CN116375777A - 一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用，属于生物制药技术领域。本发明通过对吕宋马杜拉放线菌Actinomadurasp.DSM43766培养物中次级代谢产物的分析，分离并鉴定了一类具有新颖结构的芳香聚酮类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，该类化合物具有强效的抗菌和抗肿瘤活性，具有很好的药物开发前景。

Description

一种芳香聚酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种从微生物天然产物中分离得到的具有抗菌和抗肿瘤活性的芳香聚酮类化合物。
背景技术
目前临床上使用的超过半数的抗癌药物和抗生素是天然产物或者基于天然产物研发的药物。一项分析数据显示，从1939年起美国FDA批准上市药物中有相当数量含有天然产物片段，天然产物与合成小分子药物相比具有以下特点：(1)复杂的化学结构；(2)大量的sp3杂化的桥头碳原子和手性中心；(3)含氮原子少，含氧原子多；(4)多具有脂肪烷烃，只有38％的天然产物含有芳香环；(5)50％的天然分子不含有合成片段，但20％的天然产物环结构存在于上市药物分子中(Counting on natural products for drug design.NatureChem.,2016,8,531-541)。
因此，以中草药或其他动植物、微生物和海洋生物为主要研究目标的天然产物化学研究工作，是新药研发的重要途径。
微生物活性天然产物分子及其衍生物是现代临床药物的重要来源，微生物产生的次级代谢产物有着多种多样的生物活性，是抗菌、抗肿瘤等治疗药物以及先导化合物的重要来源，吸引了国内外学者的关注。以氨苄青霉素、链霉素、阿维霉素和雷帕霉素等为代表的这类小分子药物在历史上对人类健康做出了重大贡献。这些为数众多的天然产物不仅结构复杂而且活性各异，其中包括一大类具有抗肿瘤活性的抗生素分子，如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素等。这些分子及其衍生物目前已广泛应用于临床抗肿瘤治疗当中，它们结构独特，抗肿瘤活性强，大多通过干扰核酸及蛋白的合成来抑制肿瘤细胞的增殖，并且具有较广的抗菌谱。
当长期应用抗生素，病原体对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物、寄生虫及癌细胞都可以产生抗药性。因此，从微生物丰富多样的次级代谢产物中挖掘新的具有抗菌活性或抗肿瘤活性的化合物，开发原创药物，具有重要的临床应用价值。
微生物药物产生菌除了放线菌和真菌这两个主要类群外，还包括假单胞菌、芽胞杆菌、粘细菌、蓝细菌等等，以及来源于极端环境下的微生物群落(噬极微生物)。目前应用的天然抗生素70％以上来源于放线菌，其中链霉菌是主要产生菌，随着相似化合物重复发现的几率越来越高，从稀有放线菌中寻找新抗生素成为研究的重点，其产生的抗生素具有结构多样及活性独特的特点。其中马杜拉放线菌广泛分布于热带和亚热带，其产生的抗生素具有抗细菌、真菌、肿瘤等活性(稀有放线菌产生的抗生素,中国抗生素杂志,2008,33,4)。
因此，深入研究稀有放线菌次级代谢产物，开发更多新的具有生物活性的化合物是本领域技术人员需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗菌和抗肿瘤活性的新型化合物，将其应用到抗菌药物或抗肿瘤药物的制备当中。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明从吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766的发酵产物中分离得到一类具有新结构的芳香聚酮类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0004134066430000021
其中，R为-CH3或-CH2CH3。
具体地，当R＝CH3，化合物分子式为C61H83NO29，将其命名为Timmycin A；当R＝CH2CH3，化合物分子式为C62H85NO29，将其命名为Timmycin B。
本发明还提供了一种上述芳香聚酮类化合物的制备方法，所述芳香聚酮类化合物可以从吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766的发酵产物中分离得到，但本发明并不局限于此。
具体的，所述制备方法包括：将保藏编号为DSM 43766的吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述芳香聚酮类化合物。
所述吕宋马杜拉放线菌可从德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)购买所得，其编号为DSM NO.:43766。
优选的，所述发酵培养基为MS培养基。具体的，所述MS培养基以质量百分比计，其成分为：2％黄豆粉、2％甘露醇、2％琼脂粉，余量为水。
优选的，发酵培养条件为28～32℃避光培养10～16天。更为优选，发酵温度为30℃，避光静置培养14天。
优选的，所述分离纯化的方法包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，浸提液过滤后减压浓缩，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯化，得到目标产物。
具体的，将发酵后的培养基切块，浸泡于乙酸乙酯中8～12h，将提取液过滤后去除乙酸乙酯，得到粗浸膏。用甲醇将粗浸膏完全溶解，离心后取上清经葡聚糖凝胶SephadexLH20层析，以甲醇作为流动相，收集包含Timmycin A和Timmycin B的馏分。
优选的，利用制备型C18色谱柱分离时，以体积比为52：48的流动相A与流动相B的混合液进行等度洗脱，流动相A为含体积比0.05％甲酸的乙腈溶液，流动相B为含体积比0.05％甲酸的水溶液，流速为4mL/min，分别收集保留时间为32min、43min的馏分，分别对应分子式为C61H83NO29和C62H85NO29的芳香聚酮类化合物。
本发明研究表明，化合物Timmycin A和Timmycin B均表现出较好的抗菌活性以及良好的抗肿瘤活性。
因此，本发明提供了上述芳香聚酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
进一步的，所述抗菌药物为抑制革兰氏阳性菌增殖的药物。所述革兰氏阳性菌可以为但不限于金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。
本发明还提供了上述芳香聚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为实体瘤，可以为但不限于黑色素瘤、结肠癌、宫颈癌。
本发明具备的有益效果：
本发明通过对吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.DSM43766培养物中次级代谢产物的分析，分离并鉴定了一类具有新颖结构的芳香聚酮类化合物Timmycin A和TimmycinB，该类化合物具有强效的抗菌和抗肿瘤活性，具有很好的药物开发前景。
附图说明
图1为Timmycin A和Timmycin B的化学结构。
图2为Timmycin B的NMR二维相关信号。
图3为Timmycin A的质谱图。
图4为Timmycin B的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
下述实施例中采用的菌株吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.DSM43766)购买自德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)。
MS固体培养基成分：2％黄豆粉、2％甘露醇、2％琼脂粉。
TSB液体培养基成分：3％胰蛋白胨大豆肉汤，购自Bacto公司，产品编号为REF21185。
实施例1：化合物Timmycin A和Timmycin B的大量制备
化合物Timmycin A和Timmycin B的制备方法，步骤如下：
1、大量发酵：在MS固体培养基上划线吕宋马杜拉放线菌(Actinomadurasp.DSM43766)。培养14天后收获孢子，取部分孢子接种至TSB液体培养基中，在30℃，200rpm条件下，培养3天后作为种子液。按照每块300微升接种量涂布在MS固体平板上(共计100块)，30℃避光静置发酵14天。
2、粗浸膏的获得：将发酵后的固体培养基平板切块，加入乙酸乙酯浸泡12h后用滤纸过滤得浸提液，重复此操作直至将发酵物浸提完全，减压浓缩，获得发酵物的粗浸膏。
3、化合物的分离纯化：将粗浸膏用适量甲醇溶解后分装至离心管，12000rpm离心10min后，取上清后通过凝胶柱层析(LH-20)，甲醇洗脱，待溶剂前沿接近柱体下三分之一段时开始收集。每管收集10分钟洗脱液，第4管到第7管分别经半制备反相高效液相色谱，YMC-C18色谱柱进行分离，以52％(乙腈+0.05％甲酸)与(水+0.05％甲酸)，4mL/min流速等度洗脱。在254nm和280nm紫外检测波长下，制备较大量的两个新的化合物，分别命名为化合物Timmycin A(40.4mg，tR＝32min)、Timmycin B(30.1mg，tR＝43min)。经液相-质谱联用仪(Agilent-1260II-6125B)确定分子量和Bruker AV-600MHz核磁仪收集其1D和2D-NMR谱图解析其结构，结构如图1-2所示，质谱如图3-4所示。
Timmycin A为黄色无定形粉末，分子式C61H83NO29，ESIMS m/z:[M+Na]+1316.4，1H和13C NMR数据见表1。
Timmycin B为黄色无定形粉末，分子式C62H85NO29，ESIMSm/z:[M+Na]+1330.4，1H和13C NMR数据见表1。
表1.TimmycinA和B的1H和13C NMR数据(600,150MHz,CDCl3)
Figure BDA0004134066430000051
Figure BDA0004134066430000061
Figure BDA0004134066430000071
注：表1信号归属是基于1H、13C、1H-1H COSY、HSQC及HMBC图谱的解析结果。氢信号多重度分别用s(单重峰)、brs(宽单重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)等表示。
实施例2：抗菌活性测试
化合物Timmycin A和B抗菌活性测试，实验步骤如下：
1、配制不同浓度梯度的药品：将化合物Timmycin A和B分别按照5mg/mL溶解在DMSO中，充分溶解后按照0.0025mg/mL、0.0125mg/mL、0.025mg/mL、0.05mg/mL、0.125mg/mL、0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.25mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL进行梯度稀释。
2、菌落活化：选取金黄色葡萄球菌菌株ATCC29213、粪肠球菌菌株ATCC19433作为待测菌株，参考文献Wiegand,K.Hilpert and R.E.W.Hancock,Nat.Protoc.,2008,3,163-175记载的方法进行测试。我们将两株菌在LB平板上单划线，37℃培养16小时至长出肉眼可见的克隆。
3、稀释菌液：将克隆挑至5mL LB试管中，37℃，220rpm摇至OD600约为0.6后，再将菌液稀释到OD600约0.02(约5×105细胞数)。
4、加药：将药物梯度按照每孔1μL加至96孔板各单孔的底部。
5、加菌：每孔100μL稀释菌液，反复吹打，与药物混匀(同时设置三组平行)。37℃培养箱过夜放置16h。
6、检测OD600值。使用酶标仪测量600nm处的吸光度。
7、数据处理：用GraphPad软件模拟计算其IC50(单位：μM)，数据如表2所示。
表2.化合物Timmycin A和B的抑菌活性
Figure BDA0004134066430000081
抑菌活性测试结果显示，相较于对照药物阿霉素和光辉霉素，TimmycinA和TimmycinB展现出了更显著的抑制革兰氏阳性菌的活性。
实施例3：抗肿瘤活性测试
Timmycin A抗肿瘤细胞活性测定：
1、待测样品的配制：待测样品为实施例1中得到的Timmycin A纯品，精确称量后溶解于二甲基亚砜(DMSO)中并按照0.16nM、16nM、0.16μM、0.8μM、1.6μM、4μM、20μM、100μM进行稀释。
2、采取MTT实验进行TimmycinA的抗肿瘤细胞(恶性黑色素瘤细胞系A375，人结肠癌细胞系HCT116，宫颈癌细胞系Hela)活性测定。
实验步骤包括：
(1)细胞培养：用含有DMEM+10％VIS+双抗培养液培养上述肿瘤细胞。
(2)铺板：96孔板中接种5×103/孔细胞悬浮液，留出周围一圈孔，并按照每孔200μL加入无菌PBS防止培养基水分蒸发。在潮湿的37℃培养箱中孵育24h，使细胞贴壁生长。
(3)洗涤：将含有贴壁细胞平板的液体吸干并舍弃，按照200μL/孔PBS洗涤2-3次。
(4)加药：药物(2×)与培养液等体积加入，总体积160μL/孔。37℃细胞培养箱中避光培养。
(5)洗涤：48h后，移除上清，并用PBS冲洗两次。
(6)加MTT：配制1:5体积的MTT(5mg/mL，PBS溶解)和培养液，每孔加120μL，避光孵育4h。
(7)洗涤：将液体吸干净，每孔加入150μLDMSO，水平摇床170rpm震荡10min使紫色固体溶解。
(8)测吸光度：在490nm处检测微孔板。
(9)数据处理：用GraphPad软件模拟计算其IC50(单位：μM)。数据如表3所示。
表3.Timmycin A的抗肿瘤细胞活性
Figure BDA0004134066430000091
从抗肿瘤活性实验数据可知Timmycin A对3株肿瘤细胞系：恶性黑色素瘤细胞系A375，人结肠癌细胞系HCT116，宫颈癌细胞系Hela具有较好的抑制活性。
应当指出，对于本领域的普通人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，如用不同培养基进行发酵，用不同的色谱分离条件进行化合物TimmycinA和TimmycinB的纯化制备等。这些也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种芳香聚酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure FDA0004134066420000011
其中，R为-CH3或-CH2CH3。
2.如权利要求1所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将保藏编号为DSM 43766的吕宋马杜拉放线菌Actinomadura sp.接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述芳香聚酮类化合物。
3.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基为MS培养基，以质量百分比计，其成分为：2％黄豆粉、2％甘露醇、2％琼脂粉，余量为水。
4.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，发酵培养条件为28～32℃避光培养12～16天。
5.如权利要求2所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，浸提液过滤后减压浓缩，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯化，得到目标产物。
6.如权利要求5所述的芳香聚酮类化合物的制备方法，其特征在于，利用制备型C18色谱柱分离时，以体积比为52：48的流动相A与流动相B的混合液进行等度洗脱，流动相A为含体积比0.05％甲酸的乙腈溶液，流动相B为含体积比0.05％甲酸的水溶液，流速为4mL/min，分别收集保留时间为32min、43min的馏分，分别对应分子式为C61H83NO29和C62H85NO29的芳香聚酮类化合物。
7.如权利要求1所述的芳香聚酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物为抑制革兰氏阳性菌增殖的药物；所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。
9.如权利要求1所述的芳香聚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为黑色素瘤、结肠癌、宫颈癌。
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