CN116368123A - 使用经表面反应碳酸钙催化剂进行缩合反应的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过使用经表面反应碳酸钙催化剂的多相催化进行缩合反应的方法以及干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的用途。缩合反应涉及使包含C＝O双键的第一底物和包含活性氢的第二底物反应以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。

Description

使用经表面反应碳酸钙催化剂进行缩合反应的方法

技术领域

本发明涉及通过使用经表面反应碳酸钙催化剂的多相催化进行缩合反应的方法以及干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的用途。

背景技术

缩合反应是有机分子在形成小分子(如水)的情况下发生的反应。因此，缩合反应通常表现出高原子经济性。此外，缩合反应允许以受控和可靠的方式建立碳-碳键，由此使得其对实验室规模和大规模工业应用中各种分子的合成具有吸引力。作为一个说明性的实例，丁醛的醇醛缩合反应产生2-乙基己烯醛，它是多种下游产品的重要中间体，可被用作消毒剂、杀虫剂、溶剂、润湿剂、药物、香料、塑料用添加剂等。类似地，Claisen-Schmidt缩合允许获得α,β-不饱和羰基化合物。Knoevenagel缩合是一种重要的反应，其与任选的皂化和脱羧步骤相结合可以获得不饱和化合物如α,β-不饱和羰基化合物。通过Knoevenagel缩合步骤可获得的α,β-不饱和羰基化合物的工业上重要的例子包括山梨酸和肉桂酸。类似地，Henry反应允许硝基烷烃与羰基化合物缩合生成硝基烯烃。

进行缩合反应通常需要酸性或碱性催化剂。常见的酸性或碱性催化剂如氢氧化钠或硫酸溶解在反应混合物中，这使催化剂回收复杂化或阻碍催化剂回收，并对最终产物的纯度产生负面影响。另外可选地，已经使用了基于氰化物的催化剂，但该基于氰化物的催化剂由于其高毒性而是不希望的。因此，化合物如含碱金属的沸石、碱土金属氧化物、二硫化钼、氨基官能化的壳聚糖、氧化铌(V)、氧化铝上的二氧化硅或氧化锆上的氧化镁已被建议作为缩合反应中的催化剂。另外可选地，羟磷灰石、氧化镁、水滑石、膨润土或二氧化钛已被建议作为缩合反应中的催化剂。

申请WO2019180012 A9公开了一种煅烧的经表面反应碳酸钙作为羧酸酯的酯交换的催化剂。其中显示出，对于酯和醇在酯交换反应中的反应来说，需要将碳酸钙至少部分煅烧为氧化钙以获得催化活性。

EP3176222涉及一种用于生产包含经表面反应碳酸钙的粒料的方法。该粒料可被用在催化体系中。然而，所获得的包含经表面反应碳酸钙的粒料具有0.1-6mm的体积中值粒子尺寸，并且因此比常规的经表面反应碳酸钙大得多。

US2016228859涉及一种用于实施有机合成反应的方法，包括涉及有机来源的材料的催化剂的催化，该催化剂包含碱金属或碱土金属且几乎不含过渡金属、类金属和后过渡金属。有机来源的材料是海洋贝壳或非海洋软体动物的壳，所述壳包含显著水平的碱金属或碱土金属，优选钙(Ca)，优选为碳酸钙形式，其量优选大于80％重量，更优选大于90％重量，所述壳任选地经过研磨和/或热处理。US2016228859没有提及经表面反应碳酸钙。

专利申请WO2013087211 A1涉及一种在催化剂存在下将包含至少一个氧基和/或羟基官能团的有机化合物催化缩合成CH酸性化合物和/或将所述有机化合物偶联到CH酸性化合物的方法，所述催化剂包含提供有金属的活性碳基体。

申请WO2008113563 A1涉及生产酮的方法，更具体地涉及使用二氧化硅上的Ca/Na氧化物作为固体基质负载型催化剂生产不饱和酮的方法。

但是，这些材料往往成本高昂，并且它们的生产在一定程度上局限于实验室规模的量。此外，这些材料中的一些由于它们的低表面积和它们的表面化学和组成的原因而催化活性较低。因此，这类材料必须要以大量添加到反应混合物中才能实现足够的周转。

因此，继续需要进一步的催化剂改进，即开发在一系列缩合型反应中具有高度催化活性的催化剂，该催化剂可容易地从反应混合物中去除并再利用，并且能够以合理的成本大规模生产。优选地，缩合反应可以在温和的反应条件下进行并且很少有副反应，其中产物以高收率获得并且可容易地从反应混合物中分离。

额外地，该催化剂应易于处理和储存稳定，并且应是环境友好和无毒的。

上述问题和其他问题可以通过独立权利要求中定义的主题来解决。

发明内容

因此，本发明的第一方面涉及一种用于使用经表面反应碳酸钙催化剂进行缩合反应的方法。该方法包括以下步骤：

a)提供包含C＝O双键的第一底物；

b)提供包含活性氢的第二底物；

c)提供经表面反应碳酸钙，

其中该经表面反应碳酸钙是研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，并且其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g；

d)在100-500℃的温度下活化步骤c)的经表面反应碳酸钙以获得干燥的经表面反应碳酸钙；

e)使步骤a)的第一底物和步骤b)的第二底物在步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙的存在下反应，以获得包含缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。

本发明人发现，经表面反应碳酸钙是用于缩合型反应的高度活性的催化剂。如将在下文中更详细解释的，经表面反应碳酸钙是一种特定类型的碳酸钙，其通过使含碳酸钙材料、二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体反应而获得。该经表面反应碳酸钙具有高比表面积，并且由于其进行了表面反应，因此包含催化活性的酸性和碱性位点。此外，本发明人发现，通过加热活化该经表面反应碳酸钙大大提高了其催化活性。据信该活化步骤确保了从其表面去除基本上所有的水和挥发物，例如挥发性有机分子，它们可能在储存过程中被吸附到该经表面反应碳酸钙上。然而，应理解，该经表面反应碳酸钙的组成或表面结构不会因活化步骤而改变，因为该活化在低于该经表面反应碳酸钙的煅烧温度的温度下进行。

本发明的另一个方面涉及干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的用途，其中该经表面反应碳酸钙是含研磨天然碳酸钙矿物(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，并且其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g，并且其中该经表面反应碳酸钙已经通过在100-500℃的温度下加热被干燥。

有利的实施方案在相应的从属权利要求中定义。

在本发明任一方面的一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物

其中R¹选自：

i)氢原子，以及

ii)有机基R¹¹，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团；

并且其中X选自：

i)氢原子，

ii)有机基R^X，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团，以及

iii)离去基团LG，优选选自卤化物基团、酰氧基基团、硫酸酯基团和亚硫酸酯基团，

优选地，其中X是氢原子。

在本发明任一方面的另一种实施方案中，第二底物是根据式(2)的化合物

其中Z¹是吸电子基团，优选选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，

并且其中R²选自：

i)氢原子，

ii)有机基R²¹，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团，以及

iii)吸电子基团Z²，优选选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，

条件是，如果Z¹是除酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团或硝基基团之外的吸电子基团，则R²是吸电子基团Z²。

在本发明任一方面的又一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物并且第二底物是根据式(2)的化合物，其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是氢原子或有机基R²¹，并且

Z¹是吸电子基团，选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团。

在本发明任一方面的再一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，并且第二底物是根据式(2)的化合物，其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是吸电子基团Z²，

并且其中Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酯基团，优选地，Z¹和Z²是相同的基团。

在本发明任一方面的一种实施方案中，第一底物和第二底物是相同的化合物。

在本发明任一方面的另一种实施方案中，步骤c)的经表面反应碳酸钙具有

i)体积中值粒子尺寸(d₅₀)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，最优选2-12μm，和/或

ii)顶切(d₉₈)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，最优选8-25μm，和/或

iii)通过BET法测量的比表面积(BET)为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选25-160m²/g，最优选30-140m²/g。

在本发明任一方面的又一种实施方案中，步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

iii)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明任一方面的又一种实施方案中，该一种或多种H₃O⁺离子供体选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，柠檬酸，草酸，酸式盐，醋酸，甲酸及其混合物，优选选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，草酸，H₂PO₄ ^-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的，HPO₄ ^2-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的，及其混合物，更优选选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，草酸或其混合物，并且最优选地，该一种或多种H₃O⁺离子供体为磷酸。

在本发明方法的一种实施方案中，活化步骤d)在温度为150℃-400℃、更优选150℃-300℃，和/或持续时间为至少0.5小时、优选至少1小时、更优选至少2小时，任选地在小于101.3kPa的压力下来进行。

在本发明方法的另一种实施方案中，反应步骤e)在以下情况下进行：

i)在不存在溶剂或存在溶剂的情况下，优选在不存在溶剂的情况下，所述溶剂优选选自乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二

烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲醇、甲基叔丁基醚、环丙基甲基醚、N-甲基吡咯烷酮、1-丙醇、2-丙醇、碳酸亚丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，和/或

ii)在液相中，反应温度范围为20℃-250℃，优选50℃-200℃，更优选100℃-150℃。

在本发明方法的另一种实施方案中，在反应步骤e)中，

i)该干燥的经表面反应碳酸钙以基于第一底物的总重量计为0.5-50％重量、优选1-30％重量、更优选5-25％重量且最优选10-20％重量的量添加，和/或

ii)第一底物与第二底物以1:1至1:20、优选1:2.5至1:15、更优选1:5至1:15的摩尔比添加。

应理解，出于本发明的目的，以下术语具有以下含义。

IUPAC定义的“缩合反应”是一种反应，在该反应中两个分子或同一分子内的远程反应位点产生主要产物，伴随着形成水或一些其他小分子如氨、甲醇、乙醇、乙酸或硫化氢(见IUPAC Gold Book，https://doi.org/10.1351/goldbook.C01238)。所述反应的有机主反应产物被称为“缩合产物”，而所述小分子被称为“缩聚副产物”。应理解，“酯交换反应”并不代表本发明意义上的缩合反应。“酯交换反应”是将酯的有机基与醇的有机基R’交换的过程。

“多相催化”被理解为是一种催化反应，其中该反应发生在相之间(即包含底物的液相和作为多相催化剂的固相之间)的界面处或附近(见IUPAC Gold Book，https://doi.org/10.1351/goldbook.C00876)。

本发明含义中的“底物”是指下述这样的有机化合物：该有机化合物在缩合反应中被用作起始材料，即在催化剂的影响下进行转化。应理解，在本发明中，第一和第二底物可彼此反应以形成缩合产物和缩合副产物。

因此应理解，“包含C＝O双键的底物”是包含例如羰基、羧基或酯基的有机化合物。二氧化碳并不代表本发明意义上的包含C＝O双键的底物。

因此，“包含活性氢的底物”被理解为是包含“活性氢”的有机化合物，所述“活性氢”也即是指在所述有机化合物中与带有吸电子基团的碳原子结合的氢原子。根据本领域技术人员的理解，“吸电子基团”被定义为是一种基团，与同一分子相比，其吸引电子远离所述碳原子，即增加所述碳分子上的局部正电荷，其中该吸电子基团被氢原子替代。

本发明含义中的“有机基”是指在碳原子上具有一个自由价的任何有机取代基团，而无论其官能类型如何，例如CH₃CH₂-、ClCH₂-、CH₃C(＝O)-、4-吡啶基甲基-(IUPAC GoldBook，https://doi.org/10.1351/goldbook.O04329)。

本发明含义中的“离去基团”是指在缩合反应中变为与在被认为是底物的残余部分中的原子分离的原子或基团(带电或不带电)(见IUPAC Gold Book，https://doi.org/10.1351/goldbook.L03493)。更具体地，根据式(1)的化合物的离去基团通过与第二底物反应被置换，即变为分离。优选地，该离去基团是吸电子基团。

根据本发明的“经表面反应碳酸钙”是用二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成。在本发明的上下文中，H₃O⁺离子供体是布朗斯台德酸和/或酸式盐。

在整个本文件中，用于定义官能化碳酸钙或其他材料的术语“比表面积”(“SSA”，单位为m²/g)是指根据ISO 9277:2010，通过使用BET法(使用氮气作为吸附气体)确定的比表面积。

本文中的经表面反应碳酸钙的“粒子尺寸”被描述为基于体积的粒子尺寸分布d_x(vol)。其中，值d_x(vol)表示下述这样的直径：相对于该直径，x％体积的粒子具有小于d_x(vol)的直径。这意味着例如d₂₀(vol)值是指下述这样的粒子尺寸：其中所有粒子的20％体积小于该粒子尺寸。d₅₀(vol)值因而是体积中值粒子尺寸，也即所有粒子的50％体积小于该粒子尺寸，并且被称作体积基顶切的d₉₈(vol)值是指下述这样的粒子尺寸：其中所有粒子的98％体积小于该粒子尺寸。

使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统评价体积中值粒子尺寸d₅₀。使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统测量的d₅₀或d₉₈值指示出的直径值为：分别50％或98％体积的粒子具有小于这个值的直径。通过测量获得的原始数据使用米氏理论、以粒子折射率1.57以及吸收指数0.005进行分析。

出于本发明的目的，“孔隙率”或“孔体积”是指粒子内侵入式比孔容。

在本发明的上下文中，术语“孔”被理解为描述在粒子之间和/或在粒子内所发现的空间，也即由粒子在它们在最近相邻接触下包在一起时所形成的空间(粒子间孔)，例如在粉末或密实料中，和/或多孔粒子内的空隙空间(粒子内孔)，所述空间在被液体饱和时在压力下允许液体通过和/或支持表面润湿液体的吸收。

使用Micromeritics Autopore V 9620汞孔率计，使用汞侵入孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)测量结果测量比孔容，所述汞孔率计具有最大施加汞压为414MPa(60 000psi)，等效于0.004μm的拉普拉斯喉径。在每个压力步骤使用的平衡时间是20秒。将样品材料密封在3cm³室的粉末透度计中用于分析。使用软件Pore-Comp(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure ofCompressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”，Industrial and Engineering Chemistry Research，1996年，35(5)，第1753-1764页)，针对汞压缩、透度计膨胀和样品材料弹性压缩来校正数据。

在累积侵入数据中见到的总孔体积被分成两个区域，其中从214μm降至约1-4μm的侵入数据显示具有强烈贡献的任何附聚结构之间的样品的粗填充。在这些直径之下的是粒子自身的精细粒子间填充。如果它们也具有粒子内孔，则此区域显现双峰，并且通过获取由汞侵入比峰转折点更细(即比双峰拐点更细)的孔的比孔容，我们由此定义比粒子内孔体积。这三个区域的总和给出了粉末的总全部孔体积，但强烈地取决于原始样品压实/在分布的粗孔末端处的粉末的沉降。

通过获取累积侵入曲线的第一导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布，其必然包括孔屏蔽。微分曲线清楚地显示了粗附聚孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(如果存在的话)。已知粒子内孔直径范围，则可以从总孔体积中减去剩余粒子间和附聚体间孔体积，以给出在每单位质量孔体积(比孔容)方面的单独的内部孔的希望的孔体积。当然，相同的减法原理也适用于分离任何感兴趣的其它孔尺寸区域。

本发明含义中的“干燥(或干)”材料(例如，干燥的经表面反应碳酸钙)具有的总含湿量或残余含湿量，除非另有规定，否则小于或等于5.0％重量，优选小于或等于0.75％重量，更优选小于或等于0.5％重量，甚至更优选小于或等于0.2％重量，并且最优选0.02-0.07％重量，基于干燥的材料的总重量。

本文件含义中的术语“煅烧”是指应用于固体材料的热处理过程，导致水分损失、还原或氧化，并且额外地，碳酸盐和其他化合物的分解，导致得到相应固体材料的氧化物。应理解，本发明的经表面反应碳酸钙在活化步骤d)之前、期间和之后不进行煅烧。

“碱性位点总数”是固体材料的碱度的量度，并且由能够被吸附在一定量的固体材料的碱性位点上的二氧化碳的总摩尔量表示，并通过本文所述的使用二氧化碳的程序升温脱附来确定。

“酸性位点总数”是固体材料的酸度的量度，并且由能够被吸附在一定量的固体材料的酸性位点上的氨的总摩尔量表示，并通过本文所述的使用氨的程序升温脱附来确定。

本发明含义中的“程序升温脱附”或热脱附光谱是指本领域技术人员熟知的一种分析方法，并且涉及在样品上吸附气体如二氧化碳或氨，随后加热所述样品并测量加热过程中释放的气体量。

当在本说明书和权利要求书中使用术语“包括或包含(comprising)”时，其并不排除具有主要或次要功能重要性的其它未具体说明的要素。出于本发明的目的，术语“由……组成(consisting of)”被认为是术语“包括或包含(comprising of)”的优选实施方案。如果在下文中定义一个组集(group)包括至少一定数目的实施方案，则这也被理解为公开了一个组集，其优选仅由这些实施方案组成。

无论何处使用术语“包括或包含(including)”或者“具有(having)”，这些术语被认为等同于如上定义的“包括或包含(comprising)”。

在谈论单数名词时使用不定冠词或定冠词如“a”、“an”或“the”的情况下，这包括了该名词的复数，除非其他一些情况下另外具体指出。

诸如“可获得(obtainable)”或“可定义(definable)”及“获得(的)(obtained)”或“定义(的)(defined)”的术语可互换使用。这例如意味着，除非上下文另外明确指出，否则术语“获得(的)”并不意味着指示例如一种实施方案必须通过例如术语“获得(的)”之后的步骤序列来获得，虽然术语“获得(的)”或“定义(的)”总是包括此类限制性理解作为优选实施方案。

根据本发明的一种实施方案，公开了一种通过多相催化进行缩合反应的方法。该方法包括以下步骤：

a)提供包含C＝O双键的第一底物；

b)提供包含活性氢的第二底物；

c)提供经表面反应碳酸钙，

其中该经表面反应碳酸钙是含研磨天然碳酸钙矿物(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，并且其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g；

d)在100-500℃的温度下活化步骤c)的经表面反应碳酸钙以获得干燥的经表面反应碳酸钙；

e)使步骤a)的第一底物和步骤b)的第二底物在步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙的存在下反应，以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。在下文中，将更详细地描述本发明方法的步骤。

当在下文中涉及用于进行缩合反应的本发明方法的实施方案或技术细节时，应理解这些实施方案或技术细节也涉及干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的本发明用途(只要适用)。

步骤a)-第一底物

根据方法步骤a)，提供包含C＝O双键的第一底物。第一底物是有机化合物，并且优选包含羰基。因此应理解，二氧化碳并不代表本发明意义上的包含C＝O双键的第一底物。第一底物的C＝O基团的碳原子由于氧原子的吸电子效应而正极化，因此易受亲核攻击。所述易受亲核攻击性可通过C＝O氧原子与催化剂的酸性位点的相互作用而增强。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物

其中R¹选自：

i)氢原子，以及

ii)有机基R¹¹；

并且其中X选自：

i)氢原子，

ii)有机基R^X；和

iii)离去基团LG。

对于有机基R¹¹和R^X没有特别的限制，只要它们不阻止亲核试剂攻击C＝O碳原子，例如通过电子或空间效应。不过，在一种优选实施方案中，R¹¹和R^X彼此独立地表示包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。例如，R¹¹和R^X可表示包含6-30个碳原子的芳基基团。

线性基团被理解为是其中每个碳原子具有与1或2个其他碳原子的直接键的基团。

支化基团被理解为是其中至少一个碳原子具有与3或4个其他碳原子的直接键的基团。

饱和基团被理解为是不包含碳-碳多键即碳-碳双键或碳-碳三键的基团。

不饱和基团被理解为是包含至少一个碳-碳多键即碳-碳双键或碳-碳三键的基团。

环状基团被理解为是其中至少三个碳原子以形成环的方式连接在一起的基团。

无环基团被理解为是其中不存在环的基团。

本发明含义中的卤化物基团是氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。

本发明含义中的羟基基团是官能团-OH。

本发明含义中的氧代基团是官能团＝O。

本发明含义中的烷基基团是指具有1-28个、优选8-26个、更优选14-22个且最优选16-20个碳原子的由碳和氢组成的线性或支化的饱和有机化合物。

本发明含义中的乙烯基基团是官能团-CH＝CH₂。

根据本发明的酰氧基基团是与氧原子单键合的酰基基团。根据本发明的酰基基团是通过单键连接到CO基团上的有机基。因此，酰氧基基团具有式-O-C(＝O)-R^A1，其中R^A1是有机基，优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

根据本发明，该酰氧基基团可以是具有式–O-C(＝O)-C(-R^A2)＝CH₂的丙烯酰氧基基团，其中R^A2是有机基，优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

根据本发明的羧基基团由与一个氧原子形成两个化学键并且与第二氧原子形成一个化学键的碳原子组成。这个第二氧还与氢原子键合。排列式为–C(＝O)-OH。

根据本发明的环氧基团由通过单键与两个相邻碳原子连接从而形成三元环氧化物环的氧原子组成。

酸酐基团包含与一个氧原子键合的两个酰基基团。根据本发明，酸酐基团具有化学式–C(＝O)-O-C(＝O)-R^A3，其中R^A3是有机基，优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。根据另一种实施方案，酸酐基团是环状酸酐基团。

根据本发明的酯基团具有化学式–C(＝O)-O-R^A4，其中R^A4是有机基，优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

本发明含义中的醛基团是官能团–C(＝O)-H。

本发明含义中的氨基基团是官能团-NH₂，其中任选地，一个或两个氢原子被一个或两个彼此独立选择的有机基取代，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

本发明含义中的脲基基团是官能团–NH-C(＝O)-NH₂。

本发明含义中的叠氮基团是官能团-N₃。

根据本发明的膦酸酯基团具有化学式-P(＝O)(OR^A5)(OR^A6)，其中R^A5和R^A6彼此独立地选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

根据本发明的膦基团具有化学式-PR^A7R^A8，其中R^A7和R^A8彼此独立地选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

本发明含义中的磺酸酯基团是官能团–S(＝O)(＝O)-OR^A9，其中R^A9彼此独立地选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

根据本发明的硫化物基团具有化学式–SR^A10，其中R^A10是氢或有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

根据本发明的二硫化物基团具有化学式–S-S-R^A11，其中R^A11是氢或有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选是烷基基团，优选包含1-18个碳原子，例如2-12个碳原子，例如甲基或乙基。

本发明含义中的异氰酸酯基团是官能团–N＝C(＝O)。根据本发明的掩蔽异氰酸酯基团是指被掩蔽剂掩蔽或封闭的异氰酸酯基团。在高于120℃的温度下，掩蔽剂将被分离，并获得异氰酸酯基团。

本发明含义中的硫醇基团是官能团-SH。

本发明含义中的苯基基团或苯环是具有式-C₆H₅的环状基团。

本发明含义中的苄基基团是官能团-CH₂C₆H₅。

本发明含义中的苯乙烯基团是官能团–CH＝CH-C₆H₅。

本发明含义中的苯甲酰基基团是官能团–C(＝O)C₆H₅。

本发明含义中的亚磺酸酯基团是官能团–S(＝O)-OR^A12，其中R^A12选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述。

本发明含义中的磺酰基基团是官能团–S(＝O)₂-R^A13，其中R^A13选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述。

本发明含义中的亚磺酰基是官能团–S(＝O)-R^A14，其中R^A14选自氢和有机基，该有机基优选如本文在有机基R¹¹的上下文中所述。

本发明含义中的芳基基团是苯基基团，其任选地进一步被一个或多个有机基和/或一个或多个官能团取代，所述有机基和官能团例如如上所述。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是氢原子(X＝H)，R¹是有机基R¹¹(R¹＝R¹¹)。在这种实施方案中，化合物(1)是醛。本发明含义中的“醛”是化合物RC(＝O)H，其中羰基通过碳原子与一个氢原子和一个有机基R键合。

作为其中X＝H且R¹＝R¹¹的根据式(1)的化合物的第一底物包含有机基R¹¹，其是包含1-30个碳原子、优选1-20个碳原子、更优选1-15个碳原子的是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羰基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

该线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团可选自烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团、芳基基团和杂芳基基团，其中该烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团和芳基基团中的每一种可任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

作为任选被进一步取代的烷基基团的示例性有机基R¹¹包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、壬基、氯甲基、三氯甲基、苄基、甲酰基、乙酰基和羧基。根据式(1)的相应化合物分别是乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、壬醛、氯乙醛、三氯乙醛、苯乙醛、乙二醛和乙醛酸。

作为任选被进一步取代的烯基基团的示例性有机基R¹¹包括乙烯基、1-烯丙基、2-甲基丁-1-烯-1-基、(全-E)-2,6-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)八-1,3,5,7-四烯-1-基和苯基乙烯基基团。根据式(1)的相应化合物分别是丙烯醛、巴豆醛、3-甲基丁-2-烯醛、视黄醛和肉桂醛。

作为任选被进一步取代的环烷基基团的示例性有机基R¹¹包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据式(1)的相应化合物分别是环丙甲醛、环丁甲醛、环戊甲醛和环己甲醛。

作为任选被进一步取代的芳基基团或杂芳基基团的示例性有机基R¹¹包括苯基、4-甲基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、甲基呋喃基、羟基甲基呋喃基和苯硫基。根据式(1)的相应化合物分别是苯甲醛、4-甲基苯甲醛、香草醛、吡啶-2-甲醛、糠醛、5-甲基糠醛、5-羟甲基糠醛和2-噻吩甲醛。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是氢原子(X＝H)，R¹是有机基R¹¹(R¹＝R¹¹)，R¹¹等于–(CH₂)-R¹²，其中R¹²表示包含1-29个碳原子、优选1-19个碳原子、更优选1-14个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

如下所述，作为其中X＝H且R¹＝R¹¹的根据式(1)的化合物的醛可用于醇醛缩合(aldol condensation)反应。这类化合物可用于自醇醛缩合反应，条件是它们包含C＝O基团和活性氢二者。自醇醛缩合反应被理解为是其中第一底物和第二底物是同一化合物的醇醛缩合反应。然而，这样的醛也可用于交叉醇醛缩合反应。交叉醇醛缩合反应被理解为是其中第一底物和第二底物是不同化合物的醇醛缩合反应。在一种特定实施方案中，其中X＝H且R¹＝R¹¹的根据式(1)的化合物在羰基的α-位不包含氢原子，并且优选地，R¹¹是芳基基团。这样的化合物可用于Claisen-Schmidt反应。

在本发明的另一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是氢原子(X＝H)，R¹是氢原子(R¹＝H)。在所述实施方案中，第一底物是甲醛(HCHO)。如下所述，甲醛可用作交叉醇醛缩合反应或Knoevenagel反应中的底物。

在本发明的另一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是有机基R^X(X＝R^X)，R¹是有机基R¹¹(R¹＝R¹¹)。在这种实施方案中，根据式(1)的化合物是酮。在本发明的含义中，“酮”被理解为是其中羰基通过碳原子与两个碳原子键合的化合物RR’C＝O，其中R和R’是有机基，即R和R’都不可以是H。另外可选地，R^X和R¹可以彼此连接以形成环状体系。

作为其中X＝R^X且R¹＝R¹¹的根据式(1)的化合物的第一底物包含有机基R¹¹，其是包含1-30个碳原子、优选1-20个碳原子、更优选1-15个碳原子的是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羰基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

该线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团可选自烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团、芳基基团和杂芳基基团，其中该烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团和芳基基团中的每一种可任选地进一步被取代，如上所定义的。

作为其中X＝R^X且R¹＝R¹¹的根据式(1)的化合物的第一底物包含有机基R^X，其是包含1-30个碳原子、优选1-20个碳原子、更优选1-15个碳原子的是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羰基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

该线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团可选自烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团、芳基基团和杂芳基基团，其中该烷基基团、烯基基团、环烷基基团、环烯基基团和芳基基团中的每一种可任选地进一步被取代，如上所定义的。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X＝R^X且R¹＝R¹¹，其中R¹¹＝–(CH₂)-R¹²，其中R¹²表示包含1-29个碳原子、优选1-19个碳原子、更优选1-14个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团；并且R^X＝–(CH₂)-R^X1，其中R^X1表示包含1-29个碳原子、优选1-19个碳原子、更优选1-14个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。

根据本发明的示例性第一底物是根据式(1)的化合物，其中X＝R^X且R¹＝R¹¹，包括丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、环己酮、甲基乙烯基酮、环丙基甲基酮、异佛尔酮、苯乙酮、二苯甲酮、亚苄基丙酮、二亚苄基丙酮、乙酰丙酮、二乙酰、氯丙酮、乙偶姻、二丙酮醇和乙酰乙酸乙酯。

在本发明的另一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是有机基R^X(X＝R^X)，R¹是氢原子(R¹＝H)。在所述实施方案中得到的根据式(1)的化合物对应于已经如上描述的其中R¹＝R¹¹且X＝H的根据式(1)的化合物。

在本发明的又一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X是离去基团LG，R¹选自氢原子和有机基R¹¹。可理解，有机基R¹¹如上文所定义。离去基团LG可选自卤化物基团、酰氧基基团、硫酸酯基团和亚硫酸酯基团，并且优选选自卤化物基团和酰氧基基团。这样的第一底物可用在Perkin反应中。

因此，在本发明的一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中R＝R¹¹且X＝LG，该离去基团优选选自卤化物基团、酰氧基基团、硫酸酯基团和亚硫酸酯基团，并且优选选自卤化物基团和酰氧基基团。因此，第一底物分别是酰基卤、对称或混合羧酸酐、羧酸和磺酸的混合酸酐或羧酸和亚磺酸的混合酸酐。

出于本发明的目的，“混合酸酐”被认为是由两种不同酸分子在释出一分子水的情况下的假设缩合反应所形成的酸酐。类似地，“对称酸酐”被认为是由两种不同酸分子在释出一分子水的情况下的假设缩合反应所形成的酸酐。在LG＝酰氧基基团的情况下，优选地，所提供的酸酐是对称酸酐。

因此，在本发明的另一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中R＝H且X＝LG，该离去基团优选选自卤化物基团、硫酸酯基团和亚硫酸酯基团。因此，第一底物分别是甲酰卤、甲酸和磺酸的混合酸酐或甲酸和亚磺酸的混合酸酐。

在本发明的任一实施方案中，作为卤化物基团的离去基团LG可选自氯化物、溴化物和碘化物。

在本发明的任一实施方案中，作为硫酸酯基团的离去基团LG是根据式–O-S(＝O)₂-R^L3的化合物，其中R^L3是有机基，优选如上在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选地，R^L3是甲基、三氟甲基、苯基或4-甲基苯基。

在本发明的任一实施方案中，作为亚硫酸酯基团的离去基团LG是根据式–O-S(＝O)-R^L4的化合物，其中R^L4是有机基，优选如上在有机基R¹¹的上下文中所述，并且更优选地，R^L4是甲基、三氟甲基、苯基或4-甲基苯基。

在本发明的另一种优选实施方案中，第一底物和第二底物是相同化合物。也就是说，所述化合物包含C＝O双键和活性氢二者。因此，所述化合物的一个分子可以以分子内方式与其自身反应，或者所述化合物的一个分子可以以分子间方式与所述化合物的另一个分子反应。

出于本发明的目的，术语“分子内”是指同一分子的不同部分之间的化学反应。类似地，术语“分子间”是指两个或更多个不同分子之间的化学反应。

因此，在一种其中第一底物和第二底物是相同化合物并且其中缩合反应以分子内方式发生以形成一种或多种缩合产物的实施方案中，第一底物和第二底物是根据下式(3)的化合物，

其中Y表示具有2-7个成员、优选3-5个成员的系链(tether)，使得当底物在步骤e)中反应时，在获得的一种或多种缩合产物中形成4-9元环，优选5-7元环，其中每个成员可独立地选自O、NH、NR^Y1、CR^Y2R^Y3、S、C(OR^Y4)(OR^Y5)等，其中R^Y1至R^Y5表示有机基，其优选是如上在有机基R¹¹的上下文中所述的有机基，并且其中Z¹如上所定义。优选地，Y选自亚乙基(CH₂-CH₂)、亚丙基(CH₂-CH₂-CH₂)，亚乙基氧基(CH₂CH₂-O)、亚乙基氨基(CH₂CH₂-NR^Y1)、亚丁基、亚丙基氧基、亚丙基氨基、亚戊基、亚丁基氧基、CH₂-C(CH₃)₂-CH₂基和CH₂-C(OC(＝O)R^Y6)₂-CH₂基，其中R^Y6表示有机基，其优选是如上在有机基R¹¹的上下文中所述的有机基，更优选甲基或乙基。

在一种其中第一底物和第二底物是相同化合物并且其中缩合反应以分子内方式发生以形成一种或多种缩合产物的优选实施方案中，第一底物和第二底物是根据下式(4)的化合物，

其中R¹²和R¹如上所定义，并且Y表示如上所定义的系链。优选地，R¹²＝H，R¹＝H或甲基，并且Y选自亚乙基(CH₂-CH₂)、亚丙基(CH₂-CH₂-CH₂)，亚乙基氧基(CH₂CH₂-O)、亚乙基氨基(CH₂CH₂-NR^Y1)、亚丁基、亚丙基氧基、亚丙基氨基、亚戊基、亚丁基氧基、CH₂-C(CH₃)₂-CH₂基和CH₂-C(OC(＝O)R^Y6)₂-CH₂基，其中R^Y6如上所定义。在一种特别优选的实施方案中，根据式(4)的化合物是己烷-2,5-二酮或庚烷-2,6-二酮。

在另一种其中第一底物和第二底物是相同化合物并且其中缩合反应以分子间方式发生的实施方案中，第一底物和第二底物优选是根据式(1)的化合物，其中R¹＝–(CH₂)-R¹²。特别优选地，第一底物是根据式(1)的化合物，其中X＝H，R¹表示线性或支化的无环烷基基团。因此优选地，第一底物选自乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、正戊醛、3-甲基丁醛、正己醛、3-甲基戊醛、4-甲基戊醛、正庚醛、3-甲烷己醛、4-甲基己醛、5-甲基己醛、正辛醛、2-乙基己醛，正壬醛、正癸醛和正十二醛。

应理解，第一底物根据第二底物选择，以使得当两种底物在步骤e)中相互反应时，形成所需的一种或多种缩合产物。

步骤b)-第二底物

根据方法步骤b)，提供包含活性氢的第二底物。第二底物是有机化合物，其包含连接到带有吸电子基团的碳原子上的所述活性氢。

第二底物可通过与催化剂的相互作用而被活化。例如，第二底物可以与催化剂的碱性位点相互作用，并且活性氢可通过去质子化而被去除，产生第二底物的阴离子。然而，某些第二底物也可通过与催化剂的碱性和/或酸性位点的相互作用而互变异构，产生例如烯醇。

在本发明的一种实施方案中，第二底物的活性氢具有在DMSO中测量的pK_a为小于28，优选小于25，更优选小于24，最优选小于23。pK_a表示第二底物的酸强度的量度，并且对应于(假设的)从第二底物的活性氢的提取，产生质子和第二底物的相应阴离子。pK_a值主要取决于带有活性氢的碳原子的取代基，并且可从标准教科书和/或表格中收集。

在本发明的一种优选实施方案中，第二底物包含两个生发(germinal)活性氢，即两个与同一碳原子键合的活性氢。

在本发明的一种优选实施方案中，第二底物是根据式(2)的化合物

其中Z¹是吸电子基团

并且其中R²选自：

i)氢原子，

ii)有机基R²¹，和

iii)吸电子基团Z²，

条件是，如果Z¹是除酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团或硝基基团之外的吸电子基团，则R²是吸电子基团Z²。

优选地，Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，更优选彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、酯基团和硝基基团。

本发明含义中的甲酰基基团是官能团–C(＝O)-H。

本发明含义中的硝基基团是官能团-NO₂。

本发明含义中的腈基团是官能团-CN。

其余的基团已经在步骤a)下进行了描述。

有机基R²¹优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团。优选地，有机基R²¹如上文在有机基R¹¹的上下文中所述。

在本发明的一种优选实施方案中，第二底物是根据式(2)的化合物，其中Z¹是吸电子基团，选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团，并且R²是氢原子或有机基R²¹。在R²＝H的情况下，第二底物是根据式Z¹-CH₃的化合物。优选地，R²＝R²¹。

在Z¹是酰基基团并且R²＝R²¹的情况下，第二底物是具有式R^Z1-C(＝O)-CH₂-R²¹的酮，其中R^Z1是有机基，优选如上在有机基R¹¹的上下文中所述。另外可选地，R^Z1和R²¹可彼此邻接以形成环状体系。优选地，如果R^Z1和R²¹彼此邻接，则结构部分R^Z1-R²¹是系链Y，其中Y如上所述。适合用作第二底物的示例性酮包括丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、环丙基甲基酮、苯乙酮、亚苄基丙酮和丁二酮。

另外可选地，如果Z¹是甲酰基基团，即–C(＝O)-H结构部分，则第二底物是具有式H-C(＝O)-CH₂-R²的醛。示例性醛包括乙醛、丙醛、丁醛、壬醛和苯乙醛。

在Z¹是乙酰基基团的情况下，第二底物是甲基酮，具有式CH₃-C(＝O)-CH₂-R²。

如果Z¹是硝基基团，则第二底物是根据式O₂N-CH₂-R²的化合物，优选选自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基丁烷、硝基戊烷、硝基己烷、硝基庚烷和硝基辛烷，并且最优选选自硝基甲烷、硝基丁烷，硝基戊烷和硝基己烷。

如果Z¹是腈基团，则第二底物是根据式NC-CH₂-Z²的化合物，例如丙二腈和氰基乙醛。

在Z¹是酯基团的情况下，第二底物是根据式R^A4-O-C(＝O)-CH₂-Z²的化合物。

在Z¹是羧基基团的情况下，第二底物是根据式HO-C(＝O)-CH₂-Z²的羧酸。

在本发明的一种优选实施方案中，第二底物是根据式(2)的化合物，其中Z¹是如上定义的吸电子基团，R²是吸电子基团Z²，优选选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酯基团。更优选地，Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、酯基团和腈基团。甚至更优选地，Z¹和Z²是相同的基团，并且特别优选选自酰基基团、甲酰基基团、酯基团和腈基团。这种实施方案的示例性化合物包括丙二酸、其单酯和二酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰丙酮和丙二腈。这类化合物可被用在Knoevenagel缩合反应中，如下文将详细描述的那样。

在本发明的另一种优选实施方案中，第二底物是根据式(2)的化合物，其中Z¹是硝基基团，R²是氢原子或有机基R²¹。在这种实施方案中，第二底物可被用在Henry反应中，如下文将详细描述的那样。

在本发明的另一种优选实施方案中，第一底物和第二底物是相同化合物。也就是说，所述化合物包含C＝O双键和活性氢二者。因此，所述化合物的一个分子可以以分子内方式与其自身反应，或者所述化合物的一个分子可以以分子间方式与所述化合物的另一个分子反应。所述实施方案已经在上述步骤a)下进行了描述。

应理解，第二底物与第一底物一起选择，以使得当两种底物在步骤e)中相互反应时，形成所需的一种或多种缩合产物。

步骤c)-经表面反应碳酸钙

根据方法步骤c)，提供经表面反应碳酸钙。该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应。在本发明的上下文中，H₃O⁺离子供体是布朗斯台德酸和/或酸式盐。

在本发明的一种优选的实施方案中，该经表面反应碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供天然或沉淀碳酸钙的悬浮液，(b)向步骤a)的该悬浮液中添加至少一种在20℃下具有0或更小的pK_a值或者在20℃下具有0-2.5的pK_a值的酸，以及(c)在步骤(b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(a)的该悬浮液。根据另一实施方案，该经表面反应碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(A)提供天然或沉淀碳酸钙，(B)提供至少一种水溶性酸，(C)提供气态CO₂，(D)使步骤(A)的所述天然或沉淀碳酸钙与步骤(B)的该至少一种酸以及步骤(C)的CO₂接触，其特征在于：(i)步骤B)的该至少一种酸在20℃下具有大于2.5且小于或等于7的pK_a，所述pK_a与其第一可用氢的电离相关，且在此第一可用氢失去时形成能够形成水溶性钙盐的相应阴离子，且(ii)在使该至少一种酸与天然或沉淀碳酸钙接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐情形下在20℃下具有大于7的pK_a(所述pK_a与该第一可用氢的电离相关)，且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。

“天然研磨碳酸钙(GCC)”优选选自含碳酸钙的矿物，所述含碳酸钙的矿物选自大理石、白垩、石灰石及其混合物。天然碳酸钙可进一步包含天然存在的组分如碳酸镁、铝硅酸盐等。

通常，天然研磨碳酸钙的研磨可以是干或湿研磨步骤并且可例如在使得粉碎主要由使用辅助体冲击产生的条件下，用任何传统研磨装置进行，也即在以下的一种或多种中进行：球磨机、棒磨机、振动研磨机、轧碎机、离心冲击研磨机、立式珠磨机、磨碎机、销棒粉碎机、锤磨机、粉磨机、撕碎机、去块机、切割机(knife cutter)或本领域技术人员已知的其它此类设备。在含碳酸钙矿物材料包含湿研磨的含碳酸钙矿物材料的情况下，研磨步骤可在使得发生自体研磨的条件下和/或通过水平球磨和/或本领域技术人员已知的其它此类方法来进行。由此获得的经湿加工的研磨的含碳酸钙矿物材料可通过众所周知的方法，例如通过絮凝、过滤或强制蒸发(在干燥之前)来洗涤并脱水。后续干燥步骤(必要时)可在单一步骤(例如喷雾干燥)中进行，或者在至少两个步骤中进行。还常见地，这种矿物材料进行选矿步骤(例如浮选、漂白或磁性分离步骤)以去除杂质。

本发明含义中的“沉淀碳酸钙”(PCC)为合成的物质，通常通过在水性环境中在二氧化碳与氢氧化钙反应之后沉淀或通过将钙离子和碳酸根离子(例如，CaCl₂及Na₂CO₃)从溶液中沉淀出来而获得。生产PCC的其它可能方式为石灰纯碱法，或者Solvay法，其中PCC为氨生产的副产物。沉淀碳酸钙以三种初级晶形存在：方解石、文石和球霰石，且对于这些晶形中的每一晶形而言存在许多不同的多晶型物(晶体惯态)。方解石具有三角结构，该三角结构具有典型的晶体惯态如偏三角面体的(S-PCC)、斜方六面体的(R-PCC)、六角形棱柱的、轴面的、胶体的(C-PCC)、立方的及棱柱的(P-PCC)。文石为正斜方晶结构，该正斜方晶结构具有成对六角形棱晶的典型晶体惯态，以及细长棱柱的、弯曲叶片状的、陡锥状、凿尖晶体、分叉树及珊瑚或蠕虫状的形式的多种分类。球霰石属于六方晶系。所获得的PCC浆料可机械脱水和干燥。

根据本发明的一种实施方案，该沉淀碳酸钙为优选包含文石、球霰石或方解石矿物晶形或其混合物的沉淀碳酸钙。

沉淀碳酸钙可以在用二氧化碳和至少一种H₃O⁺离子供体处理之前通过与用于研磨如上所述的天然碳酸钙的相同方式进行研磨。

根据本发明的一种实施方案，天然或沉淀碳酸钙为粒子的形式，所述粒子具有重量中值粒子尺寸d₅₀为0.05-10.0μm，优选0.2-5.0μm，更优选0.4-3.0μm，最优选0.6-1.2μm，尤其是0.7μm。根据本发明的另一种实施方案，天然或沉淀碳酸钙为粒子的形式，所述粒子具有顶切粒子尺寸d₉₈为0.15-55μm，优选1-40μm，更优选2-25μm，最优选3-15μm，尤其是4μm。

该天然和/或沉淀碳酸钙可以干燥使用或悬浮在水中。优选地，相应的浆料具有范围为1％重量-90％重量、更优选3％重量-60％重量、甚至更优选5％重量-40％重量并且最优选10％重量-25％重量的天然或沉淀碳酸钙的含量，基于浆料的重量计。

用于制备经表面反应碳酸钙的该一种或多种H₃O⁺离子供体可为在制备条件下产生H₃O⁺离子的任何强酸、中强酸或弱酸或其混合物。根据本发明，该至少一种H₃O⁺离子供体也可以是在制备条件下产生H₃O⁺离子的酸式盐。

根据一种实施方案，该至少一种H₃O⁺离子供体为具有在20℃下为0或更小的pK_a值的强酸。

根据另一种实施方案，该至少一种H₃O⁺离子供体为具有在20℃下为0-2.5的pK_a值的中强酸。如果在20℃下的pK_a为0或更小，则该酸优选选自硫酸，盐酸或者其混合物。如果在20℃下的pK_a为0-2.5，则该H₃O⁺离子供体优选选自H₂SO₃，H₃PO₄，草酸，或其混合物。该至少一种H₃O⁺离子供体也可以是酸式盐，例如HSO₄ ^-或H₂PO₄ ^-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的，或者HPO₄ ^2-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的。该至少一种H₃O⁺离子供体也可以是一种或多种酸和一种或多种酸式盐的混合物。

根据又另一种实施方案，该至少一种H₃O⁺离子供体为弱酸，其具有在20℃下测量时为大于2.5且小于或等于7的pK_a值(与第一可用氢的电离相关)，并且具有能够形成水溶性钙盐的相应阴离子。之后，额外添加至少一种水溶性盐，其在含氢盐的情况下具有在20℃下测量时为大于7的pK_a(与第一可用氢的电离相关)并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。根据一种优选实施方案，该弱酸具有在20℃下为2.5-5的pK_a值，并且更优选地，该弱酸选自醋酸，甲酸，丙酸，以及其混合物。所述水溶性盐的示例性阳离子选自钾、钠、锂及其混合物。在一种更优选的实施方案中，所述阳离子为钠或钾。所述水溶性盐的示例性阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸单氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一种更优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸单氢根、其混合物及其水合物。在一种最优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸二氢根、磷酸单氢根、其混合物及其水合物。可逐滴进行或在一个步骤中进行水溶性盐的添加。在逐滴添加的情况下，此添加优选在10分钟的时间周期内发生。更优选地在一个步骤中添加所述盐。

根据本发明的一种实施方案，该至少一种H₃O⁺离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、醋酸、酸式盐、甲酸及其混合物。优选地，该至少一种H₃O⁺离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、H₂PO₄ ^-(其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的)，HPO₄ ^2-(其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的)，及其混合物，更优选地，该至少一种H₃O⁺离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，且最优选地，该至少一种H₃O⁺离子供体为磷酸。

该一种或多种H₃O⁺离子供体可作为浓缩溶液或更稀释的溶液被添加至该悬浮液中。优选地，该H₃O⁺离子供体与该天然或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01至4，更优选0.02至2，甚至更优选0.05至1并且最优选0.1至0.58。

作为另外可选方案，也可在悬浮该天然或沉淀碳酸钙之前将该H₃O⁺离子供体添加至水中。

在下一个步骤中，利用二氧化碳处理天然或沉淀碳酸钙。如果诸如硫酸或盐酸的强酸被用于天然或沉淀碳酸钙的H₃O⁺离子供体处理，则二氧化碳自动形成。另外可选地或者额外地，二氧化碳可由外部来源供应。

H₃O⁺离子供体处理和利用二氧化碳的处理可同时进行，当使用强酸或中强酸时情况就是如此。也可首先进行H₃O⁺离子供体处理，例如利用在20℃下具有0至2.5范围内的pK_a的中强酸来进行，其中二氧化碳原位形成，并且因此，二氧化碳处理将自动地与H₃O⁺离子供体处理同时进行，接着进行利用由外部来源供应的二氧化碳的额外处理。

在一种优选实施方案中，H₃O⁺离子供体处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选多次。根据一种实施方案，在至少约5分钟、优选至少约10分钟、典型地约10至约20分钟、更优选约30分钟、甚至更优选约45分钟并且有时约1小时或更长的时间周期内添加该至少一种H₃O⁺离子供体。

在H₃O⁺离子供体处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮液的pH值自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的值，由此将表面反应的天然或沉淀碳酸钙制备为具有大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的pH值的水性悬浮液。

关于经表面反应的天然碳酸钙的制备的进一步细节被公开在以下文献中：WO0039222 A1，WO2004083316 A1，WO2005121257 A2，WO2009074492A1，EP2264108A1，EP2264109A1和US20040020410A1，这些参考文献的内容在此被包括在本申请中。

类似地，获得经表面反应的沉淀碳酸钙。正如可从WO2009074492 A1详细获取的，经表面反应的沉淀碳酸钙通过如下方式获得：使沉淀碳酸钙与H₃O⁺离子并且与溶解于水性介质中且能够形成水不溶性钙盐的阴离子在水性介质中接触，以形成经表面反应的沉淀碳酸钙的浆料，其中所述经表面反应的沉淀碳酸钙包含在沉淀碳酸钙的至少一部分的表面上形成的所述阴离子的不溶性的至少部分结晶的钙盐。

所述溶解的钙离子对应于相对于沉淀碳酸钙被H₃O⁺离子溶解而天然生成的溶解钙离子来说过量的溶解的钙离子，其中所述H₃O⁺离子仅以该阴离子的抗衡离子的形式提供，也即经由添加酸或非钙酸式盐的形式的阴离子，并且不存在任何另外的钙离子或钙离子生成来源。

所述过量的溶解的钙离子优选通过添加可溶中性或酸式钙盐而提供，或通过添加原位产生可溶中性或酸式钙盐的酸或中性或酸式非钙盐而提供。

所述H₃O⁺离子可通过添加酸或所述阴离子的酸式盐而提供，或通过添加同时用于提供所有或部分的所述过量的溶解的钙离子的酸或酸式盐而提供。

在制备经表面反应的天然或沉淀碳酸钙的一种优选实施方案中，使天然或沉淀碳酸钙在至少一种选自以下的化合物的存在下与该一种或多种H₃O⁺离子供体和/或二氧化碳反应：硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土铝酸盐如铝酸钠或铝酸钾、氧化镁或其混合物。优选地，该至少一种硅酸盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可在添加该一种或多种H₃O⁺离子供体和/或二氧化碳之前添加至包含天然或沉淀碳酸钙的水性悬浮液中。

另外可选地，硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐和/或氧化镁组分可在天然或沉淀碳酸钙与该一种或多种H₃O⁺离子供体及二氧化碳已经开始反应时添加至天然或沉淀碳酸钙的水性悬浮液中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分存在下制备经表面反应的天然或沉淀碳酸钙的其它细节揭示于WO2004083316A1中，此参考文献的内容在此被包含在本申请中。

可使经表面反应碳酸钙保持悬浮液状态，任选地通过分散剂使其进一步稳定化。可使用本领域技术人员已知的传统分散剂。优选的分散剂包括聚丙烯酸和/或羧甲基纤维素。

另外可选地，可干燥上述水性悬浮液，由此获得呈粒料或粉末形式的固体(也即干燥或含有不呈流体形式的很少的水)经表面反应的天然或沉淀碳酸钙。

在本发明的一种特别优选的实施方案中，该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成，并且其中该一种或多种H₃O⁺离子供体是磷酸。在所述实施方案中，优选地，该经表面反应碳酸钙包含磷酸酯基团，并且具有通过XPS确定的钙与磷原子的原子比为至多3.0，更优选至多2.5，最优选至多2.3。

应理解，该经表面反应碳酸钙不是煅烧的材料。

在一种优选实施方案中，该经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为10m²/g至200m²/g，优选20m²/g至180m²/g，更优选25m²/g至160m²/g，甚至更优选30m²/g至140m²/g，最优选50m²/g至140m²/g。例如，该经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至120m²/g。本发明含义中的BET比表面积被定义为粒子的表面积除以粒子的质量。如本文所用的比表面积通过使用BET等温线(ISO 9277:2010)的吸附来测量，并以m²/g规定。

根据本发明的一种优选实施方案，该经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，例如大约160m²/g。

此外还优选地，该经表面反应碳酸钙粒子具有0.5-50μm、优选1-30μm、更优选1.5-20μm、甚至更优选2-12μm并且最优选5-10μm的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)。

此外可优选地，该经表面反应碳酸钙粒子具有1-120μm、优选2-100μm、更优选5-50μm、甚至更优选8-25μm且最优选10-20μm的顶切d₉₈(vol)值。

因此，该经表面反应碳酸钙粒子是非常小的，并且不同于通常具有至少0.1mm的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)的粒料。

值d_x表示下述这样的直径：相对于该直径，x％的粒子具有小于d_x的直径。这意味着d₉₈值是指下述这样的粒子尺寸：其中所有粒子的98％小于该粒子尺寸。d₉₈值也被称作“顶切(top cut)”。d_x值可以用体积或重量百分数给出。d₅₀(重量)值因而是重量中值粒子尺寸，也即所有颗粒的50％重量小于该粒子尺寸并且d₅₀(体积)值是体积中值粒子尺寸，也即所有颗粒的50％体积小于该粒子尺寸。

使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统评价体积中值粒径d₅₀。使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统测量的d₅₀或d₉₈值指示出的直径值为：分别50％或98％体积的粒子具有小于这个值的直径。通过测量获得的原始数据使用米氏理论、以粒子折射率1.57以及吸收指数0.005进行分析。

天然研磨碳酸钙和沉淀碳酸钙的重量中值粒径通过沉降法测量，所述沉降法是在重力场中的沉降行为的分析。使用Micromeritics Instrument Corporation的Sedigraph^TM5120进行测量。方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于确定填料和颜料的颗粒尺寸。在0.1％重量Na₄P₂O₇的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器及超声分散样品。

方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于确定填料和颜料的颗粒尺寸。

使用Micromeritics Autopore V 9620汞孔率计，使用汞侵入孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)测量结果测量比孔容，所述汞孔率计具有最大施加汞压为414MPa(60 000psi)，等效于0.004μm(～nm)的拉普拉斯喉径。在每个压力步骤使用的平衡时间是20秒。将样品材料密封在5cm³室的粉末透度计中用于分析。使用软件Pore-Comp(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure ofCompressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”，Industrial and Engineering Chemistry Research，35(5)，1996年，第1753-1764页)，针对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩来校正数据。

在累积侵入数据中见到的总孔体积可被分成两个区域，其中从214μm降至约1-4μm的侵入数据显示具有强烈贡献的任何附聚结构之间的样品的粗填充。在这些直径之下的是粒子自身的精细粒子间填充。如果它们也具有粒子内孔，则此区域显现双峰，并且通过获取由汞侵入比峰转折点更细(即比双峰拐点更细)的孔的比孔容，因而定义比粒子内孔体积。这三个区域的总和给出了粉末的总全部孔体积，但强烈地取决于原始样品压实/在分布的粗孔末端处的粉末的沉降。

通过获取累积侵入曲线的第一导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布，其必然包括孔屏蔽。微分曲线清楚地显示了粗附聚孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(如果存在的话)。已知粒子内孔直径范围，则可以从总孔体积中减去剩余粒子间和附聚体间孔体积，以给出在每单位质量孔体积(比孔容)方面的单独的内部孔的希望的孔体积。当然，相同的减法原理也适用于分离任何感兴趣的其它孔尺寸区域。

优选地，该经表面反应碳酸钙具有由汞孔隙率测定法测量结果计算的在0.1-2.3cm³/g、更优选0.2-2.0cm³/g、尤其优选0.4-1.8cm³/g并且最优选0.6-1.6cm³/g范围内的粒子内侵入式比孔容。

通过汞孔隙率测定法测量结果确定的该经表面反应碳酸钙的粒子内孔尺寸优选在0.004-1.6μm范围内，更优选在0.005-1.3μm的范围内，尤其优选0.006-1.15μm且最优选0.007-1.0μm。

根据本发明的一种优选实施方案，该经表面反应碳酸钙具有0.5-50μm、优选1-30μm、更优选1.5-20μm、甚至更优选2-12μm并且最优选5-10μm的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)，并且具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，例如大约160m²/g。

根据本发明的一种优选实施方案，在步骤c)中，提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g。

根据本发明的另一种优选实施方案，在步骤c)中，提供经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，并且具有0.5-50μm、优选1-30μm、更优选1.5-20μm、甚至更优选2-12μm并且最优选5-10μm的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)。

步骤d)-活化

根据方法步骤d)，在100-500℃的温度下活化该经表面反应碳酸钙以获得干燥的经表面反应碳酸钙。活化步骤d)用于去除杂质如水和挥发性有机化合物如醇，它们由于其生产工艺和/或储存的原因而可被吸附在经表面反应碳酸钙的表面上。这些杂质可被吸附在该经表面反应碳酸钙的一些或全部的酸性和/或碱性位点上，这可降低其催化活性。

然而，应理解，该活化步骤不影响该经表面反应碳酸钙的化学组成，也即不发生例如通过二氧化碳释出而导致的该经表面反应碳酸钙的分解。因此，该经表面反应碳酸钙和干燥的经表面反应碳酸钠的物理性能是基本相同的，即该干燥的经表面反应碳酸钙的体积中值粒子尺寸(d₅₀)和/或顶切(d₉₈)值和/或比表面积(BET)、优选比表面积(BET)与该经表面反应碳酸钙的相应性能相差不超过10％，优选不超过5％，更优选不超过2％。

因此，在一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为10m²/g至200m²/g，优选20m²/g至180m²/g，更优选25m²/g至160m²/g，甚至更优选30m²/g至140m²/g，最优选50m²/g至140m²/g。例如，该干燥的经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至120m²/g。另外可选地，该干燥的经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为10m²/g至200m²/g，优选20m²/g至180m²/g，更优选25m²/g至175m²/g，甚至更优选30m²/g至170m²/g，最优选50m²/g至165m²/g。例如，该干燥的经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，例如大约160m²/g。本发明含义中的BET比表面积被定义为粒子的表面积除以粒子的质量。如本文所用的比表面积通过使用BET等温线(ISO 9277:2010)的吸附来测量，并以m²/g规定。

根据本发明的一种优选实施方案，该干燥的经表面反应碳酸钙具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，例如大约160m²/g。

此外优选地，该干燥的经表面反应碳酸钙粒子具有的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，甚至更优选2-12μm，最优选5-10μm。

可进一步优选地，该干燥的经表面反应碳酸钙粒子具有的顶切d₉₈(vol)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，甚至更优选8-25μm，最优选10-20μm。

根据本发明的一种优选实施方案，该干燥的经表面反应碳酸钙具有的体积中值粒子尺寸d₅₀(vol)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，甚至更优选2-12μm，最优选5-10μm，并且具有使用氮气和BET法测量的比表面积为75m²/g至165m²/g，例如大约160m²/g。

因此优选地，步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

ii)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

iii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的一种优选实施方案中，活化步骤d)在150℃-400℃、更优选150℃-300℃的温度下进行。额外地或另外可选地，活化步骤d)可任选地在小于101.3kPa的压力下在至少0.5小时、优选至少1小时、更优选至少2小时、例如至少4小时的持续时间内来进行。

活化步骤d)可通过本领域技术人员已知的任何方法使用任何合适的加热设备来进行，并且可例如包括诸如以下的设备：蒸发器，闪蒸干燥器，烘箱，优选选自重力对流烘箱，机械对流烘箱，真空烘箱和马弗炉；热板，任选地配备有加热块，喷雾干燥器(例如Niro和/或Nara出售的喷雾干燥器)，和/或在真空室中干燥。额外地或另外可选地，活化步骤d)可通过热空气干燥、IR辐射干燥或UV辐射干燥来进行。优选地，活化步骤d)在烘箱如马弗炉中或在任选地配备有加热块的热板上进行。

在本发明的一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，以及

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的一种特别优选的实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为20-180m²/g，优选25-160m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，以及

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，并且在步骤d)中通过在150℃-400℃、更优选150℃-300℃的温度下活化而获得。

在本发明的另一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，以及

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，以及

在步骤d)中通过在150℃-400℃、更优选150℃-300℃的温度下活化而获得。

步骤e)-使第一底物和第二底物反应

根据本发明方法的步骤e)，步骤a)的第一底物和步骤b)的第二底物在步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙的存在下反应，以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。

在步骤e)期间，第一底物和第二底物在缩合反应中相互反应以形成一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物。缩合产物的数目和相对量将取决于不同的组成异构体(例如，区域异构体)、非对映异构体(如(E)-和(Z)-烯烃)和对映异构物(如(R)-和(S)-异构体)，这可能是由于在第一底物和/或第二底物内存在数个反应位点而形成；源自第一底物和/或第二底物的一个或两个分子的自反应的缩合产物，以及如果一种或多种缩合产物表示具有C＝O基团和/或活性氢的化合物的话则可能发生的缩聚反应。

出于本发明的目的，“缩聚反应”是一种依序的缩合反应，其中第一底物和/或第二底物的至少3个、优选至少4个、更优选至少10个单个的分子彼此结合。然而优选地，缩聚不发生或只以小程度发生，例如使得小于5％重量、优选小于2％重量、更优选小于1％重量的一种或多种缩合产物是缩聚产物。本领域技术人员知道如何避免大量缩聚产物的形成，例如通过选择第一和第二底物的合适的相对量和/或通过在第一底物的低转化率下停止反应，例如，在10mol％的转化率下，优选在30mol％的转换率下，或在50mol％的转化率下。

在第一底物是其中X＝H或X＝R^X的根据式(1)的化合物的情况下，该至少一种缩合副产物是水。在第一底物是其中X是离去基团LG的根据式(1)的化合物的情况下，该一种或多种缩合副产物包含所述离去基团LG和氢原子，也即，如果离去基团LG是卤化物基团、酰氧基基团、硫酸酯基团或亚硫酸酯基团，则该至少一种缩合副产物分别是卤化氢、羧酸、硫酸氢酯或亚硫酸氢酯。因此，在本发明的一种优选实施方案中，缩合副产物是水。

应理解，在步骤d)中获得的包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物的组成取决于在步骤a)中提供的第一底物和在步骤b)中的第二底物的选择。

在本发明的一种优选实施方案中，使作为根据式(1)的化合物的第一底物与作为根据式(2)的化合物的第二底物反应，以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。

在本发明的一种优选实施方案中，使作为根据式(1)的化合物的第一底物与作为根据式(2)的化合物的第二底物反应，其中X＝H或R^X。在所述实施方案中，反应通常根据以下方案(A)进行：

在方案(A)中，波浪线表示所获得的一种或多种缩合产物是根据式(5)的化合物，并且可以以其(E)-异构体、其(Z)-异构物或它们的混合物的形式存在。该一种或多种缩合副产物是水。

在本发明的一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物，并且其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子或有机基R^X，

R²是氢原子或有机基R²¹，并且

Z¹是吸电子基团，选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团。

在所述实施方案中，在反应步骤e)中获得的该一种或多种缩合产物是根据式(5)的化合物，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H或R^X，R²＝H或R²¹，Z¹是酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团或硝基基团。

因此，第一底物和第二底物可在醇醛缩合反应中相互反应。出于本发明的目的，醇醛缩合反应被定义为根据方案(A)的反应，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H或R^X，优选H，Z¹选自酰基基团、甲酰基基团和乙酰基基团，并且R²＝H或R²¹。

在一种特定的实施方案中，第一底物和第二底物可在Claisen-Schmidt反应中相互反应。出于本发明的目的，Claisen-Schmidt反应被定义为根据方案(A)的反应，其中R¹＝R¹¹，优选芳基基团，X＝H，R²＝H或R²¹，并且Z¹选自酰基基团、甲酰基基团和乙酰基基团，其中根据式(1)的化合物在羰基的α-位不包含氢原子。

另外可选地，第一底物和第二底物可在Henry反应中相互反应。出于本发明的目的，Henry反应被定义为根据方案(A)的反应，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H或R^X，优选H，Z¹是硝基基团，并且R²＝H或R²¹，优选H。

在本发明的一种特别优选的实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物，并且其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是氢原子或有机基R²¹，并且

Z¹选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团和腈基团。

在所述实施方案中，第一底物是醛，并且在反应步骤e)中获得的该一种或多种缩合产物是根据式(5)的化合物，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H，R²＝H或R²¹，Z¹是酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团或腈基团。

因此，在本发明的一种特别优选的实施方案中，第一底物和第二底物可以在醇醛缩合反应中相互反应，其中第一底物是醛，第二底物是醛或酮，更确切地说，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H，Z¹选自酰基基团、甲酰基基团和乙酰基基团，并且R²＝H或R²¹。

在本发明的另一种优选实施方案中，第一底物和第二底物可在Henry反应中相互反应，其中第一底物是醛，第二底物是硝基烷烃衍生物，更确切地说，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H，Z¹是硝基基团，R²＝H或R²¹，优选H。

在本发明的另一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物，并且其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子或有机基R^X，

R²是吸电子基团Z²，

并且其中Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酰氧基基团，优选Z¹和Z²是相同基团。

在所述实施方案中，在反应步骤e)中获得的该一种或多种缩合产物是根据式(5)的化合物，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H或R^X，R²＝Z²，并且其中Z¹和Z²如上所定义。

因此，第一底物和第二底物可在Knoevenagel反应中相互反应。出于本发明的目的，Knoevenagel反应被定义为根据方案(A)的反应，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H或R^X，优选H，Z¹选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酰氧基基团，并且R²＝Z²，其中Z²选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酰氧基基团。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物，并且其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是吸电子基团Z²，

并且其中Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酰氧基基团，优选Z¹和Z²是相同基团。

在所述实施方案中，在反应步骤e)中获得的该一种或多种缩合产物是根据式(5)的化合物，其中R¹＝H或R¹¹，X＝H，R²＝Z²，并且其中Z¹和Z²如上所定义。

在本发明的一种特别优选的实施方案中，第一底物是甲醛(即，根据式(1)的化合物，其中R¹＝X＝H)，并且第二底物是根据式(2)的化合物，其中R²＝Z²，并且其中Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酰氧基基团，优选Z¹和Z²是相同基团。

在本发明的另一种实施方案中，使作为根据式(1)的化合物的第一底物与作为根据式(2)的化合物的第二底物反应，其中X＝LG。在所述实施方案中，反应通常根据以下方案(B)进行：

在方案(B)中，波浪线表示所获得的一种或多种缩合产物是根据式(6)的化合物，并且可以以其(R)-异构体、其(S)-异构物或它们的混合物的形式存在，优选(R)-异构体和(S)-异构物的1:1混合物，也称为外消旋体。该一种或多种缩合副产物包含离去基团LG和氢原子(“HLG”)。

在本发明的一种优选实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物。其中R¹＝R¹¹，X＝LG，Z¹选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团，亚磺酰酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，并且R²＝Z²。

在本发明的另一种优选实施方案中，第一底物和第二底物是相同化合物，也就是说，在步骤e)中使单一化合物反应以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。该反应可以以分子内方式和/或分子间方式进行。

在本发明的一种实施方案中，作为根据式(3)的化合物的第一底物以分子内方式反应，其中X＝H或R^X。在所述实施方案中，反应通常根据以下方案(C)进行：

在本发明的一种实施方案中，第一底物是根据式(3)的化合物，其中Y如上文所定义，X＝H或R^X，优选H，并且Z¹选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团。

在本发明的另一种实施方案中，作为根据式(4)的化合物的第一底物以分子内方式反应。在所述实施方案中，反应通常根据以下方案(D)进行：

因此，第一底物和第二底物可以在分子内醇醛缩合反应中相互反应。在这种实施方案中，R¹²、R¹和Y如上所定义，并且优选地，Y选自亚丙基(CH₂-CH₂-CH₂)，亚乙基氧基(CH₂CH₂-O)、亚丁基、亚丙基氧基、亚戊基、亚丁基氧基、CH₂-C(CH₃)₂-CH₂基和CH₂-C(OC(＝O)R^Y6)₂-CH₂基，其中R^Y6是甲基或乙基。

在本发明的一种实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中R¹＝–(CH₂)-R¹²，其以分子间方式反应，其中X＝H或R^X。在所述实施方案中，反应通常根据以下方案(E)进行：

在本发明的一种特别优选的实施方案中，第一底物是根据式(1)的化合物，其中R¹＝–(CH₂)-R¹²，其以分子间方式反应，其中X＝H。因此，在本发明的一种示例性实施方案中，第一底物是乙醛，并且该一种或多种缩合产物是巴豆醛，或者第一底物是丁醛并且该一种或多种缩合产物是2-乙基己-2-烯醛，或者第一底物是苯乙醛并且该一种或多种缩合产物是2,4-二苯基丁-2-烯醛。

反应步骤e)可以在不存在溶剂或存在溶剂的情况下进行。

如果反应在溶剂存在下进行，则该溶剂优选选自乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二

烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲醇、甲基叔丁基醚、环丙基甲基醚、N-甲基吡咯烷酮、1-丙醇、2-丙醇、碳酸亚丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物。可用于反应步骤e)中的其他溶剂包括在更新和扩展的GSK Solvent Sustainability Guide(C.M.Alder et al.,“Updating and ExpandingGSK’s Solvent Sustainability Guide”,Green Chemistry 2016,18,3879-3890)中列出的那些。其中优选标有“很少已知问题(few known issues)”或“一些已知问题(some knownissues)”的溶剂，特别是标有“很少已知问题”的溶液。

在本发明的一种优选实施方案中，反应步骤e)在不存在溶剂的情况下进行。

额外地或另外可选地，优选地，步骤e)在液相中在20℃-250℃、优选50℃-200℃、更优选100℃-150℃的反应温度下进行。优选地，步骤e)在液相中在反应温度下进行，该反应温度接近地低于或处于第一底物和/或第二底物和/或溶剂(优选溶剂)的正常沸点。如果反应在高于第一底物和/或第二底物和/或溶剂的正常沸点的温度下进行，则优选该反应在封闭容器中在自生压力下和/或在回流下进行。尽管在环境压力下进行本发明的方法更为便利，但增加的压力可允许更高的反应温度和更高的速率。

出于本发明的目的，物质的正常沸点是指基本上纯的物质在101.325kPa的标准压力下的沸点，其中基本上纯的是指该物质包含小于5％重量、优选小于2％重量、更优选小于1％重量的杂质。

在本发明的又一种实施方案中，步骤e)在惰性气体气氛下进行，其中优选的惰性气体是氮气、氩气及其混合物。

在本发明的步骤e)的一种优选实施方案中，基于第一底物的总重量，该干燥的经表面反应碳酸钙以0.5-50％重量、优选1-30％重量、更优选5-25％重量、最优选10-20％重量的量添加。

因此，在本发明的一种特别优选的实施方案中，基于第一底物的总重量，该干燥的经表面反应碳酸钙以0.5-50％重量、优选1-30％重量、更优选5-25％重量、最优选10-20％重量的量添加，其中该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，以及任选地，

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的另一种优选实施方案中，基于第一底物的总重量，该干燥的经表面反应碳酸钙以5-25％重量、优选10-20％重量的量添加，其中该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75m²/g至165m²/g，以及任选地，

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的又一种优选实施方案中，基于第一底物的总重量，该干燥的经表面反应碳酸钙以5-25％重量、优选10-20％重量的量添加，其中该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为20-180m²/g，优选75m²/g至165m²/g，以及任选地，

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

在本发明的又一优选实施方案中，基于第一底物的总重量，该干燥的经表面反应碳酸钙以5-25％重量、优选10-20％重量的量添加，其中该干燥的经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为20-180m²/g，优选75m²/g至165m²/g，以及任选地，

i)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，并且第一底物是根据式(1)的化合物，第二底物是根据式(2)的化合物，并且其中

R¹是氢原子或有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是氢原子或有机基R²¹，并且

Z¹选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团。

额外地或另外可选地，第一底物和第二底物在步骤e)中以1:1至1:20、优选1:2.5至1:15、更优选1:5至1:15的摩尔比添加。过量的第二底物可增加第一底物向所需产物的总体转化率并且可促进第一底物和第二底物之间的反应，如果第一底物可与其自身发生反应的话。例如，过量的第二底物可促进交叉醇醛反应超过自醇醛反应。作为说明性实例，如果第一底物是丁醛，而第二底物是丙酮，则丁醛可以进行自醇醛缩合为2-乙基己烯醛或交叉醇醛缩合为庚-3-烯-2-酮。相对于丁醛增加丙酮的量将提高庚-3-烯-2-酮相对2-乙基己烯醛的相对量。

此外，反应混合物可包含另外的添加剂，优选选自另外的底物、助催化剂、促进剂、活化剂和载体材料。在一种实施方案中，可以添加包含C＝O双键和/或活性氢的另外的底物以进行三组分反应。在另一种实施方案中，该经表面反应碳酸钙可被固定在载体材料如活性炭、氧化铝或二氧化硅上。在另一种实施方案中，可以添加促进剂以避免催化剂失活，例如通过防止或延缓经表面反应碳酸钙和/或载体材料的烧结来实现。

应理解，在反应步骤e)中，步骤a)中提供的第一底物、步骤b)中提供的第二底物、步骤c)中提供的经表面反应碳酸钙以及任选的溶剂和/或另外的添加剂以任意顺序彼此接触。

反应步骤e)可通过本领域技术人员已知的任何措施来进行。例如，反应步骤e)可例如在不连续的过程中例如在以下设备中进行：由储罐和搅拌器组成的间歇式反应器，例如圆底烧瓶；压力反应器，例如标准玻璃压力反应器，Fisher-Porter管，金属压力反应器或微波合成器。如果反应在高于溶剂和/或第一底物和/或第二底物的沸点的反应温度下进行，则特别优选使用压力反应器。

任选地，步骤e)的一种或多种缩合副产物可在反应步骤e)期间优选通过共沸蒸馏或反应蒸馏从反应混合物中连续去除。

另外可选地，反应步骤e)可在连续过程中例如在以下设备中进行：连续搅拌槽反应器，半间歇式反应器，层流反应器，微反应器或连续振荡挡板式反应器。

在本发明的另一种实施方案中，该经表面反应碳酸钙作为在多相催化反应器中的床使用，优选固定床反应器，滴流床反应器，移动床反应器，旋转床反应器，流化床反应器，浆态反应器或沸腾床反应器。

任选地，本发明方法包括分离反应混合物的步骤f)。反应混合物可通过本领域技术人员已知的任何措施进行分离。例如，该经表面反应碳酸钙可通过如下方式从反应混合物中去除：固液分离，例如通过过滤，重力沉降，离心，倾析，旋风分离或分级。该经表面反应碳酸钙可以进一步纯化，例如通过用溶剂如甲醇或二乙醚洗涤，任选地在根据活化步骤d)的方法步骤中被再活化，并在反应步骤e)中被再利用。缩合产物可通过溶剂萃取、蒸发、蒸馏、分馏和/或色谱法(例如柱色谱法和高效液相色谱法)中的一种、优选组合而从反应混合物中分离。

本发明用途

本发明的第二方面涉及干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的用途，其中该经表面反应碳酸钙是含研磨天然碳酸钙矿物(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物并且其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g，并且其中该经表面反应碳酸钙已经通过在100-500℃的温度下加热被干燥。

应理解，该干燥的经表面反应碳酸钙如上所定义，并且可以通过如上所述的方法获得。

在本发明的一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)体积中值粒子尺寸(d₅₀)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，最优选2-12μm，和/或

ii)顶切(d₉₈)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，最优选8-25μm，和/或

iii)通过BET法测量的比表面积(BET)为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选25-160m²/g，最优选30-140m²/g，和/或

iv)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

v)通过利用氨的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，和/或

vi)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g。

在本发明的另一种优选实施方案中，该干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)体积中值粒子尺寸(d₅₀)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，最优选2-12μm，和/或

ii)顶切(d₉₈)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，最优选8-25μm，和/或

iii)通过BET法测量的比表面积(BET)为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选75-165m²/g，和/或

iv)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

v)通过利用氨的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，和/或

vi)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g。

本发明的本方面的一种特别优选的实施方案涉及经表面反应碳酸钙作为缩合反应的催化剂的用途。优选地，该缩合反应是指如上所定义的第一底物和第二底物的反应。因此应理解，该缩合反应可以是醇醛缩合、Knoevenagel缩合、Henry反应或Claisen-Schmidt缩合。

应理解，与使用可溶性催化剂如硫酸或氢氧化钠相比，在缩合反应中使用干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂可提高缩合反应的收率和/或周转数(turnover number)和/或周转频率和/或提高缩合反应产物的纯度。

具体实施方式

以下实施例旨在进一步说明本发明。然而，这些实施例不应被解读为以任何方式限制本发明的范围。

实施例

测量方法

在下文中，描述了在实施例中实施的测量方法。

粒子尺寸分布

使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统(Malvern Instruments Plc.，英国)评价体积确定的中值粒子尺寸d₅₀(vol)和体积确定的顶切粒子尺寸d₉₈(vol)。d₅₀(vol)或d₉₈(vol)值指示出的直径值为：分别50％或98％体积的粒子具有小于这个值的直径。通过测量获得的原始数据使用米氏理论、以粒子折射率1.57以及吸收指数0.005进行分析。方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于确定填料和颜料的粒子尺寸分布。样品在干燥条件下进行测量，无需任何预先处理。

重量确定的中值粒子尺寸d₅₀(wt)通过沉降法测量，所述沉降法是在重力场中的沉降行为的分析。使用美国Micromeritics Instrument Cor-poration的Sedigraph^TM 5120进行测量。方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于确定填料和颜料的粒子尺寸分布。在0.1％重量Na₄P₂O₇的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器及超声分散样品。

比表面积(SSA)

在250℃下加热30分钟对样品进行调理之后，使用氮气经由根据ISO 9277:2010的BET法测量比表面积。在进行这种测量之前，样品在布氏漏斗中过滤，用去离子水冲洗，并在110℃下在烘箱中干燥至少12小时。

粒子内侵入式比孔容(cm³/g)

使用Micromeritics Autopore V 9620汞孔率计，使用汞侵入孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)测量结果测量比孔容，所述汞孔率计具有最大施加汞压为414MPa(60 000psi)，等效于0.004μm(～nm)的拉普拉斯喉径。在每个压力步骤使用的平衡时间是20秒。将样品材料密封在5cm³室的粉末透度计中用于分析。使用软件Pore-Comp(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure ofCompressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”，Industrial and Engineering Chemistry Research，35(5)，1996年，第1753-1764页)，针对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩来校正数据。

在累积侵入数据中见到的总孔体积被分成两个区域，其中从214μm降至约1-4μm的侵入数据显示具有强烈贡献的任何附聚结构之间的样品的粗填充。在这些直径之下的是粒子自身的精细粒子间填充。如果它们也具有粒子内孔，则此区域显现双峰，并且通过获取由汞侵入比峰转折点更细(即比双峰拐点更细)的孔的比孔容，我们由此定义比粒子内孔体积。这三个区域的总和给出了粉末的总全部孔体积，但强烈地取决于原始样品压实/在分布的粗孔末端处的粉末的沉降。

通过获取累积侵入曲线的第一导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布，其必然包括孔屏蔽。微分曲线清楚地显示了粗附聚孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(如果存在的话)。已知粒子内孔直径范围，则可以从总孔体积中减去剩余粒子间和附聚体间孔体积，以给出在每单位质量孔体积(比孔容)方面的单独的内部孔的希望的孔体积。当然，相同的减法原理也适用于分离任何感兴趣的其它孔尺寸区域。

扫描电子显微镜检查法(SEM)

通过用5ml水稀释50-150μl浆料样品来制备样品。浆料样品的量取决于固体含量、粒子尺寸的平均值和粒子尺寸分布。使用0.8μm膜过滤器过滤稀释的样品。当滤液混浊时，使用更细的过滤器。将双面导电胶带安装在SEM短棒(stub)上。然后将此SEM短棒轻微压入过滤器上仍然湿的滤饼中。然后用8nm Au溅射SEM短棒。随后，制备的样品由以下设备检查：Sigma VP场发射扫描电子显微镜(FESEM)(Carl Zeiss AG，德国)和可变压力二次电子探测器(VPSE)和/或室压约为50Pa的二次电子探测器(SE)。在FESEM(Zeiss Sigma VP)下的研究在5kV(Au)下进行。

X-射线衍射(XRD)、X-射线光电子能谱法(XPS)、热重分析(TGA)

使用Bruker D2 Phaser粉末X-射线衍射仪记录XRD图案，该衍射仪使用Co辐射源，

测量在10–70°2θ使用0.5s/步的扫描速度来进行。使用Mettler ToledoTGA/DSC 3+进行TGA。将样品从25℃加热至600℃，升温幅度为25℃，在105℃和500℃下保持10分钟，空气流量为80ml/min。XPS实验在Kratos AXIS Ultra DLD能谱仪中进行，使用在225W(15mA，15kV)下操作的单色Al Kα辐射(hυ＝1486.6eV)。仪器基准压力为5×10^-10托。

其他实验技术

SRCC固体的Ca和P含量通过如下方式制备：将SRCC的样品溶解在王水(每体积1份硝酸(在水中70％重量)和每体积3份盐酸(在水中35％重量)的混合物)中，用水稀释所获得的溶液直到体积增加约4倍，并且使用Perkin Elmer Avio 500装置通过电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)技术来分析稀释的溶液。使用校准曲线确定Ca和P含量。SRCC的碳含量由EA获得，并使用Fisons NA1500 NCS分析仪来进行。使用Perkin Elmer Spectrum TwoFT-IR光谱仪来记录红外光谱。

吸附氨和吸附二氧化碳程序升温脱附(NH₃-TPD和CO₂-TPD)

使用Micromeritics ASAP2920仪器进行测量。0.1g样品在He流下原位干燥，温度梯度为5℃min^-1直到400℃。

对于NH₃-TPD测量，将样品冷却至100℃。在这个点上，在样品上方计量加入20个脉冲的在He中的5cm³ 10体积％的NH₃(相当于25.3cm³min^-1的NH₃流量)。然后将样品加热至600℃，升温幅度为5℃min^-1，以诱导NH₃脱附。使用热导率检测器(TCD)确定随时间脱附的NH₃的量。TCD浓度随时间变化的图被绘制以用于定量评价，并且随温度变化的图被绘制以确定脱附峰的温度位置。在这两种情况下，都进行了峰解卷积。为了获得脱附的NH₃的总量，已经进行了脱附特征的基线减法和完全积分。使用软件Fityk进行峰解卷积。

在获得曲线下的面积(AUC，A)(来自Fityk)后，使用下式将AUC转换为可量化量的NH₃(n_NH3，单位为mmol/g)：

A_r＝A/100％

V_NH3,abs＝A_r·V

V_NH3＝V_NH3,abs/m_样品

m_NH3＝V_NH3·ρ_NH3

n_NH3＝m_NH3/M_NH3

ρ_NH3＝0.76kg/m³,M_NH3＝17g/mol

A＝获得的面积(％·min),A_r＝面积(min),V＝流量25.2(cm³/min)

V_NH3,abs＝脱附的NH₃的绝对量(cm³)

V_NH3＝每g样品脱附的NH₃的量(cm³/g)

对于CO₂-TPD测量，将样品冷却至50℃，并采用与针对NH₃-TPD所述操作程序类似的操作程序。碱性位点的数目根据上述计算确定，使用ρ_CO2＝1.98kg/m³和M_CO2＝44.01g/mol。为了计算酸性或碱性位点的数目，假设只有一分子的NH₃或CO₂可被吸附在单个位点上。

2、使用的材料

经表面反应碳酸钙(SRCC)

SRCC1

SRCC1可从Omya International AG商购，d₅₀(vol)＝2.4μm，d₉₈(vol)＝9μm，SSA＝21m²/g。粒子内侵入式比孔容为0.442cm³/g(对于孔径范围为0.004-0.34μm来说)。

SRCC2

SRCC2的d₅₀(vol)＝6.6μm，d₉₈(vol)＝13.7μm，SSA＝56.7m²g^-1，粒子内侵入式比孔容为0.939cm³/g(对于孔径范围为0.004-0.51μm来说)。

SRCC2通过如下方式通过在混合容器中制备350升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自Omya SAS，Orgon的研磨石灰石碳酸钙(具有如通过沉降法确定为1.3μm的基于重量的中值粒子尺寸d₅₀(wt))的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为10％重量的固体含量。

在以6.2m/s的速度混合浆料的同时，在70℃的温度下在20分钟的时间内将11.2kg磷酸以包含30％重量磷酸的水溶液的形式加入到所述悬浮液中。在加入该酸之后，将浆料再搅拌5分钟，然后将其从容器中取出并使用喷射干燥器进行干燥。

SRCC3

SRCC3的d₅₀(vol)＝5.8μm，d₉₈(vol)＝15.4μm，SSA＝156.2m²g^-1，粒子内侵入式比孔容为1.070cm³/g(对于孔径范围为0.004-0.34μm来说)。

SRCC3通过如下方式通过在混合容器中制备10升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自挪威Hustadmarmor的研磨大理石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为10％重量的固体含量。该研磨碳酸钙具有如通过沉降法确定的90％小于2μm的基于重量的粒子尺寸分布。此外，制备磷酸溶液以使得其包含30％的磷酸，基于该溶液的总重量计。

在混合浆料的同时，在10分钟内加入1.8kg的磷酸溶液。在加入总酸溶液的20％之后，将53g柠檬酸酐粉末加入到浆料中。在整个实验中，悬浮液的温度保持在70℃+/-1℃。最后，在加入该酸之后，将悬浮液再搅拌5分钟，然后将其从容器中取出并使其冷却。

SRCC4

SRCC4的d₅₀(vol)＝3.8μm，d₉₈(vol)＝47.2μm，SSA＝86.7m²g^-1，粒子内侵入式比孔容为0.286cm³/g(对于孔径范围为0.004-0.11μm来说)。

SRCC4通过如下方式通过在混合容器中制备10升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自土耳其Karabiga的研磨大理石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为15％重量的固体含量。该研磨碳酸钙具有如通过沉降法确定的90％小于1μm的基于重量的粒子尺寸分布。此外，制备磷酸溶液以使得其包含30％的磷酸，基于该溶液的总重量计。

在混合浆料的同时，在10分钟内加入1.3kg的磷酸溶液。在整个实验中，悬浮液的温度保持在70℃+/-1℃。最后，在加入该酸之后，将悬浮液再搅拌5分钟，然后将其从容器中取出并使其冷却。

SRCC5

SRCC5的d₅₀(vol)＝8.3μm，d₉₈(vol)＝18.7μm，SSA＝105.5m²g^-1，粒子内侵入式比孔容为1.565cm³/g(对于孔径范围为0.004-0.66μm来说)。

SRCC5通过如下方式通过在混合容器中制备10升研磨碳酸钙的水性悬浮液而获得：调节来自土耳其Karabiga的研磨大理石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮液的总重量计为15％重量的固体含量。该研磨碳酸钙具有如通过沉降法确定的1.4μm的基于重量的中值粒子尺寸d₅₀(wt)。此外，制备磷酸溶液以使得其包含30％的磷酸，基于该溶液的总重量计。

在混合浆料的同时，在15分钟内加入2.8kg的磷酸溶液。在整个实验中，悬浮液的温度保持在70℃+/-1℃。最后，在加入该酸之后，将悬浮液再搅拌5分钟，然后将其从容器中取出并使其冷却。

其他试剂

所有商业试剂均按收到的原样使用，未进一步纯化。丁醛(≥99.5％)、丙二腈(≥99％)、硝基甲烷(≥99％)、均三甲苯(98％)HAP-L粉末(<200nm，粒子尺寸，≥97％)、HAP-H(5μm粒子尺寸)和TiO₂纳米粉末(<100nm粒子尺寸，99.5％)从Sigma-Aldrich购买。苯甲醛(>98％)、苯乙酮(98％)、碳酸钙(CaCO₃)(>98％)和MgO(98％)从Acros organics获得。

SRCC通过在实验室烘箱中在静态空气下加热至200℃4小时来活化。表1-3显示了经表面反应碳酸钙(标记为“之前”)和干燥的经表面反应碳酸钙(标记为“之后”)的性能。几种市售催化剂的性能也在表1中显示。

表1、SRCC催化剂的氮物理吸附测量。

(a)在热活化之前；(b)在200℃下4h的热活化之后；(c)商业上可获得的信息；n.d.未确定。

表2、SRCC催化剂的本体和表面组成。

表3、通过NH₃和CO₂-TPD确定的干燥的经表面反应碳酸钙的酸性和碱性位点的数目。

3、有机缩合反应

醇醛缩合(Aldol condensation)

丁醛的醇醛缩合是在间歇反应系统中在剧烈的磁力搅拌和氮气气氛下进行的。在反应之前，将所有SRCC固体在200℃下热活化4小时。在典型的实验中，在连接到回流冷凝器的50mL双颈烧瓶中装入55.6mmol的丁醛、3mol％的催化剂和36mmol的均三甲苯作为内标。在使N₂通过反应系统的顶部空间并设定恒定的剧烈搅拌速率之后，将反应混合物加热至130℃的温度。通过在不同的时间间隔(2-22小时)从反应介质中取样来监测反应的进展。通过¹H NMR(CDCl₃)确定丁醛的转化率。¹H光谱(400MHz)在25℃下记录在Agilent MRF400或Varian AS400光谱仪上。化学位移以参考相对于Me₄Si(δ＝0ppm)确定的溶剂残余峰的ppm(parts per million)的标准δ表示法报告。

在无溶剂条件下，在130℃下对催化剂性能进行22小时的评价。结果如表4所示。在2或6小时后，在没有任何催化剂的情况下没有观察到转化；而在22小时时观察到有限的活性(条目1)。条目2至6分别是市售的固体碱催化剂，例如MgO、TiO₂、CaCO₃和HAP。与市售的现有固体碱催化剂相比，SRCC催化剂SRCC3、SRCC4和SRCC5(条目9-11)表现出优异的催化活性。在大多数情况下，在22小时后实现了完全转化。还测试了碳酸钙和HAP催化剂的混合物(条目12)，其没有达到通过上述SRCC催化剂所获得的催化活性。

表4、使用各种催化剂筛选丁醛到2-乙基己烯醛的自醇醛缩合反应。

反应条件：温度＝130℃；催化剂负载量＝3mol％；X＝转化率，Y＝收率；HAP-L＝具有较低表面积的羟磷灰石(9.4m²/g)；HAP-H＝具有较高表面积(100m²/g)的羟磷灰石；条目12，催化剂负载量-CaCO₃＝0.5mol％，HAP-L＝2.5mol％；使用均三甲苯作为内标，通过¹HNMR(CDCl₃)确定转化率和产率。

其他缩合反应

为了进一步证明在C-C偶联反应中使用的SRCC催化剂的范围，在其他原型缩合反应中测试了最具活性的催化剂SRCC3。反应条件类似于该自醇醛缩合反应进行优化，最佳结果显示在表5中。

表5、其他缩合反应

反应条件：催化剂负载量＝3mol％；催化剂：SRCC3；T＝温度；X＝转化率(％)，Y＝收率(％)；n.d.＝未确定；条目1，底物1＝苯甲醛，底物2＝丙二腈；条目2，底物1＝苯甲醛，底物2＝苯乙酮；条目3，底物1＝苯甲醛，底物2＝硝基甲烷；底物比：1:2；使用均三甲苯作为内标，通过¹H NMR(CDCl₃)确定转化率和产率。

Claims (15)

1.通过多相催化进行缩合反应的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供包含C＝O双键的第一底物；

b)提供包含活性氢的第二底物；

c)提供经表面反应碳酸钙，

其中该经表面反应碳酸钙是研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，并且其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g；

d)在100-500℃的温度下活化步骤c)的经表面反应碳酸钙以获得干燥的经表面反应碳酸钙；

e)使步骤a)的第一底物和步骤b)的第二底物在步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙的存在下反应，以获得包含一种或多种缩合产物和一种或多种缩合副产物的反应混合物。

2.权利要求1的方法，其中第一底物是根据式(1)的化合物

其中R¹选自：

i)氢原子，以及

ii)有机基R¹¹，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团；

并且其中X选自：

i)氢原子，

ii)有机基R^X，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团，以及

iii)离去基团LG，优选选自卤化物基团、酰氧基基团、硫酸酯基团和亚硫酸酯基团，

优选地，其中X是氢原子。

3.前述权利要求中任一项的方法，其中第二底物是根据式(2)的化合物

其中Z¹是吸电子基团，优选选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，

并且其中R²选自：

i)氢原子，

ii)有机基R²¹，优选是包含1-30个碳原子的线性或支化、饱和或不饱和、环状或无环基团，其任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤化物基团、羟基基团、氧代基团、烷基基团、乙烯基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、酰氧基基团、羧基基团、环氧基团，酸酐基团、酯基团、醛基团、氨基基团、脲基基团、叠氮基团、膦酸酯基团、膦基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、硫化物基团或二硫化物基团、异氰酸酯基团或掩蔽异氰酸酯基团、硫醇基团、腈基团、胺基团、苯基基团、苄基基团，苯乙烯基基团和苯甲酰基基团，以及

iii)吸电子基团Z²，优选选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团、硝基基团、腈基团、酯基团、羧基基团、磺酸酯基团、亚磺酸酯基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和异氰酸酯基团，

条件是，如果Z¹是除酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团或硝基基团之外的吸电子基团，则R²是吸电子基团Z²。

4.权利要求2和3的方法，其中第一底物是根据式(1)的化合物并且第二底物是根据式(2)的化合物，其中

R¹是氢原子或权利要求2中定义的有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是氢原子或权利要求3中定义的有机基R²¹，并且

Z¹是吸电子基团，选自酰基基团、甲酰基基团、乙酰基基团和硝基基团。

5.权利要求2和3的方法，其中第一底物是根据式(1)的化合物，并且第二底物是根据式(2)的化合物，其中

R¹是氢原子或权利要求2中定义的有机基R¹¹，

X是氢原子，

R²是吸电子基团Z²，

并且其中Z¹和Z²彼此独立地选自酰基基团、甲酰基基团、硝基基团、腈基团和酯基团，优选地，Z¹和Z²是相同的基团。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中第一底物和第二底物是相同的化合物。

7.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤c)的经表面反应碳酸钙具有

i)体积中值粒子尺寸(d₅₀)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，最优选2-12μm，和/或

ii)顶切(d₉₈)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，最优选8-25μm，和/或

iii)通过BET法测量的比表面积(BET)为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选25-160m²/g，最优选30-140m²/g。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤d)的干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

ii)通过利用氨的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计，和/或

iii)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，基于该经表面反应碳酸钙的总干重计。

9.前述权利要求中任一项的方法，其中该一种或多种H₃O⁺离子供体选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，柠檬酸，草酸，酸式盐，醋酸，甲酸及其混合物，优选选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，草酸，H₂PO₄ ^-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的，HPO₄ ^2-，其为通过相应阳离子如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的，及其混合物，更优选选自盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，草酸或其混合物，并且最优选地，该一种或多种H₃O⁺离子供体为磷酸。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中活化步骤d)在温度为150℃-400℃、更优选150℃-300℃，和/或持续时间为至少0.5小时、优选至少1小时、更优选至少2小时，任选地在小于101.3kPa的压力下来进行。

11.前述权利要求中任一项的方法，其中反应步骤e)在以下情况下进行：

i)在不存在溶剂或存在溶剂的情况下，优选在不存在溶剂的情况下，所述溶剂优选选自乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二

烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲醇、甲基叔丁基醚、环丙基甲基醚、N-甲基吡咯烷酮、1-丙醇、2-丙醇、碳酸亚丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，和/或

ii)在液相中，反应温度范围为20℃-250℃，优选50℃-200℃，更优选100℃-150℃。

12.前述权利要求中任一项的方法，其中在反应步骤e)中

i)该干燥的经表面反应碳酸钙以基于第一底物的总重量计为0.5-50％重量、优选1-30％重量、更优选5-25％重量且最优选10-20％重量的量添加，和/或

ii)第一底物与第二底物以1:1至1:20、优选1:2.5至1:15、更优选1:5至1:15的摩尔比添加。

13.干燥的经表面反应碳酸钙作为催化剂的用途，

其中该经表面反应碳酸钙是含研磨天然碳酸钙矿物(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)与二氧化碳和一种或多种H₃O⁺离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或从外部来源供应，并且

其中该经表面反应碳酸钙具有根据ISO 9277:2010使用氮气和BET法测量的比表面积为至少10m²/g，并且

其中该经表面反应碳酸钙已经通过在100-500℃的温度下加热被干燥。

14.权利要求13的用途，其中该干燥的经表面反应碳酸钙具有

i)体积中值粒子尺寸(d₅₀)为0.5-50μm，优选1-30μm，更优选1.5-20μm，最优选2-12μm，和/或

ii)顶切(d₉₈)值为1-120μm，优选2-100μm，更优选5-50μm，最优选8-25μm，和/或

iii)通过BET法测量的比表面积(BET)为10-200m²/g，优选20-180m²/g，更优选25-160m²/g，最优选30-140m²/g，和/或

iv)基于该经表面反应碳酸钙的总干重计的残余总含湿量为0.01％重量至0.75％重量，优选0.02％重量至0.5％重量，和/或

v)通过利用氨的程序升温脱附确定的碱性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g，和/或

vi)通过利用二氧化碳的程序升温脱附确定的酸性位点的总数为0.01-0.6mmol/g，优选0.05-0.5mmol/g，更优选0.10-0.45mmol/g。

15.根据权利要求13或14的干燥的经表面反应碳酸钙作为缩合反应的催化剂的用途。