CN116351399A - 一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱及其制备方法和应用，涉及液相色谱手性分离技术领域，本发明利用大孔杂化硅胶作为基质，并对其进行氨基功能化修饰，再通过间隔臂分子使其与纤维素衍生物进行键合，制备得到具有手性识别能力的液相色谱柱。发明制备所得的手性色谱柱不仅具有较好的手性识别能力，还具有良好的溶剂性耐受性，拓宽了流动相的选择范围，可在一些非常规溶剂中进行色谱分离分析，在手性药物分离领域具有非常可观的应用前景和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及液相色谱手性分离技术领域，特别涉及一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱及其制备方法和应用。
背景技术
二氧化硅微球由于其稳定的化学性质和良好的传质性能，成为应用最为广泛的色谱填料基质。二氧化硅的孔径大小对色谱分离也会起到至关重要的作用，因而对其孔径进行精准调控具有重要意义。
手性是自然界基本属性之一，从微观粒子到宏观物质，手性现象普遍存在。如构成生命体的蛋白质、核酸等大多具有手性，因此手性研究在药理学、分析化学、生命科学等领域发挥着重要的作用。而手性研究的聚焦点主要在于手性药物的分离。在常见的药物中，有相当一部分是以外消旋体形式存在的，发挥药效作用的一般是其中一个对映体，另一对映体通常无药效，甚至会抵消部分效果。因此，探索出能对外消旋体进行有效分离的技术和方法是开发手性药物的重大挑战。
目前应用最广的是多糖类手性固定相，近九成的手性化合物可在该类固定相上得以拆分，而纤维素衍生物类手性固定相展现出最优的手性识别能力。由日本Daicel公司研发的涂敷型CHIRALCEL OD柱具有优秀的手性拆分效果，然而其所能适用的流动相体系仅为烷烃、醇类等溶剂，对于在上述溶剂中不溶或溶解极差的手性样品便无法拆分，当加入氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶解样品时，又会对纤维素衍生物进行溶解或溶胀从而损坏色谱柱；该公司后续研发出键合型CHIRALPAK IB柱可适用于各种溶剂作为流动相，但其上载量与手性识别性能有所降低，以及其硅胶基质在碱性条件下具有不稳定性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱及其制备方法和应用，可以有效解决手性识别能力不佳、溶剂性耐受性差以及流动相选择范围受限的问题。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明提供一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，利用大孔杂化硅胶作为基质，并对其进行氨基功能化修饰，再通过间隔臂分子使其与纤维素衍生物进行键合，制备得到具有手性识别能力的液相色谱柱；
具体包括如下步骤：
步骤S1、将小孔径的二氧化硅微球进行孔径扩张处理，并对孔径扩张处理后获得的大孔杂化硅胶进行氨基功能化修饰；
步骤S2、制备纤维素衍生物，并将其涂敷在经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶上；
步骤S3、通过间隔臂分子的连接，使纤维素衍生物与经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶进行键合进而得到目标手性固定相；
步骤S4、采用高压匀浆法将所得的目标手性固定相填充到不锈钢柱管中以获得手性液相色谱柱。
作为本发明的进一步优化方案，所述步骤S1中二氧化硅微球孔径扩张方法为水热扩孔法、酸碱腐蚀扩孔法或复盐焙烧扩孔法，其中扩孔后的大孔杂化硅胶孔径为80～300nm。
作为本发明的进一步优化方案，所述步骤S1中大孔杂化硅胶的氨基功能化修饰方法为将带有氨基的硅烷化试剂与活化后的大孔杂化硅胶进行反应，该修饰方法具体包括固液反应法、浸渍法或气相沉积法，氨基硅烷化试剂为能与硅胶表面的硅羟基发生键合反应且带有氨基烷基的硅烷化试剂；
所述大孔杂化硅胶的活化方法包括水热活化、酸浸活化或碱液刻蚀活化方法；其中氨基烷基的硅烷化试剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、氨乙基氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷。
作为本发明的进一步优化方案，所述步骤S2中纤维素衍生物的制备过程为将微晶纤维素溶解后，加入羟基保护试剂，加入衍生化试剂对纤维素上的羟基进行取代；
其中对纤维素上的羟基进行取代的位点包括6-位单取代、2,3-位二取代、2,3,6-位三取代，羟基保护试剂为三苯基氯甲烷或三苯基甲酰氯，所述衍生化试剂为
式中，R＝-CH3或-Cl。
作为本发明的进一步优化方案，所述纤维素上羟基取代位点为2,3-位二取代，获得的纤维素衍生物与经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶经涂敷、键合获得键合型纤维素-2,3-二取代衍生物手性固定相。
作为本发明的进一步优化方案，所述步骤S2中涂敷方法为将纤维素衍生物均匀地涂敷到氨基化硅胶上，具体包括溶剂蒸发法、浸渍法和气相沉积法，所述溶剂为低沸点溶剂，具体为四氢呋喃、氯仿、丙酮。
作为本发明的进一步优化方案，所述键合型纤维素-2,3-二取代衍生物手性固定相的制备方法通过间隔臂的连接，使纤维素衍生物在有机溶剂中与氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶进行键合，具体制备方法包括双官能团法、分子间缩聚法和自由基共聚法；
其中所述有机溶剂为甲苯、吡啶、或甲苯与吡啶的混合溶剂，间隔臂为具有双官能团的分子，其一端与氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶表面的氨基相连，另一端连接纤维素衍生物上的羟基，所述间隔臂试剂为4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯和甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯。
作为本发明的进一步优化方案，所述步骤S4中采用的高压匀浆法以程序升压的方式将所得的目标手性固定相填充到不锈钢柱管中，从而获得手性液相色谱柱。
本发明还提供一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱，通过上述制备方法获得。
本发明还提供一种上述键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱在外消旋体手性化合物的分离中的应用。
作为本发明的进一步优化方案，所述键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱在以正己烷/异丙醇、正己烷/乙酸乙酯、正己烷/氯仿/异丙醇或甲醇/水中的任意一种为流动相的体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中为获得溶剂兼容性较好、手性拆分效果优异和稳定性良好的手性色谱柱，提供一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，利用复盐焙烧扩孔法对自制的小孔径二氧化硅微球进行孔径扩张，并对其表面进行氨基功能化处理，再将制备好的纤维素-2,3-二取代衍生物均匀地涂敷在氨基化二氧化硅微球上，利用间隔臂的连接使纤维素-2,3-二取代衍生物与氨基化硅胶进行键合，从而得到键合型纤维素衍生物手性固定相。最后采用高压匀浆法将所得手性固定相填充到不锈钢柱管中即可获得手性色谱柱。本发明制备所得的手性色谱柱不仅具有较好的手性识别能力，还具有良好的溶剂性耐受性，拓宽了流动相的选择范围，可在一些非常规溶剂中进行色谱分离分析，在手性药物分离领域具有非常可观的应用前景和经济价值。
附图说明
图1为本发明实施例的方法流程示意图；
图2为实施例二氧化硅微球扩孔前(A)与扩孔后(B)的扫描电镜图；
图3为实施例纤维素衍生物涂敷在二氧化硅微球上的扫描电镜图；
图4为实施例纤维素衍生物与二氧化硅微球键合后的扫描电镜图；
图5为应用实施例1对手性化合物的拆分色谱图；
图6为应用实施例2对手性化合物的拆分色谱图；
图7为应用实施例3对手性化合物的拆分色谱图；
图8为应用实施例4对手性化合物的拆分色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本申请作进一步详细描述，有必要在此指出的是，以下具体实施方式只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述申请内容对本申请作出一些非本质的改进和调整。
实施例
如图1所示，本发明实施例包括以下步骤：
步骤S1、二氧化硅微球的修饰
为获得适用于与纤维素衍生物进行键合的色谱填料基质，对二氧化硅微球孔径及表面进行修饰，具体步骤如下：取100g自制的介孔二氧化硅微球分散到1000mL 4％的氯化钠溶液中，在常温下搅拌6h并充分超声，抽滤后真空干燥5h。转移至马弗炉，将温度升至220℃保持8h后，再升到730℃并保持5h，自然冷却至室温。用蒸馏水、甲醇依次洗涤，烘干备用。孔径扩张前后变化的扫描电镜图如图2所示。再将扩孔后的二氧化硅微球分散在1000mL10％盐酸溶液并加入到2000mL三颈烧瓶中，加热回流12h进行活化。最后将100g活化硅胶，1000mL干燥甲苯与50mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到2000mL烧瓶中，回流搅拌24h。冷却至室温后，依次用甲苯、乙醇、甲醇冲洗，获得氨丙基功能化二氧化硅微球。
步骤S2、纤维素-2,3-二取代衍生物的制备与涂敷
制备：将4.5g微晶纤维素溶于100mL氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入20g三苯基氯甲烷，100mL干燥吡啶，加热搅拌24h后，再加入20mL 3,5-二甲基苯基异氰酸酯继续反应24h。冷却至室温后，将混合溶液缓慢加入到大量甲醇中并迅速搅拌沉淀固体，离心分离，8000rpm，5min。将上述所得衍生物分散在含有少量浓盐酸的甲醇溶液中，常温下搅拌24h以除去保护基团三苯基甲基。甲醇洗涤，70℃干燥过夜。
涂敷：取3g纤维素-2,3-二取代衍生物溶于100mL四氢呋喃，加入30g氨丙基二氧化硅微球，搅拌、超声使分散均匀，在常温下经真空旋转蒸发溶剂，涂敷后微球的扫描电镜如图3所示。
步骤S3、键合型纤维素-2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的制备
键合：将15g涂敷好的氨丙基硅胶-纤维素衍生物分散在200mL干燥甲苯中，接着加入1g 4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯，20mL干燥吡啶，在110℃下加热反应8h，加入15mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯继续反应24h。依次用甲醇、四氢呋喃洗涤，乙醇沉降以除去游离的纤维素衍生物。80℃干燥备用，键合后的微球扫描电镜如图4所示。
步骤S4、键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备
取3.2g键合型纤维素-2,3-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相分散于正己烷/异丙醇(9/1,v/v)的混合溶剂或甲醇中配制成匀浆液，搅拌、超声使分散均匀。采用高压匀浆法程序升压进行装柱，具体操作为：设置初始压力为3000psi，依次升至7000psi，在此压力下维持14min后得到手性色谱柱(250mm×4.6mm i.d.)。
应用实施例1
将制备好的键合型纤维素衍生物手性色谱柱接入到液相色谱仪，以正己烷/异丙醇(9/1,v/v)作为流动相冲洗至基线平稳，进行色谱分离实验。检测条件如下：流动相为正己烷/异丙醇(9/1,v/v)；流速为1mL·min-1；柱温为25℃；紫外检测器波长为254nm。在此色谱条件下测试实施例所得手性色谱柱对手性化合物的分离效果。图5为实施例所得手性柱在正己烷/异丙醇为流动相的体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷的色谱图。由图可知，该色谱柱具有较好手性识别能力，可对多种类型的手性化合物进行拆分，并展现了优异的拆分效果。
应用实施例2
将制备好的键合型纤维素衍生物手性色谱柱接入到液相色谱仪，以正己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)作为流动相冲洗至基线平稳，进行色谱分离实验。检测条件如下：流动相为正己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)；流速为1mL·min-1；柱温为25℃；紫外检测器波长为254nm。在此色谱条件下测试实施例所得手性色谱柱对手性化合物的分离效果。图6为实施例所得手性柱在以正己烷/乙酸乙酯为流动相的体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷的色谱图。
应用实施例3
将制备好的键合型纤维素衍生物手性色谱柱接入到液相色谱仪，以正己烷/氯仿/异丙醇(90/10/1,v/v)作为流动相冲洗至基线平稳，进行色谱分离实验。检测条件如下：流动相为正己烷/氯仿/异丙醇(90/10/1,v/v)；流速为1mL·min-1；柱温为25℃；紫外检测器波长为254nm。在此色谱条件下测试实施例所得手性色谱柱对手性化合物的分离效果。图7为实施例所得手性柱在以正己烷/氯仿/异丙醇为流动相的体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷的色谱图。
应用实施例4
将制备好的键合型纤维素衍生物手性色谱柱接入到液相色谱仪，以甲醇/水(8/2,v/v)作为流动相冲洗至基线平稳，进行色谱分离实验。检测条件如下：流动相为甲醇/水(8/2,v/v)；流速为0.5mL·min-1；柱温为25℃；紫外检测器波长为254nm。在此色谱条件下测试实施例所得手性色谱柱对手性化合物的分离效果。图8为实施例所得手性柱在反相体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷的色谱图。
本发明提供了一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，通过该方法制备所得的色谱柱具有优异的手性识别能力，可在液相色谱中实现高效、快速的分离；具有良好的溶剂耐受性，可使用一些非常规溶剂(如氯仿、乙酸乙酯等)作为流动相进行色谱分离，克服了流动相的限制；批次与批次之间的重现性较好，稳定性优异，使用寿命长。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (11)
1.一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：利用大孔杂化硅胶作为基质，并对其进行氨基功能化修饰，再通过间隔臂分子使其与纤维素衍生物进行键合，制备得到具有手性识别能力的液相色谱柱；
具体包括如下步骤：
步骤S1、将小孔径的二氧化硅微球进行孔径扩张处理，并对孔径扩张处理后获得的大孔杂化硅胶进行氨基功能化修饰；
步骤S2、制备纤维素衍生物，并将其涂敷在经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶上；
步骤S3、通过间隔臂分子的连接，使纤维素衍生物与经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶进行键合进而得到目标手性固定相；
步骤S4、采用高压匀浆法将所得的目标手性固定相填充到不锈钢柱管中以获得手性液相色谱柱。
2.根据权利要求1所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中二氧化硅微球孔径扩张方法为水热扩孔法、酸碱腐蚀扩孔法或复盐焙烧扩孔法，其中扩孔后的大孔杂化硅胶孔径为80～300nm。
3.根据权利要求1所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中大孔杂化硅胶的氨基功能化修饰方法为将带有氨基的硅烷化试剂与活化后的大孔杂化硅胶进行反应，该修饰方法具体包括固液反应法、浸渍法或气相沉积法，氨基硅烷化试剂为能与硅胶表面的硅羟基发生键合反应且带有氨基烷基的硅烷化试剂；
其中氨基烷基的硅烷化试剂包括3-氨丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、氨乙基氨丙基三乙氧基硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷；
所述大孔杂化硅胶的活化方法包括水热活化、酸浸活化或碱液刻蚀活化方法。
4.根据权利要求1所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中纤维素衍生物的制备过程为将微晶纤维素溶解后，加入羟基保护试剂，加入衍生化试剂对纤维素上的羟基进行取代；
其中对纤维素上的羟基进行取代的位点包括6-位单取代、2,3-位二取代、2,3,6-位三取代，羟基保护试剂为三苯基氯甲烷或三苯基甲酰氯，所述衍生化试剂为
式中，R＝-CH3或-Cl。
5.根据权利要求4所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述纤维素上羟基取代位点为2,3-位二取代，获得的纤维素衍生物与经氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶经涂敷、键合获得键合型纤维素-2,3-二取代衍生物手性固定相。
6.根据权利要求1所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中涂敷方法为将纤维素衍生物均匀地涂敷到氨基化硅胶上，具体包括溶剂蒸发法、浸渍法和气相沉积法，所述溶剂为低沸点溶剂，具体为四氢呋喃、氯仿、丙酮。
7.根据权利要求5所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述键合型纤维素-2,3-二取代衍生物手性固定相的制备方法通过间隔臂的连接，使纤维素衍生物在有机溶剂中与氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶进行键合，具体制备方法包括双官能团法、分子间缩聚法和自由基共聚法；
其中所述有机溶剂为甲苯、吡啶、或甲苯与吡啶的混合溶剂，间隔臂为具有双官能团的分子，其一端与氨基功能化修饰后的大孔杂化硅胶表面的氨基相连，另一端连接纤维素衍生物上的羟基，所述间隔臂试剂为4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯和甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯。
8.根据权利要求1所述的一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中采用的高压匀浆法以程序升压的方式将所得的目标手性固定相填充到不锈钢柱管中，从而获得手性液相色谱柱。
9.一种键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱，其特征在于：通过权利要求1-8任一所述的制备方法获得。
10.一种如权利要求9所述的键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱在外消旋体手性化合物的分离中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述键合型纤维素衍生物手性液相色谱柱在以正己烷/异丙醇、正己烷/乙酸乙酯、正己烷/氯仿/异丙醇或甲醇/水中的任意一种为流动相的体系下拆分反式-1,2-二苯基环氧乙烷。
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| PB01 | Publication | ||
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