CN116350591B - pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达及制备方法和应用 - Google Patents
pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种pH响应双驱动Pt/FePc@Mn‑MOF Janus型纳米马达及制备方法和应用。具体为将醋酸锰加入至乙酸‑DMF混合溶剂中，缓慢加入H2TCPP DMF溶液，反应得Mn‑MOF NPs；FePc缓慢加入到Mn‑MOF NPs DMF分散液中，反应得FePc@Mn‑MOF NPs纳米颗粒，分散到水中，缓慢加入PVP、K2PtCl4和抗坏血酸溶液，超声加热反应后得Pt/FePc@Mn‑MOF Janus纳米马达。pH响应双驱动Pt/FePc@Mn‑MOF Janus型纳米马达具有在NIR照射下和中性条件下分解过氧化氢产生氧气增强纳米马达的扩散、缩短细胞摄取时间、缓解肿瘤微环境的缺氧状况、高的光热转换效率及强类过氧化物纳米酶性质，在生物医学中发挥着重要作用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成及肿瘤治疗技术领域，具体涉及一种pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达及制备方法和应用。
背景技术
随着纳米技术与医学的交叉发展，纳米医学应运而生。其中光响应性纳米颗粒的设计利用被动扩散的形式解决了浅层肿瘤部位的治疗，然而纳米颗粒在体内稳定性差、肿瘤部位蓄积少、肿瘤穿透性差、细胞摄取率低和药物释放不完全等问题仍需不断地改善。为了解决上述问题，结合肿瘤新型治疗方法（如光热治疗和化学动力治疗等）的多功能纳米药物主动快速准确的递送系统的开发对提高肿瘤的治疗效果具有重要意义。
人造纳米马达是一种能够有效地将各种外部能量(光、热、磁和超声)和化学燃料转化为驱动力，然后产生自主运动行为并完成特定任务的微纳尺度材料，也称为微纳米机器人。纳米马达进入人体血液循环系统后，必须主动穿越体内各种生物屏障如血液污损、免疫清除、血管网络、血流、细胞膜等，才能够完成主动靶向药物递送、基因编辑和细胞治疗等任务。然而由于肿瘤微环境中稳定的生理环境(如稳定的葡萄糖、尿素和过氧化氢H2O2浓度)，单驱动力(O2)纳米马达在生物宿主体内的原位操纵仍然是一个很大的挑战，这大大限制了其应用。这种困境必须通过在氧气O2驱动纳米马达中引入一个相反方向的外部驱动力来实现速度控制来克服。近红外光介导的光热疗法（PTT）作为一种重要的非侵入性癌症治疗策略，因其因其良好的可控性、易操作性、良好的生物安全性及对正常组织的副作用小而备受关注。因此，近红外光也逐渐被用来作为光驱动纳米马达的动力源。近红外光驱动纳米马达能够通过产生的温度梯度形成自热泳力，自寻的主动靶向肿瘤部位，实现肿瘤部位纳米药物的吞噬和富集，从而提高肿瘤细胞的凋亡坏死。
综上所述，研发一种NIR光控和O2操纵双驱动，能够对肿瘤部位主动精准深层治疗的纳米马达具有重要意义。
发明内容
针对现有的癌症的治疗方法风险高、创伤大以及易引发并发症和免疫功能下降等副作用，对人体造成了不可修复伤害的问题，本发明提供了一种pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达及制备方法和应用。由于Mn-MOF优异的光热转换性能，该纳米马达不仅在NIR辐照下可实现自热泳推进，从而大大缩短细胞摄取时间，而且在中性pH条件下可催化分解过氧化氢H2O2产生氧气O2，实现自主驱动，并有效缓解肿瘤内缺氧和激活类氧化物酶OXD的催化活性。此外，该纳米马达在弱酸性条件下还具有较强的类过氧化物酶催化性质，可产生富足的羟基自由基•OH。活性物种的大量产生共同促使癌细胞凋亡坏死。
本发明通过以下技术方案实现：
一种pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，通过以下方法制备得到：
（1）Mn-MOF NPs的制备：将醋酸锰加入至乙酸-DMF混合溶剂中，混合均匀后缓慢加入H2TCPP DMF溶液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤后得到Mn-MOF NPs；
（2）FePc@Mn-MOF的制备：将FePc缓慢地加入到Mn-MOF NPs DMF分散液中，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤、干燥获得FePc@Mn-MOF NPs纳米颗粒；
（3）Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达的制备：将FePc@Mn-MOFNPs分散到水中，缓慢地加入PVP、K2PtCl4和抗坏血酸溶液，超声加热反应一段时间后经离心、洗涤、干燥得到Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达。
进一步地，步骤（1）中搅拌反应时间为8~20h；步骤（2）中搅拌反应时间为8~16h；步骤（3）中超声频率为40KHz，超声反应时间为10~40min，反应温度为40~50℃。
进一步地，步骤（1）中醋酸锰为Mn(OAc)3•2H2O，乙酸-DMF混合溶剂中乙酸与DMF的体积比为1：5，Mn(OAc)3•2H2O与H2TCPP的质量比为1：1~1.1，Mn(OAc)3•2H2O与混合液的投料比为10.2mg:30mL。
进一步地，步骤（1）中H2TCPP DMF溶液的浓度为1 mg/mL。
进一步地，步骤（2）中FePc与H2TCPP的质量比为1.5：1，FePc DMF分散液与Mn-MOFNPs分散液的体积比为1：30。
进一步地，步骤（3）中FePc@Mn-MOFNPs纳米马达分散液浓度为1 mg/mL，FePc@Mn-MOFNPs、PVP、K2PtCl4和抗坏血酸的质量比为3：1：1.26：3.5。
本发明中，所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的制备方法，包括以下步骤：
（1）Mn-MOF NPs的制备：将醋酸锰加入至乙酸-DMF混合溶剂中，混合均匀后缓慢加入H2TCPP DMF溶液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤后得到Mn-MOF NPs；
（2）FePc@Mn-MOF的制备：Mn-MOF NPs置于DMF溶剂中分散，缓慢加入FePc DMF分散液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤、干燥获得FePc@Mn-MOF NPs纳米颗粒；
（3）Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的制备：将FePc@Mn-MOFNPs分散到水中，缓慢地加入PVP、K2PtCl4和抗坏血酸溶液，超声加热反应一段时间后经离心、洗涤、干燥得到Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达。
本发明中，所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在制备肿瘤治疗试剂中的应用。
本发明pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，利用中-四(4-羧基苯基)卟吩H2TCPP和二水乙酸锰Mn(OAc)3•2H2O为金属有机框架Mn-MOF合成的原材料，溶剂为DMF，然后经过物理/静电吸附法将酞菁铁FePc负载于Mn-MOF的孔道和表面，其保留了Mn-MOF纺锤体形貌；然后利用抗坏血酸AA的还原性和尖端优先生长法，将氯亚铂酸钾K2PtCl4在FePc负载的Mn-MOF的一端原位生长为铂纳米簇Pt NCs, 制备形成Janus纳米结构。由于双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达制备形成的不对称结构产生的不对称合力，对于纳米马达的自主运动尤为重要。FePc@Mn-MOF纳米纺锤体，提供较大的比表面积和多孔结构，暴露更多的分子/原子水平活性位点，为PtNCs的尖端生长提供了优异的条件。该Janus纳米马达中，一方面，在NIR的照射下能够将光能转化为更多的热能，展示良好的光热转化效率。此外，借助于良好的光热性能，纳米马达在NIR光的照射下产生了不对称的温度梯度，形成自热泳驱动力，促使纳米马达做定向直线运动，大大缩短了细胞对纳米马达的摄取时间，提高了肿瘤细胞的消融效率。另一方面，PtNCs分布在FePc@Mn-MOF纳米颗粒的一端，催化H2O2分解产生O2，驱动纳米马达做圆周运动，有效缓解TME的缺氧和激活OXD的催化活性。同时该Janus纳米马达能够响应不同的pH环境：在弱酸性条件下具有优异的类过氧化物酶活性，能够催化分解H2O2产生丰富的羟基自由基•OH；而在中性条件下催化分解过氧化氢缓慢释放氧气O2。综上所述，pH响应性双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达提高肿瘤微环境中活性氧物种的产生，缓解肿瘤微环境TME的缺氧，达到优异的肿瘤治疗效果。
有益效果
（1）本发明pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达基于Pt NCs和FePc@Mn-MOF的不对称结构、在近红外光的照射下产生高的光热效率所形成的热梯度，实现NIR光控驱动的纳米马达；该纳米马达在中性条件催化分解过氧化氢H2O2产生丰富的氧气O2，实现氧气O2驱动的纳米马达和缓解TME的缺氧；
（2）本发明pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在酸性条件下催化分解双氧水H2O2产生大量的羟基自由基•OH，pH响应性双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达具有在NIR的照射下和在中性条件下分解过氧化氢产生氧气O2增强纳米马达的扩散、缩短细胞摄取的时间、缓解肿瘤微环境的缺氧状况、高的光热转换效率以及较强的类过氧化物纳米酶性质，使其在生物医学中发挥着重要的作用。
附图说明
图1为Mn-MOF NPs SEM图片、不同超声时间下制备的Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的TEM图片；其中，(a)为Mn-MOF NPs SEM图片，(b)~(e)为不同超声时间下制备的Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的TEM图片；
图2为pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达光热转化性能研究图，其中，(a)为紫外吸收光谱图，(b)为在近红外光照射0-10 min温度变化图，(c)为不同浓度Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达下光热变化曲线；(d)为不同NIR光强度下的光热变化曲线；(e)为Pt/FePc@Mn-MOFJanus型纳米马达温度变化循环曲线；
图3为pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在不同强度的NIR光存在下30 s内运动轨迹 (a-d)、双模式驱动下30 s内运动轨迹、NIR光驱动纳米马达的均方位移MSD图 (e)、 NIR光驱动纳米马达的扩散系数D图 (f) 以及NIR光驱动纳米马达的速度图(g)；
图4为pH响应性双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达在肿瘤微环境中NIR光照射纳米马达的死活染色图 (a) 和纳米马达对肿瘤细胞的凋亡坏死图 (b)。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，所描述的实施例仅仅是本发明部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
（1）Mn-MOF NPs的制备：将10.2 mg Mn(OAc)3·2H2O 加入到30 mL HAc-DMF混合液(VHAc: VDMF=1:5)中，磁力搅拌5 min，随后将1 mg/mL H2TCPP（10 mg）的DMF溶液缓慢地滴加上述溶液中，在室温下搅拌反应12 h，经离心清洗后得到纺锤体Mn-MOF NPs沉淀；
（2）FePc@Mn-MOF的制备：步骤（1）中制备的Mn-MOF NPs置于20mL DMF溶剂中分散，加入15 mg FePc，室温条件下搅拌反应10 h后将所得悬浊液离心、洗涤、干燥得紫绿色粉末得到FePc@Mn-MOF NPs；
（3）Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的制备：将30mg步骤（2）中制备的FePc@Mn-MOFNPs分散到30 mL去离子水中，室温下搅拌0.5 h，然后加入PVP 、K2PtCl4水分散液（10mgPVP和12.6 mg K2PtCl4分散在2 mL水中），逐滴加入到上述分散液中，再加入1 mL抗坏血酸AA溶液（30 mg抗坏血酸AA溶于1 mL水中），45 ℃下分别超声反应10 min，20 min，30min，40 min，经离心、洗涤和干燥得到Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达。
步骤（1）中制备的Mn-MOF NPs SEM图片、步骤（4）中不同超声时间下制备的Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的TEM图片如图1所示，其中，(a)为Mn-MOF NPs SEM图片，(b)~(e)为不同超声时间下制备的Pt/FePc@Mn-MOFJanus型纳米马达的TEM图片。由图1(a)可知，Mn-MOF为框架，物理吸附FePc后具有纺锤体结构，表面光滑，其尺寸长度大约200 nm，宽度大约50 nm；由图1(b)~(e)可知，Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达呈现与图1(a)一致的纺锤体形貌，在FePc@Mn-MOF纺锤体一端生长尺寸分别为35.1 nm，46.6nm，51.4 nm和66.6 nm的Pt 纳米颗粒。
实施例2
对实施例1中制备的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的光热转化性能的研究，具体见图2。
将100 μg/mL Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达分散液加入至比色皿中，采用功率密度为1.0W/cm2808 nm 近红外激光器照射10 min；同时，利用红外热成像仪探测纳米马达分散液的温度变化并记录实时温度。
图2(a)是Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达的紫外吸收光谱，从图中可以看出，纳米马达在近红外光波段有很强的的紫外吸收，这为其在808nm近红外光照射下具有很强的光热转换效率坚定了基础和提供了条件。由图2(b)显示的光热图片可以看出，当Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达在近红外光照射10 min后，产生的光热效果要比PBS提高很多，间接证明了纳米马达具有优异的光热性能。由图2(c)和图2(d)可以看出温度与纳米马达的浓度和NIR光的照射强度有密切的关系，即温度随着纳米马达的浓度和NIR光的照射强度的增大而提高。由图2(e)可以看出，在经过4个循环的NIR光“开/关”后，光热温度依然保持约60℃，证明纳米马达在NIR光照条件下具有优异的光热稳定性。
实施例3
对实施例1中制备的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达双驱动模式下运动行为探究，具体见图3：
氧气驱动纳米马达运动研究方法：取100 μL Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达（100 μg/mL）的水分散液滴加到载玻片上。将50 μL H2O2(50 mM) 滴加到上述纳米马达的分散液中，滴管搅拌后，由TSView软件和DC2000数码相机获得氧气驱动纳米马达的运动视频。最后，运动轨迹由Image（Fiji）J软件进一步分析。
NIR光驱动纳米马达运动研究方法：100 μL Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达（100μg/mL）的水分散液滴加到培养皿中。分别采用近红外光密度为0.2 W/cm2, 0.8 W/cm2和1.0W/cm2的808 nm激光照射培养皿中的纳米马达分散液，同时采用荧光倒置显微镜拍摄和捕获NIR光驱动纳米马达的运动视频。最后，运动轨迹由Image（Fiji）J软件进一步分析。
图3(a)-3(c)是NIR光控Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在强度为 (a) 0.2 W/cm2, (b) 0.8 W/cm2和(c) 1.0 W/cm2的NIR照射下30 s内的运动轨迹图分析，从运动轨迹图可以看出，随着NIR光的照射强度的增加，纳米马达的运动轨迹也不断增加，运动轨迹呈定向直线状，这与光的照射方向有关，从而表明NIR光的强度对纳米马达的运动具有可控性；由图3(d)可以看出在氧气和NIR光双驱动下，纳米马达做圆周运动，同时继续做定向直线运动，当纳米马达在H2O2和NIR共存的情况下，光驱动的力要大于气泡驱动的力, 经计算得到MSDO2<MSDdual<MSDNIR，再根据纳米马达的运动方向判断，双模式的驱动下，纳米马达依然还是朝向远离光的方向运动，这两者证明：双模式驱动下，纳米马达的运动合力是自热泳力与扩散泳力的相互抵消，所以导致合力F为两者的驱动力的差值，导致总驱动力方向与NIR照射的方向一致。此外，纳米马达在NIR光照射下产生大量的热，促进了H2O2分解生成更多的氧气气泡，所以在运动过程中有大量气泡，但是纳米马达依然朝向气泡反方向运动的现象。从图3(e)-3(g)的均方位移MSD，运动速率和扩散系数D曲线均可以看出，随着NIR光的强度的逐渐增大，纳米马达的MSD、运动速率和扩散系数逐渐增加，从而证明NIR光强度与纳米马达的运动呈正相关关系。
实施例4
对实施例1中制备的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在NIR光照射下对肿瘤细胞治疗后死活染色和细胞凋亡探究，具体见图4：
NIR光照射下对肿瘤细胞治疗后死活染色的研究方法：将SK-OV-3细胞（8×103细胞/孔）种植于96孔板内，24h贴壁后，将100 μL Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的分散液（100 μg/mL）加入到每个细胞板孔内，与癌细胞共同孵育6h后，用PBS对每个孔清洗3次。随后，采用1.0 W/cm2的808 nm激光器照射细胞10 min，再继续孵育4h后，PBS清洗三次。接下来，将癌细胞分别用含有钙黄绿素AM和碘化丙啶PI的细胞培养基染色30分钟后，用PBS洗涤三次。最后，在荧光倒置显微镜下观察被染色细胞的图像。
NIR光照射下对肿瘤细胞治疗后细胞凋亡的研究方法：将SK-OV-3细胞（20×103细胞/孔）种植于6孔细胞板内，24h贴壁后，分别将100 μL Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的分散液（100 μg/mL）加入到6孔板内，与癌细胞共同孵育，6h后，用PBS对每个孔清洗3次。随后，采用1.0 W/cm2的808 nm激光器照射细胞10 min，再继续孵育4h后，PBS清洗三次。接下来，将癌细胞使用胰酶消化，使用1000 rpm离心3 min后，将细胞沉淀重新分散于1 mLPBS溶液中，并插入至4℃冰盒，采用细胞流式仪检测细胞凋亡情况。
图4是pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在NIR照射下对癌细胞的死活染色杀伤和凋亡坏死图片。由图(a)可以看出，纳米马达在NIR光的照射下，显示很强的红色荧光，证明死细胞很多，杀伤效果最强。由图(b)可以看出，在NIR光照射下，纳米马达被细胞摄取后协同光热治疗和化学动力治疗杀伤癌细胞的效果达到最强。这是因为纳米马达在双驱动下，促使运动速度减慢，介于氧气驱动和NIR光驱动之间，使其在肿瘤部位停留时间长，从而提高了癌细胞治疗的效率。
Claims (8)
1. 一种pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于，通过以下方法制备得到：
（1）Mn-MOF NPs的制备：将醋酸锰加入至乙酸-DMF混合溶剂中，混合均匀后缓慢加入H2TCPP DMF溶液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤后得到Mn-MOF NPs；
（2）FePc@Mn-MOF的制备：将FePc缓慢地加入到Mn-MOF NPs DMF分散液中，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤、干燥获得FePc@Mn-MOF NPs纳米颗粒；
（3）Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达的制备：将FePc@Mn-MOFNPs分散到水中，缓慢地加入PVP、K2PtCl4和抗坏血酸溶液，超声加热反应一段时间后经离心、洗涤、干燥得到Pt/FePc@Mn-MOF Janus纳米马达。
2. 根据权利要求1所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于，步骤（1）中搅拌反应时间为8~20h；步骤（2）中搅拌反应时间为8~16h；步骤（3）中超声频率为40KHz，超声反应时间为10~40min，反应温度为40~50℃。
3. 根据权利要求1所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于，步骤（1）中醋酸锰为Mn(OAc)3•2H2O，乙酸-DMF混合溶剂中乙酸与DMF的体积比为1：5，Mn(OAc)3•2H2O与H2TCPP的质量比为1：1~1.1，Mn(OAc)3•2H2O与乙酸-DMF混合溶剂的投料比为10.2mg:30mL。
4. 根据权利要求1所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于，步骤（1）中H2TCPP DMF溶液的浓度为1 mg/mL。
5. 根据权利要求1所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于， FePc与H2TCPP的质量比为1.5：1。
6. 根据权利要求1所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达，其特征在于，步骤（3）将FePc@Mn-MOFNPs分散到水中所得的分散液浓度为1 mg/mL，FePc@Mn-MOFNPs、PVP、K2PtCl4和抗坏血酸的质量比为3：1：1.26：3.5。
7. 一种权利要求1~6任一项所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）Mn-MOF NPs的制备：将醋酸锰加入至乙酸-DMF混合溶剂中，混合均匀后缓慢加入H2TCPP DMF溶液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤后得到Mn-MOF NPs；
（2）FePc@Mn-MOF的制备：Mn-MOF NPs置于DMF溶剂中分散，缓慢加入FePc DMF分散液，室温下搅拌反应，反应结束后经离心、洗涤、干燥获得FePc@Mn-MOF NPs纳米颗粒；
（3）Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达的制备：将FePc@Mn-MOFNPs分散到水中，缓慢地加入PVP、K2PtCl4和抗坏血酸溶液，超声加热反应一段时间后经离心、洗涤、干燥得到Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达。
8. 一种权利要求1~6任一项所述的pH响应双驱动Pt/FePc@Mn-MOF Janus型纳米马达在制备肿瘤治疗试剂中的应用。
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