CN1163514C - 具有抗肿瘤活性的香菇多糖的七糖重复单元的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于有生物活性的、特别是涉及可用作抗肿瘤药的香菇多糖的重复单元的合成。首先制备1-3连接的二糖和三糖，将二者连接得到1-3连接的五糖，将第二和第四糖单元的苄叉基脱掉，选择性地在两个6位与一个葡萄糖分子偶联，脱掉保护即得到香菇多糖的重复单元七糖。
Description
本发明是关于有生物活性的、特别是涉及可用作抗肿瘤药的香菇多糖的七糖重复单元的合成。
香菇多糖是由食用菌香菇的子实体中提取出的多糖，具有抗肿瘤活性，临床上与化疗药物并用，对肺癌、消化系统器官的癌症很有效(宋炳生 杨玉龙，《中草药》1998年29卷第7期492-495页)，但由于香菇多糖分子量高(50万-100多万)结构不均一，有时疗效不够明确，有时有副作用，我们认为，香菇多糖的关键活性部位就是它的重复单元-一个葡萄七糖，合成这个七糖不仅能够研究结构与活性的关系，而且能将这个七糖发展为新的、更好的抗癌药物。这个七糖有如下的结构：
我们在前两个专利中(99126224.7及00107835.6)中描述了两种简易的方法，它们都是采用先合成带有支链的三糖的策略，本发明再揭示一种实用的方法，即先构筑1-3连接的五糖主链，最后再加上两个1-6连接的侧链的方法。
本发明的合成方法在于：
2-O-苯甲酰基-4，6-O-苄叉基-α-D-葡萄糖-烯丙基苷1首先在3位氯乙酰化得到2，2脱掉4，6位的苄叉基得到2-O-苯甲酰基-3-O-氯乙酰基-α-D-葡萄糖-烯丙基苷3，3乙酰化后得到4，4脱掉3位氯乙酰基得到单糖受体5，如下图所示：
4脱掉1位烯丙基后得到1位为游离羟基的6，再活化得到单糖供体7，如下图所示：
单糖供体7与单糖受体1在路易斯酸催化下缩合得到双糖8，将8脱掉烯丙基后得到1位为游离羟基的9，再活化后得到双糖供体10，如下图所示：
双糖供体10与另一单糖受体5在路易斯酸催化下缩合得到三糖11，11脱掉氯乙酰基后得到三糖受体12，如下图所示：
双糖供体10与三糖受体12在路易斯酸催化下缩合得到五糖13，如下图所示：
13脱掉两个苄叉基后，得到14，如下图所示：
14与苯甲酰化的葡萄糖供体15在路易斯酸催化下缩合，得到七糖16，如下图所示：
16脱掉酰基即得到不保护的七糖烯丙基苷17，若先脱掉烯丙基再脱掉酰基，即得到不保护的七糖，如下图所示：
以上图中Bz＝苯甲酰基 Ac＝乙酰基 CA＝氯乙酰基 All＝烯丙基
所述的路易斯酸为三甲基硅三氟甲磺酸酯TMSOTf或三氟化硼-乙醚络合物BF3·Et2O。
以下结合实施例进行说明。
1.单糖2(2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-3-氧-氯乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备：
化合物1的制备见文献Pelyvas，I.；Lindhorst，T.；Thiem，J.Liebigs.Ann.Chem.1990，8，761.将1(10克，24毫克分子)溶于60毫升二氯甲烷中，加入6毫升吡啶，在冰浴冷却下，滴加氯代乙酰氯2.1毫升在20毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃下，反应40分钟，将反应液用二氯甲烷稀释，倒入冰水中，有机相用1N盐酸，饱和碳酸氢纳溶液，水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物2，11.3克，产率95％。[α]D 20+105°(c，1.7，CHCl3)；1H NMRδ：8.04，7.60-7.33，5.87，5.92-5.71，5.54，5.32-5.08，4.38-3.74。
2.单糖3(2-氧-苯甲酰基-3-氧-氯乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备：
将2(11克，22毫克分子)溶于200毫升80％的乙酸水溶液，在80℃下反应一小时后，浓缩，倒入冰水中，用30毫升二氯甲烷萃取，有机相先后用饱和碳酸氢钠及水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物38.84克，产率：98％；[α]D 20+137°(c，1.9，CHCl3)
3.单糖4(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备：
3(8.5克，21.2毫克分子)溶于60毫升二氯甲烷和5毫升吡啶中，在0℃下加入乙酸酐4.5毫升，在室温反应三小时后，薄层色谱分析表明反应完成。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用1N盐酸，饱和碳酸氢纳溶液及水先后洗涤，弃去水相，有机相在真空下抽干，得到的粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的三糖4 10.1克，产率：98％；[α]D 20+113°(c，1.5，CHCl3)；1H NMRδ：8.01，7.60-7.43，5.81-5.76，5.78，5.30，5.30-5.13，5.19，5.13，4.34-4.02，3.96，3.93，2.10，2.06。
4.单糖5(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备：
将4(3克，6.19毫克分子)溶于50毫升二氯甲烷中，加入35毫升甲醇，再加入硫脲2.36克(31.1毫克分子)，加入2，4-二甲基吡啶11毫升，回馏16小时后将反应物浓缩，用二氯甲烷萃取，用1N盐酸，饱和碳酸氢纳溶液及水先后洗涤，弃去水相，有机相在真空下抽干，得到的粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的5 2.32克，产率：92％；[α]D 20+133°(c，1.4，CHCl3)；
5.单糖6(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-D-葡萄吡喃糖)的制备：
将4(6500毫克，13.4毫克分子)溶于100毫升甲醇中，加入300毫克二氯化钯，室温反应八小时，过滤，浓缩，柱层析分离，得到化合物6，5130毫克，主要由α异构体组成，产率：86％。[α]D 20+86°(c，1.7，CHCl3)；熔点120-121℃；
6.单糖供体7(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-D-葡萄吡喃糖三氯乙酰亚氨酯)的制备：
将6(4500毫克，10.5毫克分子)溶于100毫升二氯甲烷中，然后加三氯乙睛(3毫升，30毫克分子)，再加碳酸钾1克，反应混合物在搅拌下、室温反应二小时后，将反应混合物在真空下抽干，用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到单糖供体7，5120毫克，产率：86％。
[α]D 20+103°(c，1.5，CHCl3)；1H NMRδ：8.65，7.97，7.59-7.41，6.73，5.84，5.40，5.34，4.35-4.17，3.96，3.94，2.10，2.09。
7.双糖8(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
7(2克，3.4毫克分子)与1(1540毫克，3.74毫克分子)溶于20毫升干燥二氯甲烷中，加入1克4A分子筛，在-15℃搅拌下，加入三甲基硅三氟甲磺酸酯(80微升)，继续反应1小时，加入三乙胺终止反应，过滤反应物，用饱和碳酸氢纳水溶液及水洗涤，浓缩，柱层析分离得到8 2.4克，产率80％。[α]D 20+72°(c，1.6，CHCl3)；1H NMRδ：7.79，7.60-7.14，5.76-5.69，5.61，5.32，5.27，5.16，5.12，5.21-5.06，5.00，4.95，4.43，4.26-3.65，3.83，3.76，2.01，2.00)。
8.双糖9(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-D-葡萄吡喃糖)的制备
8(4克，4.77毫克分子)溶于5毫升四氢呋喃，加入10毫升75％醋酸及1.56克醋酸钠(19.1毫克分子)，再加入1.7克二氯化钯(9.54毫克分子)，室温反应过夜，过滤，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢纳水溶液及水洗涤，浓缩，柱层析分离得到9 2.57克，产率67％。[α]D 20+29°(c，1.7，CHCl3)
9.双糖供体10(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-α-D-葡萄吡喃糖三氯乙酰亚氨酯)的制备
9(2.2克，2.76毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷，加入三氯乙睛826微升(8.26毫克分子)，碳酸钾300毫克，室温反应二小时，浓缩，柱层析分离，得到10 1.04克，产率40％。[α]D 20+37°(c，1.4，CHCl3)；1H NMRδ：8.51，7.71-7.18，6.52，5.64，5.33-5.14，4.97，4.47，4.35-3.68，3.81，3.76，2.03，2.00
10.三糖11(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
10(600毫克，636微克分子)及5(286毫克，700微克分子)溶于干燥二氯甲烷30毫升，加入分子筛500毫克，在-15℃，氮气保护下，加入三甲基硅三氟甲磺酸酯15微升，反应1小时后加三乙胺终止，过滤，饱和碳酸氢纳水溶液及水洗涤，浓缩，柱层析分离得到11 649毫克，产率62％；[α]D 20+43°(c，1.7，CHCl3)；1H NMRδ：7.82-6.96，5.76-5.62，5.57，5.18-4.68，4.93，4.69，4.43-3.36，2.10，2.03，2.02，1.99
11.三糖受体12(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
11(360毫克，303微克分子)溶于6毫升甲醇及4毫升二氯甲烷中，加入硫脲115毫克(1.51毫克分子)及2，4-二甲基吡啶36微升，回馏过夜，浓缩，二氯甲烷萃取，先后用1N盐酸，饱和碳酸氢纳水溶液，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离得到12 249毫克，产率74％；[α]D 20+43°(c，1.7，CHCl3)；1H NMRδ：7.82-6.96，5.76-5.62，5.57，5.18-4.68，4.93，4.69，4.43-3.36，2.10，2.03，2.02，1.99
12.五糖13(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-氧-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
12(180毫克，162微克分子)及10(168毫克，178微克分子)溶于30毫升干燥二氯甲烷中，加入300毫克4A分子筛，在-15℃，氮气保护下，加入三甲基硅三氟甲磺酸酯8微升，反应1小时后加三乙胺终止，过滤，饱和碳酸氢纳水溶液及水洗涤，浓缩，柱层析分离得到13 147毫克，产率48％；[α]D 20+86°(c，1.6，CHCl3)；1HNMRδ：7.74-6.97，5.73-5.62，5.47，5.45，5.11-4.62，4.83，4.72，4.53，4.48，4.38-3.24，3.79，3.72，2.10，2.01，1.96，1.93，1.93，1.84
13.五糖受体14(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
13(100毫克，53微克分子)溶于二氯甲烷3毫升，加入乙酰氯的甲醇溶液(0.25M)3毫升，室温下反应2小时，三乙胺中和，浓缩，柱层析分离得到14 71毫克，产率78％；[α]D 20+40°(c，1.7，CHCl3)；1H NMRδ：7.81-6.92，5.74-5.64，5.28-4.71，4.91，4.66，4.50，4.49，4.36-3.25，3.76，3.66，2.09，2.09，2.08，2.01，1.95，1.82
14.七糖15(2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-3-氧-氯乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-[2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-[2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-2-氧-苯甲酰基-4，6-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
14(40毫克，23微克分子)与苯甲酰化的单糖供体15(40毫克，54微克分子)及100毫克4A分子筛，在-15℃，氮气保护下，加入三甲基硅三氟甲磺酸酯5微升，反应2小时后加三乙胺终止，过滤，饱和碳酸氢纳水溶液及水洗涤，浓缩，柱层析分离得到16 27毫克，产率40％；[α]D 20+7.2°(c，0.3，CHCl3)；1H NMRδ：8.02-6.90，5.91，5.90，5.73，5.69，5.69-5.58，5.51，5.49，5.18-4.49，4.40-3.22，3.74，3.61，2.06，2.06，2.05，2.00，1.98，1.81
15.七糖苷17(β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-[β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-[β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-α-D-葡萄吡喃糖烯丙基苷)的制备
饱和的甲醇氨溶液(5mL)与16(60毫克，20.7微克分子)的甲醇(4mL)溶液混合，室温下反应48小时，浓缩反应物，用交联葡聚糖Sephadex LH-20精制得到17(23.8mg，96％).[α]D 20+10.0°(c，0.3，H2O)；1H NMRδ：6.00-5.91，5.35，5.24，4.94，4.77，4.73，4.73，4.67，4.49，4.47
16.游离七糖18(β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-[β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-[β-D-葡萄吡喃糖-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖-(1→3)-D-葡萄吡喃糖)的制备
按由8制备9的方法，使100毫克16先脱掉烯丙基，然后按由16制备17的方法，脱掉酰基，得到游离七糖31毫克，产率76％。[α]D 20+6.0°(c，0.5，H2O)；1H NMRδ：5.24，4.75，4.72，4.69，4.63，4.50，4.43
Claims (2)
1.一种可用作抗肿瘤药的、香菇多糖的七糖重复单元的合成方法，其特征在于：2-O-苯甲酰基-4，6-O-苄叉基-α-D-葡萄糖-烯丙基苷1首先在3位氯乙酰化得到2，2脱掉4，6位的苄叉基得到2-O-苯甲酰基-3-O-氯乙酰基-α-D-葡萄糖-烯丙基苷3，3乙酰化后得到4，4脱掉3位氯乙酰基得到单糖受体5，如下图所示：
4脱掉1位烯丙基后得到1位为游离羟基的6，再活化得到单糖供体7，如下图所示：
单糖供体7与单糖受体1在路易斯酸催化下缩合得到双糖8，将8脱掉烯丙基后得到1位为游离羟基的9，再活化后得到双糖供体10，如下图所示：
双糖供体10与另一单糖受体5在路易斯酸催化下缩合得到三糖11，11脱掉氯乙酰基后得到三糖受体12，如下图所示：
双糖供体10与三糖受体12在路易斯酸催化下缩合得到五糖13，如下图所示：
13脱掉两个苄叉基后，得到14，如下图所示：
14与苯甲酰化的葡萄糖供体15在路易斯酸催化下缩合，得到七糖16，如下图所示：
16脱掉酰基即得到不保护的七糖烯丙基苷17，若先脱掉烯丙基再脱掉酰基，即得到不保护的七糖，如下图所示：
以上图中 Bz＝苯甲酰基 Ac＝乙酰基 CA＝氯乙酰基 All＝烯丙基
2.一种可用作抗肿瘤药的、香菇多糖的七糖重复单元的合成方法，其特征在于：所述的路易斯酸为三甲基硅三氟甲磺酸酯TMSOTf或三氟化硼-乙醚络合物BF3.Et2O。
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