取时间和第7天，MT1和MT2管以1800g快速旋转15分钟，并且观察溶血情况。所有样本在抽取时溶血的总体水平都很低。MT1管的标高较低，但这可能是这些样本混合程度较高的结果。第7天的样本均显示出溶血性相对于抽取时间的增加。MT1和MT2管呈现出类似于含有实例1的稳定剂(“CFDNA”)的对照管的溶血。第7天的K2EDTA样本呈现出不稳定血液样本预期的最大溶血量。
去除上清液，并且然后以2800g快速旋转15分钟。使用Thermo FisherNanoDrop1000分光光度计，记录414nm处的吸光度(血红蛋白在此波长下吸收)，将澄清的上清液用于确定溶血的定量水平。
定量结果与目测观察结果类似。肉眼观察到的溶血镜水平和结果如图4处所示。MT1和MT2管均呈现出与实例1的对照试剂相当的第7天溶血水平(虚线)。
无血浆细胞DNA水平的确定-经喷涂微管的预期用途是通过稳定含DNA细胞(如白细胞)来保持抽取时间无血浆细胞的DNA水平。根据市售试剂盒说明书(QIAamp循环核酸分离试剂盒，Qiagen)，在血浆核酸分离中利用上述获得的澄清的血浆样本。然后将所得的cfDNA用于定量测定和定性测定。
cfDNA丰度的定量利用了结合美国伯乐(Bio-Rad)微滴式数字PCR(ddPCR)工作流程对家政基因β-肌动蛋白进行识别的引物/探针集。MT1和MT2在绘制时的总体水平类似。K2EDTA、实例1(CFDNA)试剂、MT1或MT2之间没有观察到差异，如图5处所示。K2EDTA样本在血液储存7天后显示出β-肌动蛋白丰度的显著增加，而储存在CFDNA试剂、MT1或MT2微管中的样本呈现出保持抽取时间β-肌动蛋白丰度，并且因此保持cfDNA水平。
cfDNA水平的定性分析利用Agilent TapeStation仪器和相关联的cfDNA筛选带测定。此特定测定提供了有关相对cfDNA浓度和cfDNA大小的信息。与ddPCR的结果类似，K2EDTA中的cfDNA水平不稳定，第7天观察到相对于抽取时间的显著增加，如图6处所示。对于所有其他管，血浆cfDNA浓度保持在环境储存的7天内。样本几乎完全彼此重叠，此表明cfDNA浓度和总大小均保持不变。在所有情况下，包括K2EDTA，血浆cfDNA保持约170个碱基对的适当抽取时间大小。
总之，这些分析结果显示，经喷涂微管的性能与实例1的稳定剂“阳性”对照类似并将游离DNA的抽取时间浓度保持在环境条件下储存7天。此实例显示，为了保持储存血液中的抽取时间游离DNA图谱，可以将样本：1)小型化至20至40倍的低容积，2)可以利用喷涂技术代替当前的液体稳定剂。在所有测试的情况下(喷涂和沉积)，试管和对照实例1试剂的溶血水平相同。类似地，功能化微管将抽取时间cfDNA浓度保持在环境全血储存的7天。
适用于本文描述的实施例中的每一者的一般说明存在于权利要求之前的剩余讨论中。
本教示通过本文描述的改进的装置和工艺来满足一个或多个以上需求。正如可以看到的，根据教示，许多优点和益处是可能的。这些教示提供解决从业者面临的一些分析前需求的一种独特的样本采集方式。教示还通过提供分析生物样本的独特方法而使组学分析技术的快速发展成为可能，该方法包括对生物样本实行组学分析，该生物样本通过与由抗凝剂与稳定剂的混合物产生的试剂的基本经干燥的涂层接触而稳定，如本文所述。本文中给出的解释和图示旨在使本领域技术人员熟悉教示、其原理及其实际应用。本领域技术人员可以按照其多种形式来适应和应用所述教示，这可能最适合于特定用途的要求。因此，所阐述的本教示的具体实施例并不旨在穷举或限制本教示。因此，教示的范围不应该参照上面的描述来确定，而是应参考所附权利要求以及此类权利要求所享有的等同物的全部范围来确定。所有文章和参考文献(包括专利申请和出版物)的公开内容出于所有目的通过引用并入。如将从以下权利要求中收集到的，其他组合也是可能的，其也通过引用并入本书面说明书中。
除非另有说明，本文中的所有百分比均按重量计。
应认识到，在本教示中，除非另有说明，否则在教示中提及的“核酸”的通用形式不仅包括核酸的属，还包括核酸的个别物种(如胎儿DNA、胎儿RNA、DNA、RNA、mRNA、肿瘤DNA、肿瘤RNA或其他)，即使此种物种没有在手边的段落中提及。
如本文所用，除非另有说明，否则教示设想属(列表)的任何成员可以被排除在该属之外；和/或马库什分组(Markush grouping)的任何成员可以被排除在该分组之外。
除非另有说明，否则本文中所述的任何数值包括以一个单位为增量的从较低值到较高值的所有值，前提是任何较低值和任何较高值之间至少有2个单位的间隔。举例来说，如果说明组分的量、性质或工艺变量(例如(如)温度、压力、时间等)的值为例如1至90，优选20至80，更优选30至70，预期如(例如，15至85、22至68、43至51、30至32等)的中间范围值在本说明书的教示范围内。同样，各个中间值也出于本教示中。对于小于一的值，一个单位视为0.0001、0.001、0.01或0.1(视情况而定)。这些仅仅是具体意图的实例，所列举的最低值和最高值之间的所有可能的数值组合应被视为在本申请中以类似的方式明确说明。可以看出，本文中以“重量份数”表示的量的教示也考虑了以重量百分比表示的相同范围。因此，在教示详细说明中以“所得组合物的χ'重量份”表达的范围的表述也考虑了以所得组合物的重量百分比表示的相同数量的“x”的范围的教示。”
除非另有说明，否则所有范围都包括端点和端点之间的所有数字。与范围相关的“约”或“近似”的使用适用于范围的两端。因此，“约20至30”旨在涵盖“约20到约30”，包括至少指定的端点。所有文章和参考文献(包括专利申请和出版物)的公开内容出于所有目的通过引用并入。用于描述组合的术语“基本上由…组成”应包括所识别的元素、成分、组分或步骤、以及不会对组合的基本特性和新颖特性产生实质性影响的其他元素、成分、组分和步骤(出于目前的目的，对基本特性和新颖特性的实质性影响是以描述特性所述性质值的至少20％的不利偏离为例)。本文中使用术语“包含”或“包括”来描述元素、成分、组分或步骤的组合也考虑了基本上由元素、成分、组分或步骤组成或甚至由元素、成分、组分和步骤组成的实施例。
用于描述角度测量的术语“一般”或“基本”可意指约+/-10°或更小、约+/-5°或更小，或甚至为约+/-1°或更小。用于描述角度测量的术语“一般”或“基本”可意指约+/-0.01°或更大、约+/-0.1°或更大，或甚至为约+/-0.5°或更大。用于描述线性测量值、百分比或比率的术语“一般”或“基本上”可意指约+/-10％或更少、约+/-5％或更少、或甚至为约+/-1％或更少。用于描述线性测量值、百分比或比率的术语“一般”或“基本上”可意指约+/-0.01％或更大、约+/-0.1％或更大，或甚至为约+/-0.5％或更大。
多个元素、成分、组分或步骤可由单个集成的元素、成分、组分或步骤提供。替代地，单个集成的元素、成分、组分或步骤可以被分成单独的多个元素、成分、组分或步骤。描述元素、成分、组分或步骤的“一”或“一个”的公开不旨在排除附加的元素、成分、组分或步骤。所有的本文中提到的属于某一族的元素或金属指的是由化学橡胶公司出版社在1989年出版并拥有版权的元素周期表。对一个或多个族的任何引用应指本元素周期表中使用IUPAC系统对族进行编号的一个或几个族。
本文给出的解释和说明旨在使本领域的其他技术人员熟悉其教示、其原理和其实际应用。本领域技术人员可以适应和应用多种形式的教示，只要最适合特定用途的要求即可。因此，所阐述的本教示的具体实施例并不旨在穷举或限制本教示。因此，教示的范围不应该参照上面的描述来确定，而是应参考所附权利要求以及此类权利要求所享有的等同物的全部范围来确定。所有文章和参考文献(包括专利申请和出版物)的公开内容出于所有目的通过引用并入。如将从以下权利要求中收集到的，其他组合也是可能的，其也通过引用并入本书面说明书中。
Claims (25)
1.一种制作生物样本采集容器的方法，所述方法包含：
a)提供容器，所述容器包括基部、至少一个侧壁，所述至少一个侧壁具有长度并且附接到所述基部并且包括用于对开口进行限定的结构，所述开口被构造成用于接纳盖体并且用于接纳生物样本，所述至少一个侧壁对腔室进行限定，所述腔室具有其中接纳生物样本的容积；
b)至少部分地沿着所述容器的至少一个侧壁以液态沉积包含抗凝血剂和一种或多种稳定组分的试剂；
c)对所述试剂进行干燥以沿着所述至少一个侧壁的至少一部分形成所述试剂的经干燥的涂层，其中：
i)所述涂层包括处于干燥状态的制剂，所述制剂由所述一种或多种稳定剂组分与所述抗凝血剂混合而得到；
ii)所述涂层以如下形式配制和施加：
1)在处于环境存储条件下达至少90天的时段之后表现出所述制剂的基本上恒定的浓度，所述制剂是将所述稳定剂与所述抗凝血剂或它们的个体和/或成分和/或反应产物进行混合而得到，
2)在存在液相的所述生物样本时溶解；
3)基本上在采集所述生物样本的同时分散在液相的生物样本内，以稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢组或它们的任何组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述经干燥的涂层具有预定义图案和拓扑结构。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述试剂包括选自以下材料中的一者或任意组合的稳定剂作为起始材料成分：重氮烷基脲(DU)、二羟甲基脲、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、5-羟基甲氧基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷和5-羟基甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷以及5-羟基聚[亚甲氧基]甲基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环(3.3.0)辛烷、双环噁唑烷(如Nuosept 95)、DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲(IDU)、羟甲基甘氨酸钠、六亚甲基四胺二氯丙烯(季铵盐-15)、杀生物剂(如Bioban、Preventol和Grotan)或水溶性锌盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述试剂包括具有胺官能度的成分作为起始材料。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述试剂包括环糊精或其官能化衍生物作为起始材料成分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述试剂包括选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠或酸性柠檬酸葡萄糖、草酸盐或肝素的抗凝血剂中的一者或任意组合作为起始材料成分。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述试剂包括相对比例(按重量计)为0.1:5至约8:1的稳定剂与抗凝血剂作为起始材料成分。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述涂层处于预定义图案的微粒、位于至少2cm2的区之上的连续薄膜或其组合的形式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述涂覆的步骤包括施加组成相对于彼此不同的多个层。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在一层所述一种或多种稳定组分之上施加一层所述抗凝血剂。
11.一种容器，所述容器包含：
基部；
至少一个侧壁，具有长度并且附接到所述基部并且包括用于对开口进行限定的结构，所述开口被构造成用于接纳盖体并且用于接纳生物样本，所述至少一个侧壁对腔室进行限定，所述腔室具有其中接纳生物样本的容积；
试剂，包含抗凝血剂与一种或多种稳定组分，至少部分地沿着所述容器的至少一个侧壁以液态定位；
在处于环境存储条件下达至少90天的时段之后，所述试剂的基本上恒定的浓度，所述试剂是将所述一种或多种稳定组分与所述抗凝血剂或它们的个体和/或成分和/或反应产物进行混合而得到。
12.根据权利要求11所述的容器，其中所述试剂在存在液相的所述生物样本时溶解。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的容器，其中所述试剂基本上在采集所述生物样本的同时分散在所述生物样本内，以稳定任何存在的白细胞、游离核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞、蛋白质、代谢组或它们的任何组合，并且以足够的数量和质量保存它们以用于组学分析。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的容器，其中所述试剂形成经干燥的涂层，所述经的干燥涂层包括沿着所述至少一个侧壁定位的离散微粒的预定阵列，在所述侧壁的至少约2cm2的至少一个区之上的薄膜或两者。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的容器，其中所述容器的填充容积为1mL或更少，或者甚至0.5mL或更少。
16.根据权利要求11至14中任一项所述的容器，其中所述试剂作为分散体定位到所述容器中。
17.根据权利要求11至15中任一项所述的容器，其中定位到所述容器中的试剂量为80微升或更少、60微升或更少、40微升或更少、或者甚至20微升或更少。
18.根据权利要求11至16中任一项所述的容器，其中定位到所述容器中的生物样本量为10mL或更少、8mL或更少、6mL或更少、或者甚至4mL或更少。
19.一种在采集容器中采集液体生物样本的方法，所述方法包含将具有液相的生物样本引入具有1mL或更少，或者甚至0.5mL或更少的填充容积的喷涂采集容器中。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述容器中的所述生物样本运输到实行组学分析的地点。
21.根据权利要求1至10所述的方法，其中所述方法包括实行组学分析。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述实行组学分析包括有包括以下的步骤中的一者或任意组合：对靶进行分离、对靶进行富集、制备文库、实行PCR、测序或它们的任意组合。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述实行组学分析的步骤是在将所述生物样本引入所述容器中之后至少36小时完成。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述实行组学分析的步骤是在将所述生物样本引入所述容器中之后不超过7天完成。
25.一种根据权利要求20至24中任一项所述的方法的用途，其中所述生物样本来自正在接受对疾病状况的诊断的患者、正在接受对疾病状况的治疗的患者或两者。
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