CN116350632A - 头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用 - Google Patents

头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品的应用。头孢抗生素的抗癌活性差异很大，头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠没有明显抗癌活性，头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠具有显著性和靶向性抗癌活性。头孢抗生素的抗癌活性与母核结构无直接关联，是由母核外的化学结构决定。不同癌细胞对同一头孢抗生素敏感性差异大，不同头孢抗生素的靶癌细胞不同。头孢抗生素能增强临床抗癌药物的抗癌效果。

Description

头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中 的应用
技术领域
本发明属于药物研究技术领域，特别是涉及头头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用及其抗癌药物与辅助抗癌保健品。
背景技术
癌症严重威胁人类健康和生命安全。
癌症化学药物治疗是采用化学药物来杀灭肿瘤细胞或/和抑制肿瘤细胞增殖的一种治疗方法，能对肿瘤细胞进行远距离和全面杀灭。尽管化疗目前还存在许多问题，它仍在癌症的治疗中具有极重要地位。临床上目前使用的癌症化疗药物大多为细胞毒药物，药物本身具有致突变性和严重的毒副作用，病人不易接受。很多化疗药物存在临床疗效不确定、选择性差、靶向性不强、毒性大，且癌细胞易出现多药耐药等许多问题。多药耐药及化疗药物的毒副作用成为了癌症化疗应用的障碍，导致癌症的化学药物治疗在临床上的应用受到很大限制。世界上目前还没有安全性高、特异性强的癌症化学治疗药物。因此，研发疗效明确、安全低毒，特别是具有选择性和/或靶向性抗癌作用的化学治疗药物，是癌症化疗药物研究的一个重要方向和迫切任务。
术语定义
除非另有说明，本发明中所用的术语具有如下含义：
本申请所述的“头孢类抗生素”指分子中含有头孢烯的半合成抗生素，是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，属于β-内酰胺类抗生素。
本申请中所述的“药物组合物”指本申请的具有抗癌活性的头孢抗生素等，与通常被本领域所接受的将生物活性化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体。
本申请中所述的“联合抗药物组合物”指本申请的具有抗癌活性的头孢抗生素中至少一种，与临床常用的其它抗癌药物共同组成的抗癌药物。
本申请中所述“靶向性抗癌作用”指本申请的头孢抗生素，对某类癌症相对更加敏感，对该癌症的抗癌作用明显强于对其它癌症的抗癌效果。
本申请中所述的“药物可接受的载体”意指包括但不限于已经被美国食品与药品管理局(FDA)认可的、可用于人类或动物的任何佐剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、崩解剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
术语“治疗”意为将本发明所述的头孢抗生素进行给药，以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术不足，提供头孢类抗生素作为制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用及其抗癌药物与辅助抗癌保健品。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
头孢类抗生素在制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用，其特征在于，所述的头孢类抗生素为头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠；所述抗癌包括抗鼻咽癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌、胃癌、白血病、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和骨癌。
进一步，优选的是，所述的抗癌药物包括靶向性抗癌药物。
进一步，优选的是，头孢孟多酯钠作为除CNE1、HepG2癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢呋辛钠作为除CNE1、HepG2、T24、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
盐酸头孢吡肟作为除CNE1、HepG2癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢硫脒作为除CNE 1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢他啶作为除CNE 1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
盐酸头孢甲肟作为除CNE1、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251、Hela癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢西丁钠作为除CNE 1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢米诺钠作为除CNE1、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢匹胺钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢唑林钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
五水头孢唑林钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢替唑钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢噻肟钠作为除CNE1、A549、XWLC05、U251、HepG2、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢美唑钠作为除CNE 1、A549、XWLC05、HepG2、T24、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分。
本发明同时提供一种抗癌药物，活性成分上述头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种。
进一步，优选的是，药物剂型为注射液、粉针剂、片剂、口服液、胶囊、颗粒剂或冲剂。
本发明还提供一种联合抗癌药物组合物，活性成分包括上述的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种，活性成分还包括顺铂、5-氟尿嘧啶中的至少一种。
进一步，优选的是，药物剂型为注射液、粉针剂、片剂、口服液、胶囊、颗粒剂或冲剂。
本发明另外提供一种辅助抗癌保健品，其特征在于，活性成分包括上述头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种。
头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠这些头孢抗生素在制备靶向性抗癌药物、联合抗癌药物组合物中的应用。
进一步，优选的是，所述的药物为细胞靶向性抗癌药物。
头孢类抗生素中的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁、头孢米诺、头孢匹胺、头孢唑林、五水头孢唑林、头孢替唑、头孢噻肟、头孢美唑等在体外对人类不同癌细胞具有显著性和靶向性抗癌作用。头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢哌酮钠、头孢唑肟钠没有明显抗癌活性。上述这15个头孢抗生素体外抗癌作用存在剂量-效应和时间-效应关系。头孢呋辛钠具有明显的体内抗结直肠癌活性，存在剂量-效应和时间-效应关系。
上述15种头孢抗生素可作为细胞靶向性抗癌药物、联合抗癌药物组合物、癌症治疗增敏药物或癌症辅助治疗保健品。
头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠等具有显著性抗癌活性，但对不同癌细胞株的抗癌活性差异很大，抗癌作用具有细胞靶向性。具有同样7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核结构的头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢哌酮钠、头孢唑肟钠不具有明显的抗癌活性。头孢抗生素的抗癌活性取决于母核之外的化学结构，与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核无直接关联。对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核外的化学结构进行结构修饰改造是抗癌新药发现的途径。
本发明抗癌药物安全低毒、具有细胞靶向性抗癌作用。
具有显著性抗癌活性的头孢呋辛钠，体内应用不影响动物的体重发育，具有选择性抗癌作用。
本发明抗癌药物的活性成分可以只为头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠，也可以为包括这些头孢抗生素中至少一种的联合抗癌药物组合物。当为联合抗癌药物组合物时，具有抗癌活性的除这些头孢抗生素，还包括顺铂、5-氟尿嘧啶等临床抗癌药物中的至少一种。联合抗癌药物组合物在癌症的治疗上，具有相加作用或协同作用，可以提高抗癌药效、减少临床抗癌药物的剂量和毒副作用。
本领域技术人员应该知晓，本发明抗癌药物除活性成分外，还包括药物可接受的载体。
本领域所属技术人员根据给药对象和癌症类型的情况可以确定药物组合物中具体的治疗有效量。在一些实施方案中，有效量可以占组合物重量的1-100％，优选为10-100％。
本领域技术人员应当知晓，本发明具有抗癌活性的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠，均属头孢类抗生素，并完全不限于实施例中指出的几种。
一种抗癌药物活性成分的制备方法，对头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠等的母核外化学结构进行修饰。
本发明对于结构修饰没有具体限制，采用本领域的常规方法即可，如取代、加成、成盐、成酰胺、氨甲化等等。
本发明对于头孢类抗生素中19个头孢抗生素的抗癌活性以及作为制备靶向性抗癌药物的应用、制备联合抗药物组合物的应用进行研究，发现具有抗癌活性的15个头孢抗生素的抗癌药物和抗癌联合药物组合物的适用癌症种类，还涉及影响头孢抗生素抗癌活性的化学结构及规律的发现。
本发明研究发现不同癌细胞对不同头孢抗生素的敏感性不同。本发明检测评价了CNE1(人鼻咽癌细胞)、CNE2(人鼻咽癌细胞)、HONE 1(人鼻咽癌细胞)、5-8F(人鼻咽癌细胞)、TW03(人鼻咽癌细胞)、C666-1(人鼻咽癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)、XWLC05(人宣威肺癌细胞)、T24(人膀胱癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT116(人结直肠癌细胞)、PANC1(人胰腺癌细胞)、U251(人神经胶质瘤细胞)、MDA-MB231(人乳腺癌细胞)、SGC7901(人胃癌细胞)、K562(人白血病癌细胞)、SKOV3(人卵巢癌细胞)、ACHN(人肾癌细胞)、PC3(人前列腺癌细胞)、MNNG(人骨癌细胞)等多个人类癌细胞株。
(1)鼻咽癌细胞株中，除CNE 1细胞外，其它鼻咽癌细胞对权利要求1所述的15个头孢抗生素均非常敏感，均可作为除CNE 1外的鼻咽癌治疗药物。
(2)拉氧头孢对鼻咽癌细胞之外的其它癌细胞均不敏感。拉氧头孢只能作为鼻咽癌(除外CNE1)的治疗药物。
(3)头孢孟多酯钠对除CNE 1、HepG2之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、HepG2之外的其它癌症的治疗药物。
(4)盐酸头孢吡肟对除CNE 1、HepG2之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、HepG2之外的其它癌症的治疗药物。
(5)头孢呋辛钠对除CNE1、HepG2、T24、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、HepG2、T24、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(6)头孢硫脒对除CNE1、HepG2、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、HepG2、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(7)头孢他啶对除CNE1、HepG2、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、HepG2、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(8)盐酸头孢甲肟对除CNE1、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251、Hela之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251、Hela之外的其它癌症的治疗药物。
(9)头孢西丁钠对除CNE 1、HepG2、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、HepG2、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(10)头孢米诺钠头孢西丁钠对除CNE1、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(11)头孢匹胺钠对除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌症的治疗药物。
(12)头孢唑林钠对除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌症的治疗药物。
(13)五水头孢唑林钠对除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌症的治疗药物。
(14)头孢替唑钠对除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌症的治疗药物。
(15)头孢噻肟钠对除CNE 1、A549、XWLC05、U251、HepG2、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251之外的其它癌症的治疗药物。
(16)头孢美唑钠对除CNE1、A549、XWLC05、HepG2、T24、PANC1之外的其它癌细胞均非常敏感，可以作为除CNE 1、A549、XWLC05、HepG2、T24、PANC1之外的其它癌症的治疗药物。
(17)头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢哌酮钠、头孢唑肟钠对所有检测的癌细胞株均无明显抗癌作用。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明的具有抗癌活性的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠是临床常用的广谱抗菌药物，可以从市场购买，也可以进行化学合成。这些头孢抗生素可作为癌症的靶向性化学治疗药物，或作为抗癌药物活性成分的抗癌药物组合物，或作为联合抗癌药物组合物组分，或作为癌症其它治疗的增敏手段，或作为癌症辅助治疗的保健品。市场具有的各种药物剂型均可以同样应用于癌症的治疗药物、癌症辅助治疗药物或辅助治疗保健品。
头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠体外能显著性杀灭和/或抑制人类多种癌细胞，如CNE1、CNE2、HONE 1、5-8F、TW03、C666-1、A549、XWLC05、T24、Hela、HepG2、HCT116、PANC1、U251、MDA-MB231、SGC7901、K562、SKOV3、ACHN、PC3、MNNG等多个人类癌细胞株，不同癌细胞对同一个头孢抗生素的敏感性不同，不同头孢抗生素对同一癌细胞的抗癌作用差异大。头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠对所有癌细胞株均无明显抗癌活性。
头孢呋辛钠体内对balb/c裸鼠移植人类结直肠癌肿瘤具有显著性的生长抑制作用，抗结直肠癌作用存在剂量-效应和时间-效应关系。
头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠等具有抗癌活性且活性差异较大，而头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠没有抗癌活性。头孢抗生素的抗癌活性决定于化合物的母核结构之外的化学结构，与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核的化学结构无直接关联。
头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠与临床使用的抗癌化疗药物如顺铂、5-氟尿嘧啶等在体外和/或体内对癌症具有协同或相加联合抗癌作用，可联合应用作为癌症化学治疗药物或增敏药物。头孢呋辛钠毒副作用小，在有效抗结直肠癌的剂量下，对小鼠的体重增长无显著性影响。
附图说明
图1为不同头孢类抗生素体外靶向性抗癌作用及剂量-效应关系；其中，A为头孢孟多酯钠；B为头孢呋辛钠；C为盐酸头孢吡肟；D为拉氧头孢；E为头孢硫脒；F为头孢他啶；G为盐酸头孢甲肟；H为头孢噻肟钠；I为头孢西丁钠；J为头孢米诺钠；K为头孢匹胺钠；L为头孢美唑钠；M为头孢替唑钠；N为五水头孢唑林钠；O为头孢唑林钠；P为头孢哌酮钠；Q为头孢唑肟钠；R为头孢曲松钠；S为头孢地嗪钠；
图2为头孢类抗生素体外抗癌的时间-效应关系；
图3为头孢抗生素与顺铂联合作用对不同癌细胞株增殖的影响；
图4为各时间点各组的结直肠肿瘤相对肿瘤体积(RTV)；
图5为各时间点各组的结直肠肿瘤相对增殖率(RPR，％)；
图6为实验结束时各组的结直肠肿瘤重量(g)；
图7为实验结束时各组结直肠肿瘤照片；
图8为不同剂量头孢呋辛钠及与顺铂联合用药对动物荷瘤体重的影响；
图9为头孢呋辛钠与顺铂体内联合抗结直肠癌作用(相对肿瘤体积)；
图10为头孢呋辛钠与顺铂体内联合抗结直肠癌作用(肿瘤相对增殖率)；
图11为头孢呋辛钠与顺铂体内联合抗结直肠癌作用(肿瘤平均重量)；
图12为头孢呋辛钠与顺铂联合作用时各组的肿瘤照片；
图13为不同头孢类抗生素的化学结构。
注：图中文字和线条重叠不影响其表达含义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1：头孢孟多酯钠(CAN)、头孢呋辛钠(CUS)、盐酸头孢吡肟(CPH)、头孢硫脒(CAM)、头孢他啶(CTD)、拉氧头孢(LYT)、盐酸头孢甲肟(CMH)、头孢西丁钠(CXS)、头孢米诺钠(CNS)、头孢匹胺钠(CIS)、头孢唑林钠(CAS)、五水头孢唑林钠(CASP)、头孢替唑钠(CES)、头孢噻肟钠(COS)、头孢美唑钠(CMS)、头孢曲松钠(CTS)、头孢地嗪钠(CDS)、头孢唑肟钠(CZS)、头孢哌酮钠(CPS)体外抗癌及靶向性作用。
体外抗癌试验方法：头孢抗生素以无菌生理盐水溶解，按最终浓度为62.5、125、250、500、1000μM进行体外抗癌试验。收集对数生长期人类癌细胞，以添加了10％胎牛血清(FBS)、无P/S(青霉素/链霉素)抗生素的DMEM/F 12完全培养液混悬后，接种于96孔板，每孔加入100μl细胞悬液(除CNE2、HONE1为每孔接种2×103个细胞外，其余癌细胞株均为每孔接种5×103个细胞)。37℃、5％CO2培养箱过夜培养后，吸去培养液，然后按设计分别加入含有相应浓度头孢抗生素的培养液200μl(培养液为10％胎牛血清(FBS)的无P/S抗生素DMEM/F12完全培养液)，同时设生理盐水溶剂对照组和抗癌药物阳性对照组。生理盐水溶剂对照组加入等体积的生理盐水；抗癌药物阳性对照组加入等体积顺铂溶液，顺铂在培养液中的最终浓度为2μg/ml，每组、每浓度做8孔平行。细胞在加药后放37℃、5％CO2培养箱继续培养，于加药后72小时(时间-效应关系中为24h、48h、72h)，采用MTT法测定每孔的OD值，绘制不同时间、不同剂量下的细胞生长曲线，观察不同抗生素体外抗癌作用的时间-效应和剂量-效应关系。按下式计算癌细胞的生长抑制率：
抑制率(％)＝(生理盐水组校正OD值-药物处理组的校正OD值)/生理盐水组校正OD值×100
校正OD值＝实际测量的OD值-无细胞空白对照组的OD值
结果：头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠在试验剂量下，对所有检测的癌细胞均无明显的抗增殖作用。其它头孢抗生素对所检测的癌细胞或部分癌细胞株具有显著性抗增殖作用，且具有明显的剂量-效应关系。不同头孢抗生素对不同癌细胞株的抑制作用不同，其抗癌细胞增殖作用具有细胞靶向性。不同头孢抗生素对部分癌细胞株的抗癌细胞增殖作用及靶向性抗癌作用见图1(1A-1S)。具有抗癌活性的头孢抗生素的抗癌细胞增殖作用具有剂量-效应和时间-效应关系，随着剂量的增加和/或药物处理时间的延长，其对癌细胞的生长抑制作用作用增强，部分结果见图2。在体外抗癌活性筛选试验中，具有抗癌活性的头孢抗生素处理癌细胞72小时后，在显微镜下见对人肝癌细胞QGY-7703、人胆管癌细胞QBC-939、骨肉瘤癌细胞MNNG、人前列腺癌细胞PC-3、人肾癌细胞ACHN、人卵巢癌细胞SKOV-3和人白血病细胞K562等也具有明显的体外抑制增殖作用。
实施例2：头孢抗生素与临床抗癌药物的体外联合抗癌作用
实验方法同实施例1的体外抗癌实验。体外联合抗癌试验结果显示，头孢呋辛钠(250μM)与低剂量顺铂联合用药，对鼻咽癌HONE1和结直肠癌HCT116具有相加抗癌作用作用；头孢噻肟钠与顺铂联合应用具有协同抗鼻咽癌细胞增殖和克隆形成作用。头孢抗生素可作为临床化疗药物的联合药物或增敏药物。头孢呋辛钠、头孢噻肟钠与5-氟尿嘧啶联合应用时，也见具有提升抗癌效果作用。头孢呋辛钠与顺铂、头孢噻肟钠与顺铂联合应用的影响见图3。
实施例3：头孢呋辛钠对结直肠癌的体内抗癌作用
裸鼠体内抗移植性人类结直肠癌试验方法：采用细胞培养制备人类结直肠癌HCT116细胞样品，用无菌、无FBS、无抗生素的新鲜DMEM/F 12培养液调整细胞浓度至1×108个/ml，得到细胞悬液。对经适应性饲养3天的balb/c裸鼠(体重18-21g)，每只在右侧背部皮下无菌操作接种细胞悬液0.1ml。裸鼠饲养在SPF实验室。用自动读数的游标卡尺测量每只荷瘤小鼠癌的长径(a)和横径(b)，采用公式：V＝a×b2/2计算每只小鼠的癌体积。在大部分小鼠皮下出现肉眼可见肿瘤、肿瘤平均体积达100-200mm3左右，将荷瘤小鼠按照肿瘤体积分层后随机分为生理盐水溶剂对照组、抗癌药物顺铂(DDP，2mg/kg)阳性对照组和3个不同剂量头孢呋辛钠试验组，每组9只荷瘤小鼠。头孢呋辛钠以生理盐水为溶剂配制，小鼠给药剂量分别为为100、200、300mg/kg，对照组小鼠给予同等体积的生理盐水。小鼠从分组当天开始腹腔注射给药，每天给药1次(早上9:00)，顺铂隔天给药一次。每4天测定1次肿瘤体积和体重。给药16天后，将小鼠脱臼处死，测量小鼠体重、肿瘤体积，完整剥离肿瘤，以精密电子秤测定肿瘤重量。
按照下式计算各时间点的肿瘤相对增值率(％)：
相对增值率(％)＝TRTV/CRTV×100，TRTV为给药组肿瘤相对体积，CRTV为溶剂对照组肿瘤相对体积；
RTV＝Vt/V0，V0为分组给药时的肿瘤体积，Vt为每一次测量时肿瘤体积。
各时间点的结直肠癌肿瘤相对体积(RTV)见图4；
各时间点的结直肠癌肿瘤相对增殖率(RPR)见图5；
试验结束时结直肠癌肿瘤重量(TW)见图6；
试验结束时各组结直肠癌肿瘤照片见图7；
试验期间各组小鼠的荷瘤体重变化见图8；
其中，NS为生理盐水溶剂对照组，DDP为抗癌药物顺铂(2mg/kg)阳性对照组，CUS 1为100mg/kg头孢呋辛钠组，CUS2为200mg/kg头孢呋辛钠组，CUS3为300mg/kg头孢呋辛钠组。
实施例4：头孢抗生素与临床抗癌药物的体内联合抗癌作用
实验方法同实施例3的体内抗癌实验。头孢呋辛钠(200mg/kg)与临床抗癌药物顺铂(2mg/kg)联合使用时，对动物移植性结直肠癌具有显著性的体内协同抗癌作用，试验结束时(给药16天)，生理盐水对照组的相对肿瘤体积、肿瘤相对增殖率和肿瘤平均重量分别为7.38、100％和0.6981g，头孢呋辛钠组(200mg/kg)的相对肿瘤体积、肿瘤相对增殖率和肿瘤平均重量分别为4.66、63.12％和0.4593g，顺铂药物组(2mg/kg)的相对肿瘤体积、肿瘤相对增殖率和肿瘤平均重量分别为2.80、37.92％和0.3149g，而头孢呋辛钠(200mg/kg)与顺铂(2mg/kg)联合给药组的相对肿瘤体积、肿瘤相对增殖率和肿瘤平均重量分别为2.00、27.10％和0.2289g。联合组的肿瘤相对体积和肿瘤重量与生理盐水组、头孢呋辛钠组和顺铂组比较有统计学显著性差异(p<0.05)，联合系数为0.9281，说明头孢呋辛钠与癌症化疗药物具有联合体内相加抗癌作用。结果见图9(RTV)、图10(RPR)、图11(TW)、图12(肿瘤照片)。图9～图12中，NS为生理盐水对照组，DDP为顺铂药物组，CUS2为200mg/kg头孢呋辛钠组，CUS2+DDP为头孢呋辛钠钠(200mg/kg)与顺铂(2mg/kg)联合给药组。
实施例5：头孢类抗生素的毒性
头孢类抗生素临床应用于病人的感染治疗，在人类具有很长的应用历史，国内外对其毒性作用已经有广泛深入的研究报道。研究普遍认为头孢类抗生素是高效低毒的抗生素，对人体毒副作用极低或无明显毒副作用。本次体内研究再次证实，头孢类抗生素对小鼠体重发育无毒，头孢类抗生素也不会增加顺铂对正常细胞的细胞毒作用，结果见图8(图中，NS为生理盐水溶剂对照组，DDP为抗癌药物顺铂阳性对照组(2mg/kg)，CUS 1为100mg/kg头孢呋辛钠组，CUS2为200mg/kg头孢呋辛钠组，CUS3为300mg/kg头孢呋辛钠组，CUS2+DDP为头孢呋辛钠与顺铂联合治疗组)。头孢呋辛钠(200mg/kg)与顺铂联合使用能增加对小鼠体重发育的毒性。
实施例6：化学结构对抗癌活性的影响
头孢类抗生素的母核都是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，头孢抗生素是对母核进行结构修饰改造的半合成产物。头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠具有强抗癌活性，而头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠对所有癌细胞均没有明显的抗癌活性。说明头孢抗生素抗癌活性取决于化合物的侧链结构，与母核化学结构没有直接关联。本研究分析了头孢抗生素抗癌活性与侧链化学结构的构-效关系，发现了影响头孢抗生素抗癌活性的侧链结构规律，结果见图13。
实施例7
本发明研究中使用的头孢抗生素均为目前在临床使用的常规制剂，因此具有抗癌活性的头孢抗生素的粉针剂、针剂、片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、冲剂等各种剂型，按照其使用方法，均可以同样用于癌症的治疗。
实施例8
按治疗需要，具有抗癌活性的头孢抗生素与其它抗癌药物(如顺铂、5-氟尿嘧啶)按比例混合，制成各种制剂，形成联合抗癌药物组合物；或与其它临床抗癌治疗同时或分别应用，可以增强对癌症的治疗效果。
实施例9
具有抗癌活性的头孢类抗生素，按产品需要的比例加入食品或其它载体，可以制成癌症病人使用的保健品或其它功能性用品。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.头孢类抗生素在制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用，其特征在于，所述的头孢类抗生素为头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠；所述抗癌包括抗鼻咽癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌、胃癌、白血病、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和骨癌。
2.根据权利要求1所述的头孢类抗生素在制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物包括靶向性抗癌药物。
3.根据权利要求1头孢类抗生素在制备靶向性抗癌药物或辅助抗癌保健品中的应用，其特征在于：
孢孟多酯钠作为除CNE1、HepG2癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢呋辛钠作为除CNE1、HepG2、T24、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
盐酸头孢吡肟作为除CNE1、HepG2癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢硫脒作为除CNE1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢他啶作为除CNE1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
盐酸头孢甲肟作为除CNE1、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251、Hela癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢西丁钠作为除CNE1、HepG2、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢米诺钠作为除CNE1、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢匹胺钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢唑林钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
五水头孢唑林钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢替唑钠作为除CNE1、5-8F、HepG2、T24、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢噻肟钠作为除CNE1、A549、XWLC05、U251、HepG2、PANC1、HCT116、U251癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分；
头孢美唑钠作为除CNE1、A549、XWLC05、HepG2、T24、PANC1癌细胞之外的其它癌症的抗癌药物或辅助抗癌保健品的有效成分。
4.一种抗癌药物，其特征在于，活性成分包括权利要求1所述的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的抗癌药物，其特征在于，药物剂型为注射液、粉针剂、片剂、口服液、胶囊、颗粒剂或冲剂。
6.一种联合抗癌药物组合物，其特征在于，活性成分包括权利要求1所述的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种，活性成分还包括顺铂、5-氟尿嘧啶中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的联合抗癌药物组合物，其特征在于，药物剂型为注射液、粉针剂、片剂、口服液、胶囊、颗粒剂或冲剂。
8.一种辅助抗癌保健品，其特征在于，活性成分包括权利要求1所述的头孢孟多酯钠、头孢呋辛钠、盐酸头孢吡肟、头孢硫脒、头孢他啶、拉氧头孢、盐酸头孢甲肟、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢匹胺钠、头孢唑林钠、五水头孢唑林钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠、头孢美唑钠中的至少一种。
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