CN1341666A - 一类活性寡糖及其衍生物的制备 - Google Patents
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本发明是关于有生物活性的,特别是涉及有增强免疫力,抗肿瘤,抗病毒活性,能用作医药的活性寡糖及其衍生物的制备。
Description
本发明是关于有生物活性的,特别是涉及有增强免疫力,抗肿瘤,抗病毒活性,能用作医药的活性寡糖及其衍生物的制备。
根据目前所知,增强动物免疫能力的,大多为多糖,如香菇多糖、灵芝多糖等由实用菌中提取的多糖,或中草药中提取的多糖。已研究清楚的、有明确免疫活性的寡糖并不多,如1,3-α连接的甘露寡糖、1,3-β连接的葡萄寡糖等。香菇多糖是有明确抗肿瘤活性、提高人体免疫力的多糖,它不是直接去攻击肿瘤细胞,而是通过激活人体的免疫系统从而杀死肿瘤细胞,它在起作用时首先与哪个受体结合,至今仍未搞清。最先发现香菇多糖抗肿瘤活性的日本科学家认为,香菇多糖的三重螺旋结构是保持它活性的必要结构,并举例说未经处理的分子量为百万的香菇多糖,与经过酸水解的分子量为1.4万的小香菇多糖都具有三重螺旋结构,因此具有类似的活性[[Carbohydr.Res.1993,245,81-96.Nature 1969,222,687]。但我们认为其生物活性是由其一级结构,即组成多糖的寡糖(见下图)结构单元决定的,这一点在我们已经申请的专利(中国专利申请号99126224.7,00100376.3)中得到证明。
本发明的目的在于在我们过去发明的活性寡糖[中国专利申请号97125788.4,98103241.1,98103242.7]的基础上,制备一类新的具有更高生物活性的寡糖及其衍生物。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例
1·三糖供体9的制备:
(1)双糖3的制备
苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(5.6克,7.56毫摩尔)溶于40毫升二氯甲烷中,得溶液A,1,2:5,6-二-O-异丙叉基葡萄糖2(2.8克,10.77.毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中,得溶液B,将B与A混合得溶液C,向C中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF,0.08毫摩尔),在室温反应二小时后,薄层色谱分析表明反应完成。将反应液以100毫升二氯甲烷稀释,用0.5%的HCl/CH3OH溶液稀释并搅拌1小时,选择性地水解掉5,6-O-异丙叉基,三乙胺中和,减压蒸掉溶剂,用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到双糖4(5.43克),产率:90%。
(2)三糖5的制备:
苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(3.7克,5.01毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中,得溶液A,双糖4(4.0克,5.01毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷,得溶液B,将B与A混合得溶液C,在冰盐浴冷却下,向C中加入TMSOTF 0.05毫摩尔,然后自然恢复至室温,在室温反应3小时后,薄层色谱分析表明反应完成。将反应液以三乙胺中和,用水洗涤,弃去水相,有机相在真空下抽干,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到纯的三糖7(5.86克),产率:85%。
三糖5(6.0克,4.36毫摩尔)溶于50毫升80%乙酸水溶液中,在60℃搅拌下水解,用薄层色谱分析检测反应,反应完成后。将反应液在减压下蒸干,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到纯的三糖6(5.24克)产率:90%,将6按常规方法用乙酸酐/吡啶定量乙酰化,得到全酰化的三糖7。
(4)三糖供体9的制备:
三糖7(5.5克,3.76毫克分子)溶于30毫升二甲基甲酰胺中,加入NH4HCO3 3克,反应在室温下进行,并用薄层色谱分析检测反应,反应完成后,减压蒸干溶剂,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到纯的三糖8(4.8克),产率:90%,将8(6克,4.2毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中,加入三氯乙睛3毫升,碳酸钾3克,室温下搅23小时,薄层分析表明反应完成,用常规方法进行后处理,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到纯的三糖供体9(6.01克),产率:91%。
按1与2偶联的条件,使3-O-烯丙基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯10(5克,7.38毫克分子)与1,2:5,6异丙叉基葡萄糖2(2.13克8.20毫克分子)偶联,反应完成后,将反应液以100毫升二氯甲烷稀释,用0.5%的HCl/CH3OH溶液稀释并搅拌1小时,选择性地水解掉5,6-O-异丙叉基,三乙胺中和,减压蒸掉溶剂,用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到双糖12(4.89克),产率90%。按1与2偶联的条件,再使1与双糖受体12偶联,得到三糖13(5.67克,65%),将13溶于100毫升干燥的甲醇溶液中,加入氯化钯0.5克,在室温、搅拌下反应,并以薄层分析检测,当检测表明烯丙基已被选择性移除时,过滤,减压下蒸干溶剂,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到三糖14(4.94克),产率:90%。
将三糖供体9(3克,1.92毫克分子)与三糖受体14(2.44克,1.92毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中,在冰盐浴冷却下加入TMSOTf(0.02毫摩尔),然后自然恢复至室温,在氮气保护,室温、搅拌下进行反应,用薄层分析检测,反应完成后,用常规方法后处理,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到六糖15(4.11克),产率80%。将15(3.5克,1.31毫摩尔)溶于40毫升80%乙酸水溶液中,在60℃搅拌下水解,用薄层色谱分析检测反应,反应完成后。将反应液在减压下蒸干,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,将其按常规方法用乙酸酐/吡啶定量乙酰化,得到全酰化的六糖17(3.25克)。产率90%。将17(2克,0.72毫克分子)溶于40毫升甲醇中,用氨饱和,室温过夜,用薄层分析检测反应,反应完成后,减压蒸干溶剂,用二氯甲烷洗涤,弃掉洗涤液,得到粉末装产物18(681毫克),产率95%。4.四糖受体22的制备R’=Ac-R”=Me(β)按三糖5转化为三糖供体9的条件,将三糖13转化为三糖供体19,然后按1与2偶联的条件,使19(3.25克,2.16毫克分子)与单糖受体20(0.80克,2.50毫克分子)偶联,得到4糖21(2.50克,产率70%)。5.七糖24的制备按13到14的过程制备四糖受体22。按9和14偶联制备六糖18的方法,由9(2.35克,1.50毫克分子)和22(2.40克,1.45毫克分子)偶联,得到七糖23(3.10克,产率70%)。脱保护基得到七糖24。6.六糖的二聚体十二糖的制备按三糖5转化为三糖供体9的条件,将六糖17转化为六糖供体25,然后按1与2偶联的条件,使25(3.25克,2.16毫克分子)与乙二醇受体(0.05克,0.75毫克分子)偶联,得到六糖的二聚体十二糖(1 50克,产率40%)。脱保护基得十二糖26。7.六糖的三聚体十八糖的制备按三糖5转化为三糖供体9的条件,将六糖17转化为六糖供体25,然后按1与2偶联的条件,使25(6.5克,4.32毫克分子)与甘油三醇受体(0.23克,0.67毫克分子)偶联,得到六糖的三聚体十八糖(1.40克,产率32%)。脱保护基得十八糖27。
Claims (1)
1.本发明是关于有生物活性的,特别是涉及有增强免疫力,抗肿瘤,抗病毒活性,能用作医药的活性寡糖及其衍生物的制备,其具有下述式[1],[2],[3],[4],[5],[6]和[7]: 式[2]与[6]中:R为烷基或不同链长的聚乙二醇片段,即:(CH2)n或(CH2CH2O)n,n最好为2-14的整数。式[4],[5],[6]和[7]中:R1为糖基,R2为羟基,烷基,芳基,氨基或多肽。R1为任何单糖双糖或寡糖,其与六糖为任何连接方式。
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CN 00124306 CN1341666A (zh) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | 一类活性寡糖及其衍生物的制备 |
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CN106467612A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 北京大学 | 糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物 |
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