CN116323654A - 涉及il-18的抗体的方法及疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向具有高IL‑18水平的受试者施用抗IL‑18抗体治疗和/检测与IL‑18相关的呼吸和炎症病症的方法，可选地，其中该抗体包括SEQ ID NOs:122,123,124,126,127和128的6个CDR，其中122‑124包括重链CDR，126‑128包括轻链CDR。病症包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以及噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)，可选地，其中ARDS以及HLH/MAS与病毒感染相关，包括冠状病毒感染。

Description

涉及IL-18的抗体的方法及疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月1日申请的美国临时申请No.63/032929的优先权，其内容通过引用并入本文。
本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交，其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII副本于2021年5月26日创建，命名为01118-0048-00PCT_ST25.txt，其大小为107000字节。
技术领域
本公开涉及诊断和治疗患有与高的IL-18水平相关的病症的受试者的方法，受试者包括患有免疫失调而可能导致多系统器官衰竭的受试者，或是患有急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的受试者，这些病症包括与冠状病毒相关的病症，包括COVID-19，向这些受试者施用抗白细胞介素18(IL-18)中和抗体。
背景技术
COVID-19是由SARS-CoV2引起的疾病。COVID-19感染最初的表现包括伴随或不伴随呼吸道症状的发烧，呼吸道症状包括咳嗽、呼吸急促和肺炎。在大多数受试者中，这种疾病是轻度和自限性的。然而，15％～20％的受试者经历严重的呼吸系统疾病，需要住院治疗和氧疗(Huang,C.等人，Lancet 395,497-506(2020))。由于出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(前述引用；Graham,R.L.,Donaldson,E.F.以及Baric,R.S.,Naturereviews.Microbiology 11,836-848(2013))，这些受试者中的许多人需要重症监护和通气，这是其他病毒性呼吸综合征(例如，SARS、MERS以及H1N1)的充分描述的以及潜在致命的并发症。COVID-19的其他并发症包括心律失常、休克、急性肾损伤、急性心脏损伤、肝功能障碍以及继发感染(Huang,C.等人，Lancet(2020)；Wang,D.等人，JAMA(2020))。
越来越多的证据表明，死亡的主要原因是由释放免疫反应引起的细胞因子风暴、急性肺损伤以及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，导致致命的呼吸衰竭。即使在康复的受试者中，也可能存在持久且使人衰弱的后遗症。因此，迫切需要能够控制COVID-19相关的过度炎症和ARDS的细胞因子中和治疗剂。
在COVID-19和其他人类冠状呼吸道病毒(hCoV)感染中，ARDS似乎是由过度促炎细胞因子和趋化因子释放所表现出的过度炎症反应失调引起的，被命名为“细胞因子风暴”(Channappanavar,R.以及Perlman,S.,Seminars in immunopathology 39,529-539,(2017)；Mehta,P.,The Lancet(2020))。长期以来都认为细胞因子和趋化因子在病毒感染期间在免疫和免疫病理学中起重要作用。快速且协调良好的先天免疫反应是抵抗病毒感染的第一道防线，但失调和过度的免疫反应可能导致免疫病理学(Fehr,A.R.,Channappanavar,R.以及Perlman,S.,Annual review of medicine 68,387-399(2017)；Channappanavar,R.等人，Cell host&microbe 19,181-193(2016))。尽管在SARS和MERS期间没有直接证据表明促炎细胞因子和趋化因子参与肺病理学，但来自患有严重疾病的受试者的相关证据表明hCoV发病机制中过度炎症反应的作用(Channappanavar,Seminars inimmunopathology 39,529-539,(2017)；
Mehta(2020)；
Sandoval-Montes,C.以及Santos-Argumedo,L.,Journal of leukocyte biology77,513-521(2005)；Xu等人,Microbiol 6(10):130(2019))。
COVID-19感染中的细胞因子被认为是由最初的快速病毒复制引起的，这可能更有可能发生在免疫功能低下的受试者身上。SARS-CoV和MERS-CoV等致病性人类冠状病毒的一个显著特征是，这些病毒在体外和体内感染后很早就复制到高滴度(Gralinski,L.E.以及Baric,R.S.,The Journal of pathology 235,185-195(2015))。这种高复制可能导致细胞病变效应增强，并导致感染的上皮细胞产生更高水平的促炎细胞因子和趋化因子(Xiao,F.等人,Gastroenterology(2020))。这些细胞因子和趋化因子反过来协调炎症细胞向肺部的大量浸润(Gralinski,L.E.以及Baric,R.S.,The Journal of pathology 235,185-195(2015))。对人类和实验动物的hCoV感染的研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV的高滴度与疾病的严重程度之间有很强的相关性。感染似乎还增加了细胞因子(例如IL4和IL10)的分泌，这反过来又能够增加T细胞的活化(Sandoval-Montes(2005)；Xu,Z.等人,TheLancet.Respiratory medicine(2020))。因此，驱动肺部组织损伤和血管通透性的细胞因子风暴可能是由T细胞活化和细胞因子过表达介导的。
此外，报告表明，已知由ARDS引起的肺纤维化是已知的新冠肺炎感染并发症(Huang,C.等人,Lancet 395,497-506(2020))。
人类和动物研究均表明，感染hCoV后，肺部炎性单核细胞巨噬细胞和中性粒细胞聚集。这些细胞是人类和动物模型中观察到的与hCoV致死性疾病相关的细胞因子和趋化因子的主要来源(Channappanavar,Seminars in immunopathology(2017))。
虽然COVID-19治疗的一个主要重点是开发适当的抗病毒和疫苗接种方法，但目前还没有确定的治疗与COVID-19相关的ARDS的方法。针对细胞因子风暴的药物包括细胞因子定向疗法，包括IL-1β和IL-6拮抗剂；然而，没有确定的单一疗法用于治疗和/预防与细胞因子风暴相关的ALI。为COVID-19相关的急性肺损伤(ALI)和ARDS开发安全有效的治疗方法可以显著降低全球性流行的死亡率和感染后发病率，并减轻对医疗系统的严重压力。
此外，允许病例检测的COVID-19的最初临床体症是肺炎(Chen,JF.等人,Lancet(2020))。COVID-19肺炎的并发症包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心律失常、休克、急性肾损伤、急性心脏损伤。肝功能障碍和继发感染(Huang,C.等人,Lancet(2020)；Wang,D.等人,JAMA(2020))。COVID-19中死亡的主要原因似乎是导致细胞因子风暴、急性肺损伤和ARDS的过度免疫反应失调。15％～20％的COVID-19受试者出现严重的呼吸系统疾病，需要住院治疗和氧疗(Huang,C.等人,Lancet(2020))。在COVID-19受试者中，目前还没有治疗方法可以预防COVID-19肺炎进展为ARDS。
COVID-19受试者表现出细胞因子风暴和继发性HLH特征
SARS-CoV-2与其他人类冠状病毒呼吸道病毒(hCoV)具有高度的遗传相似性；据报道，其与SARS-CoV的同一性为79％，其与MERS-CoV的同一性为51.8％(Ren,L.L.等人,Chinese medical journal(2020))。在SARS-CoV和MERS-CoV中，都有证据表明过度炎症反应失调，表现为释放过多的促炎细胞因子和趋化因子，被命名为“细胞因子风暴”。这与异常T细胞计数以及引起ARDS的不平衡巨噬细胞反应相结合，并且在一些受试者中导致死亡(Channappanavar,R.以及Perlman,S.,Seminars in immunopathology 68,387-399(2017)；Mehta,P.,Lancet(2020))。细胞因子和趋化因子长期以来被认为在病毒感染期间在免疫和免疫病理学中起作用。快速且协调良好的先天免疫反应是抵抗病毒感染的第一道防线，但失调和过度的免疫反应可能导致免疫病理学(Fehr,A.R.,Channappanavar,R.以及Perlman,S.,Annual review of medicine 68,387-399(2017)；Channappanavar,R.等人,Cell host&microbe 19,181-193(2016))。来自SARS，MERS和SARS-CoV-2感染受试者的相关证据表明hCoV发病机制中过度炎症反应的作用(Mehta,P.,The Lancet(2020)；Fehr,A.R.,Channappanavar,R.以及Perlman,S.,Annual review of medicine 68,387-399(2017)；Sandoval-Montes,C.以及Santos-Argumedo,L.,Journal of leukocyte biology 77,513-521(2005))。
与COVID-19相关的另一种高度炎症性疾病是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)(Mehta,P.等人,Lancet(2020)；McGonagle,D.等人,Autoimmunity reviews(2020))。sHLH是导致严重炎症反应的临床综合征，其由细胞因子风暴诱导，其特征在于引起淋巴结病的巨噬细胞增殖。继发性HLH也可称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。同时不受控制和受损的免疫反应最终导致多器官衰竭(Szyper-Kravitz,M.,The Israel MedicalAssociation journal:IMAJ 11,633-634(2009))。COVID-19受试者表现出高血清CRP水平和高铁蛋白血症，这是诊断sHLH的关键特征。
SARS-CoV-2感染并激活巨噬细胞
SARS-Cov与COVID-19病毒(SARS-Cov-2)高度相似，并结合相同的受体：ACE2。已经表明SARS感染并激活巨噬细胞(Dosch,S.F.等人,Virus Research 142,19-27(2009)；Law,H.K.W.等人,Blood 106,2366-2374(2005)；Gu,J.等人,J Exp Med 202,415-424(2005))，并诱导促炎细胞因子如IL-6的分泌。
新出现的证据表明，通过肺和肠道中的ACE2受体结合并进入细胞的SARS-CoV-2也感染CD68+CD169+巨噬细胞(Park,M.D.,Nature reviews.Immunology(2020)；Chen,Y.等人，medRxiv(2020))。SARS-CoV-2感染的巨噬细胞在激活后是促炎细胞因子如IL-6的主要来源(Moore,B.J.B.等人,Science(2020))，并且可能也是IL-18的来源。
NLRP3炎性体在COVID-19感染中被激活，并释放活性IL-18
对SARS-CoV-2和类似冠状病毒(SARS-CoV)的首批反应之一是先天免疫反应，由模式识别受体(PRR，又名Toll样受体)激活，识别病原体相关分子模式(PAMPs)(Kawai,T.以及Akira,S.,Nature immunology 11,373-384(2010))。Nod样受体家族、含有pyrin结构域的3(NLRP3)是含有核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)、富含亮氨酸重复序列(LRR)的蛋白质(NLR)的Toll样受体家族的成员(Sharma,D.以及Kanneganti,T.D.,The Journal of cellbiology 213,617-629,doi:10.1083/jcb.201602089(2016))。已知NLRP3受体被SARS-CoV2(COVID-19)等病毒感染激活(Bauernfeind,F.等人,Cellular and molecular lifesciences:CMLS 68,765-783(2011)；Chen,I.Y.等人,Frontiers in microbiology 10,50(2019))，这导致NLPR3蛋白的募集，产生细胞内炎症小体复合物，从而激活细胞内半胱氨酸蛋白酶，被命名为caspase-1(Fernandes-Alnemri,T.等人,Cell death anddifferentiation 14,1590-1604(2007))。活性caspase-1将白细胞介素-1β原蛋白(IL-1β)和IL-18原蛋白裂解为成熟的活性形式(Martinon,F.等人,Molecular Cell 10,417-426(2002)；Ghayur,T.等人,Nature 386,619-623(1997))。在小鼠实验中，在甲型流感病毒感染的早期阶段抑制NLRP3增加了死亡率，而在感染高峰期抑制NLRP3起到了保护作用(Tate,M.等人,Sci Rep 6,27912(2016))。
IL-18是先天性和适应性炎症的关键驱动因素。IL-18是促炎细胞因子，最初被描述为IFN-γ诱导因子。IL-18属于细胞因子IL-1家族。与IL-1β类似，IL-18作为前肽产生，其仅在炎性体激活后，在被caspase-1切割时才有活性。IL-18原蛋白存在于健康细胞中并由单核细胞和上皮细胞组成型表达。巨噬细胞和树突细胞是活性IL-18的主要来源(Dinarello,C.A.,Immunological reviews 281,8-27(2018))，但其他的细胞也可以分泌IL-18。IL-18参与Th1范式。IL-18作为免疫调节细胞因子的重要性源于其从NK细胞诱导IFNγ的突出生物学特性(Dinarello,C.A.,Frontiers in immunology 4,289(2013))。与IL-12或IL-15一起，IL-18能够诱导T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、DC以及巨噬细胞分泌IFNγ以产生高IFN-γ(Nakanishi,K.,Frontiers in immunology 9,763(2018))。当IL-12不存在时，IL-18也可以刺激Th2过敏反应。在IL-3存在下，IL-18诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞，导致IL-4和IL-13的分泌。因此，IL-18是刺激多种细胞并根据细胞因子环境具有多效性功能的细胞因子，并且可以刺激适应性和先天性免疫应答(Nakanishi,K.,Annual review ofimmunology 19,423-474(2001))。
IL-18结合蛋白(IL-18BP)是特异性结合IL-18并抑制其活性的可溶性蛋白。(Novick,D.等人,Immunity 10,127-136(1999))。IL-18BP对IL-18的亲和力估计为400pM，类似于IL-18对其受体(IL-18Rα/IL-18Rβ)的亲和力。已经证明IL-18BP在许多病理小鼠模型中和IL-18活性，并且已经在人临床试验中用作IL-18中和剂(NCT02398435)。
IL-18在几种自体炎症性疾病中起主要作用，例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病(Dinarello,C.A.,Immunological reviews281,8-27(2018))。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)(Takada,H.等人,Leukemia&Lymphoma 42,21-28(2001)；Lieben,L.,Nature reviews.Rheumatology(2018))和慢性阻塞性肺病(COPD)(Dima,E.等人,Cytokine74,313-317(2015))。
IL-18在ARDS中分泌且水平与严重程度相关
NLRP3炎性体已被证明在肺部感染模型中具有保护作用。然而，NLRP3的过度激活可以支持肺的慢性炎症，导致ALI(Pinkerton,J.W.等人,Molecular immunology 86,44-55(2017))，其可能最终导致ARDS。在ARDS受试者的血清中检测到高IL-18水平(Dong,G.等人,Medicine 98(2019)；Dolinay,T.等人,American journal of respiratory and criticalcare medicine185,1225-1234(2012))，以及在尿液中检测到高IL-18水平(Parikh,C.R.等人,Journal of the American Society of Nephrology:JASN 163,046-3052(2005))，并与疾病严重程度相关(Makabe,H.等人,Journal of anesthesia 26,658-663,(2012)；Dolinay,T.等人,Am J Respir Crit Care Med185,1225-1234(2012))。禽流感H5N1和H7N9含有通过抑制IFN-α产生和广泛激活NLRP3炎性体而产生IFN-γ偏向细胞因子风暴的蛋白质，其导致过量的IL-18和高IFN-γ水平。这种IFN-γ细胞因子谱表征ARDS发病机制(Guo,J.等人,Scientific reports 510,9429(2015)；Peiris,J.S.等人,Lancet 363,617-619(2004))，特别是冠状病毒相关的ARDS(Huang,K.J.等人,Journal of medical virology75,185-194(2005))。NLRP3抑制已经在甲型流感小鼠模型中证明了时间保护效应(Tate,M.D.等人,Scientific reports 627,912-27,912(2016))。在本研究中，NLRP3早期抑制加剧了该疾病，这与NLRP3在病毒感染中的作用一致。在疾病达到峰值的后期阶段，NLRP3抑制表明肺部炎症得到改善，表明治疗时机的重要性。此外，研究表明IL-18是急性肺损伤的生物标志物(Dolinay,T.等人,Am J Respir Crit Care Med 185,1225-1234(2012)。因此，毫无疑问，IL-18在导致急性肺损伤和ARDS的肺自身炎症中起关键作用。
阻断IL-18在ALI中表现出保护作用
在肺纤维化的小鼠模型中，已证明IL-18阻断剂起到改善作用(Zhang,L.M.等人,Biochemical and biophysical research communications 508,660-666(2019))。此外，在急性肺损伤(ALI)的大鼠模型中，已证明抗IL-18中和抗体改善ALI(Jordan,J.A.等人,Journal of immunology 167,7060-7068(2001)，图2)。此外，在LPS诱导的ALI小鼠模型中，IL-18BP显示出对急性肺损伤(ALI)的保护作用(Zhang,L.M.等人,Biochemical andBiophysical Research Communications 505,837-842(2018))。
IL-18在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)中的作用
继发性HLH或MAS可能由感染、淋巴瘤或风湿性疾病的并发症引起。在人类和同源动物模型中，sHLH与Th1谱的高促炎细胞因子相关，被称为“细胞因子风暴”。IFN-γ被认为在sHLH相关的细胞因子风暴中起关键作用，因为IFN-γ抑制在动物研究中表现出保护作用(Jordan,M.B.等人,Blood 104,735-743(2004)；Buatois,V.等人,TranslationalResearch 180,37-52(2017))。IL-18在HLH中的作用已经确立。在原发性和继发性HLH受试者中发现高水平的IL-18(Mazodier,K.等人,Blood 106,3483-3489(2005)；Maeno,N.等人,关节炎与风湿病50,1935-1938(2004)；Shimizu,M.等人,Clinical Immunology 160,277-281(2015))。在一项研究中，计算理论游离IL-18(不与IL-18BP结合的IL-18)。如Mazodier,K.等人,血液106,3483-3489(2005)的图3所示，在HLH受试者中，总IL-18水平(游离和IL-18BP结合)以及游离IL-18水平均较高。IL-18中和治疗HLH的最有说服力的报道来自一项临床试验，其中IL-18BP被施用于由于炎性体(NLRC4)的突变而患有HLH/MAS的婴儿，IL-18中和显示出持续的反应(Canna,S.W.等人,J Allergy Clin Immunol 139,1698-1701(2017))。总体而言，IL-18通过支持IFN-γ细胞因子风暴在驱动sHLH中起重要作用，并且其抑制改善小鼠模型中的sHLH，最重要的是，在人类中也能起到抑制改善作用。
IL-18和病毒感染
能够成为Th1炎症驱动因子的IL-18在病毒免疫中起作用。在冠状病毒感染的小鼠模型中，已经显示IL-18在病毒感染期间具有保护作用(Zalinger,Z.B.等人,Journal ofNeurovirology23,845-854(2017))。众所周知，NLRP3炎症小体可在由病毒引起的几种呼吸道疾病中过度激活(dos Santos,G.等人,Am J Physiol-Lung C 303,L627-633(2012)；Triantafilou,K.以及Triantafilou,M.,Trends in Microbiology 22,580-588(2014)；McAuley,J.L.等人,PLoS Pathog9(2013))。NLRP3炎症小体的过度激活已表明会导致免疫系统的过度激活，这可能会产生致命的后果。重要的是，SARS-CoV受试者血清IL-18水平高于正常对照组，死亡组IL-18水平低于存活组(Huang,K.等人,Journal of MedicalVirology 75,185-194(2005))。总的来说，理解IL-18在COVID-19受试者中驱动IFN-γ细胞因子风暴的作用可能对血清IL-18水平较高的受试者有益。
发明内容
作为示例，本公开包括以下实施方式中任意一种或多种的组合：
实施方式1：
一种治疗与高IL-18相关的病症的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的抗IL-18抗体，其中，所述抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列，
以及可选地，其中，与高IL-18相关的病症包括以下任意一种或多种：
(a)炎症，可选地，其中所述炎症为过度炎症；
(b)导致多系统器官衰竭的免疫失调；
(c)急性肺损伤(ALI)，可选地，其中所述ALI与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(d)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，可选地，其中所述ARDS与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(e)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，可选地，其中所述HLH与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(f)巨噬细胞活化综合征(MAS)，可选地，其中所述MAS与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(g)驱动组织损伤和血管通透性的细胞因子风暴；
(h)感染后肺纤维化；
(i)由病毒感染引起的NLRP3过度活化/失调导致的综合征；以及
(j)肺炎，可选地，其中所述肺炎与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染，
从而所述抗IL-18抗体可治疗所述病症。
实施方式2：
如实施方式1所述的方法，其中，在施用所述抗IL-18抗体前，所述方法还包括以下步骤：
(a)将从所述受试者分离的生物样品与一种抗IL-18抗体接触；
(b)孵育所述生物样品以使抗IL-18抗体与IL-18结合；以及
(c)检测所述生物样品中抗IL-18抗体与IL-18形成的复合物的存在。
实施方式3：
如实施方式2所述的方法，其中，IL-18的检出表示用抗IL-18抗体治疗与高IL-18相关的病症将有是有效的。
实施方式4：
一种治疗COVID-19感染的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式5：
一种治疗严重COVID-19肺炎的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式6：
一种治疗急性炎症性疾病的方法，可选地，所述急性炎症性疾病与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式7：
一种治疗与COVID-19相关的呼吸衰竭的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式8：
一种治疗细胞因子风暴的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式9：
一种治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，可选地，所述急性呼吸窘迫综合征与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式10：
一种治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的方法，可选地，所述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式11：
一种治疗巨噬细胞活化综合征(MAS)的方法，可选地，所述巨噬细胞活化综合征与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式12：
一种预防受试者进展为ARDS的方法，包括向尚未患有ARDS且具有与高IL-18相关的病症的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式13：
一种防止需要对受试者进行通气/插管的方法，包括向尚未进行插管/通气且具有与高IL-18相关的病症的受试者施用抗IL-18抗体。
实施方式14：
如实施方式4-13中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列。
实施方式15：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:121的完整序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。
实施方式16：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:121的完整序列一致的氨基酸序列。
实施方式17：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:125的完整序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。
实施方式18：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:125的完整序列一致的氨基酸序列。
实施方式19：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括抗体VH结构域和抗体VL结构域，其中，所述抗体VH结构域和所述抗体VL结构域的氨基酸序列与SEQ IDNO:121以及SEQ NO:125的完整序列具有至少90％的同一性。
实施方式20：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，与高IL-18相关的病症是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)。
实施方式21：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，与高IL-18相关的病症是COVID-19感染。
实施方式22：
如实施方式20所述的方法，其中，所述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)。
实施方式23：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制T细胞活化。
实施方式24：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制细胞因子的增加的表达。
实施方式25：
如实施方式24所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制IFN-γ的增加的表达。
实施方式26：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18降低所述受试者的死亡或发病风险。
实施方式27：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是人类。
实施方式28：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有呼吸系统疾病，可选地，所述呼吸系统疾病由冠状病毒感染引起。
实施方式29：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有肺炎。
实施方式30：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有急性肺损伤(ALI)。
实施方式31：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
实施方式32：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有轻度冠状病毒感染。
实施方式33：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有中度冠状病毒感染。
实施方式34：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有重度冠状病毒感染。
实施方式35：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的早期感染期(阶段I)。
实施方式36：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的肺炎期(阶段II)。
实施方式37：
如实施方式1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的过度炎症期(阶段III)。
实施方式38：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是儿科受试者。
实施方式39：
如前述实施方式中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是成年人。
实施方式40：
一种试剂盒，用于前述实施方式中任意一项所述的方法，包括抗IL-18抗体以及用于进行所述方法的试剂。
附图说明
图1示出了住院的COVID-19患者与健康对照的血清总IL-18水平的对比，使用Kruskal-Wallis检验(非参数单向ANOVA)，P值<0.0001，该图表明与对照相比，COVID-19患者的IL-18水平更高。
图2示出了非插管、插管的COVID-19患者与健康对照的血清总IL-18水平的对比，使用Kruskal-Wallis检验(非参数单向ANOVA)，两个检验的P值均<0.0001。
图3示出了死亡的COVID-19患者与恢复的COVID-19患者的血清总IL-18水平的对比，使用Kruskal-Wallis检验(非参数单向ANOVA)，死亡的COVID-19患者的P值为0.0003。
图4示出了基于IL-18测试数据使用Myriad RBM InflammationMAPTM Assay v1.0生成的箱形图，其在来自ARDS患者的样品上进行，并与健康对照的IL-18水平进行比较，该箱形图示出了ARDS患者的总IL-18水平，根据ARDS的不同原因来进行分类，分为吸入、肺炎、败血症、创伤，有79个健康对照数据点，使用Graphpad Prism、非配对t检验计算P值。
具体实施方式
提供以下定义以促进对本发明的理解，这些定义并不以任何方式限制本发明。
定义
就本发明而言，“一个”实体是指该实体中的一个或多个；例如，“一个cDNA”是指一个或多个cDNA或至少一个cDNA。这样，术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”可以在本文中互换使用。还应注意，术语“包含”，“包括”和“具有”可以互换使用。此外，“选自”的化合物是指以下列表中的一种或多种化合物，包括两种或多种化合物的混合物(即组合)。根据本发明，“分离的”或“生物纯的”分子是已经从其天然环境中除去的化合物。因此，术语“分离的”和“生物纯的”不一定反映化合物的纯化程度。本发明的分离的化合物可以从其天然来源获得，可以使用实验室合成技术生产，或者可以通过任何这样的化学合成路线生产。
本文中的“细胞因子风暴”是指通过释放过量(超过正常水平)的促炎细胞因子和/或趋化因子而表现出失调的过度炎症反应。
“细胞因子过表达”是指细胞因子表达超过正常水平。
本文所用的“增加的IFN-γ表达”是指超过正常水平的IFN-γ表达。
“冠状病毒”、“冠状呼吸道病毒”或“CoV”在本文中可互换使用，指属于冠状病毒科的病毒。冠状病毒是大约31kb的包膜正义RNA病毒，使得这些病毒成为已知最大的RNA病毒。冠状病毒感染多种宿主物种，包括人类和其他几种脊椎动物。这些病毒主要引起呼吸道和肠道感染，并诱发广泛的临床表现。通常，冠状病毒可分为低致病性CoV(包括人CoV(hCoV))和高致病性CoV，例如严重急性呼吸综合征CoV(SARS-CoV)和中东呼吸综合征CoV(MERS-CoV)。低致病性hCoV感染上呼吸道并在健康个体中引起季节性轻度至中度感冒样呼吸系统疾病。相反，高致病性hCoV(致病性hCoV)感染下呼吸道并引起严重肺炎，这有时导致致命的急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，导致高发病率和死亡率。新型冠状病毒肺炎是由SARS-CoV2感染引起的，SARS-CoV2是一种冠状病毒。如果与冠状病毒相关，本文使用的冠状病毒感染包括上述任何一种。本文使用的“COVID-19感染”也可以指由SARS-CoV2引起的病症或疾病。
本文中的“急性肺损伤”或“ALI”是指急性肺部疾病，其在胸片中表现为与水肿相一致的双侧肺部浸润，并且没有左心房高血压的临床证据；或(如果测量)肺楔压为18mmHg或更低。此外，无论呼气末正压(PEEP)水平如何，动脉氧与吸入氧分数(PaO2/FiO2)的比值必须为300mmHg或更低。
本文中的“急性呼吸窘迫综合征”或“ARDS”是指最严重的ALI形式，其由动脉氧与200mmHg或更低的吸入氧分数的比率定义。术语ARDS通常非正式地与ALI互换使用，但根据严格的标准，ARDS应该保留用于最严重的疾病形式。
本文中的“肺纤维化”是指引起肺瘢痕形成的间质性肺病。间质组织是构成血管和肺内其他结构之间空间的细胞。没有已知原因的肺纤维化称为原发性肺纤维化。
“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症”或“HLH”是一种潜在的威胁生命的临床综合征，其特征在于细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的不受控制和持续活化。未能控制免疫应答导致炎性细胞因子分泌增加和巨噬细胞活化，引起全身炎症症状和体征。HLH通常分为原发性或家族性(在存在潜在遗传易感性的情况下发生)或继发性或反应性(在没有潜在易感性缺陷的情况下发生，通常在感染，恶性或自身免疫触发的情况下发生)。“继发性HLH”或“sHLH”由细胞因子风暴诱导，其特征在于引起淋巴结病的巨噬细胞增殖。sHLH也称为“巨噬细胞活化综合征”或“MAS”。
“IL-18”或“白细胞介素-18”或“干扰素γ诱导因子”或“IFN-γ诱导因子”是指由属于IL-1家族的、由IL18基因编码的促炎细胞因子。与IL-1β类似，它被合成为称为IL-18原蛋白的无活性前体，其通过半胱天冬酶-1的切割而被激活。IL-18原蛋白存在于健康细胞中并由单核细胞和上皮细胞组成型表达。IL-18在刺激适应性和先天性免疫应答中起作用。
本文所用的“高IL-18”是指在受试者中检测到的总IL-18水平高于正常对照。通常理解，“总”IL-18是游离IL-18(不与IL-18BP结合的IL-18)加上与IL-18BP结合的IL-18。正常对照可以由本领域技术人员根据特定情况确定。在某些情况下，正常对照是由技术人员商定的行业标准，作为没有IL-18相关病症的个体典型水平或水平范围。在一些情况下，正常对照是来自在一个时间点采集的相同个体的IL-18的参考水平，并且基于从相同个体、不同采集时间的样品来判断该受试者是否具有高IL-18，通常来说，基于采集时间更晚的样品来进行判断。
本文中的术语“抗体”以最广泛的意义使用，并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性。如本文所用，该术语是指包含重链的至少互补决定区(CDR)1、CDR2、CDR3以及轻链的至少CDR1、CDR2、CDR3的分子，其中所述分子能够与抗原结合。如本文所述，“一组CDR”包含CDR1、CDR2和CDR3。因此，一组HCDR指的是HCDR1、HCDR2和HCDR3，一组LCDR指的是LCDR1、LCDR2和LCDR3。除非另有说明，“一组CDR”包括HCDR和LCDR。术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段，例如Fv，单链Fv(scFv)、Fab、Fab'和(Fab')2。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、人抗体和各种物种的抗体，例如小鼠，食蟹猴等。
术语“重链”是指包含至少重链可变区的多肽，具有或不具有前导序列。在一些实施方式中，重链包含至少一部分重链恒定区。术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区的多肽，具有或不具有前导序列。
术语“重链可变区”是指包含重链的重链互补决定区(CDR)1、框架区(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施方式中，重链可变区还包含至少一部分FR1和/或至少一部分FR4。在一些实施方式中，重链CDR1对应于Kabat残基31至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；重链CDR3对应于Kabat残基95至102。例如，参见免疫学关注的蛋白质的Kabat序列(1987和1991，美国国家卫生研究院，Bethesda,Md.)。
术语“轻链”是指包含至少轻链可变区的多肽，具有或不具有前导序列。在一些实施方式中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。术语“全长轻链”是指包含具有或不具有前导序列的轻链可变区和轻链恒定区的多肽。术语“轻链可变区”是指包含轻链CDR1、FR2、HVR2、FR3和HVR3的区域。在一些实施方式中，轻链可变区还包含FR1和/或FR4。在一些实施方式中，轻链CDR1对应于Kabat残基24至34；轻链CDR2对应于Kabat残基50至56；轻链CDR3对应于Kabat残基89至97。例如，参见免疫学关注的蛋白质的Kabat序列(1987和1991，美国国家卫生研究院，Bethesda,Md.)。
“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分衍生自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分衍生自不同来源的抗体或物种。在一些实施方式中，嵌合抗体是指包含来自第一物种(例如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的至少一个可变区和来自第二物种(例如人、食蟹猴等)。在一些实施方式中，嵌合抗体包含至少一个小鼠的可变区和至少一个人的恒定区。在一些实施方式中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴的可变区和至少一个人的恒定区。在一些实施方式中，嵌合抗体的所有可变区来自第一物种，并且嵌合抗体的所有恒定区来自第二物种。
“人源化抗体”是指其中非人的可变区的框架区中的至少一个氨基酸被来自人的可变区的相应氨基酸替换的抗体。在一些实施方式中，人源化抗体包含至少一个人的恒定区或其片段。在一些实施方式中，人源化抗体是Fab、scFv、(Fab')2等。
本文所用的“人抗体”是指在人中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物中产生的抗体，例如
Figure GDA0004240224910000111
以及使用体外方法如噬菌体展示选择的抗体，其中抗体库基于人免疫球蛋白序列。
术语“前导序列”是指位于多肽N末端的氨基酸残基序列，其促进多肽从哺乳动物细胞分泌。从哺乳动物细胞输出多肽后，前导序列可被切割，形成成熟蛋白质。前导序列可以是天然的或合成的，并且它们可以与它们所连接的蛋白质异源或同源。
关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列的百分比同一性(％)”以及“同源性”定义为在比对序列以及引入缺口后，候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分比，其中，在必要时引入缺口以实现最大百分比的序列同一性，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公众可获得的计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
术语“抑制”是指任何事件(例如蛋白质-配体结合)的减少或停止，或任何表型特征的减少或停止，或发生率，程度的减少或停止，或该特征的可能性。与参考相比，“减少”或“抑制”是减少，减少或阻止活性，功能和/或量。抑制或减少没有必要完成。例如，在某些实施方式中，通过“减少”或“抑制”是指引起总体减少20％或更大的能力。在另一个实施方式中，通过“减少”或“抑制”是指引起总体减少50％或更多的能力。在又一个实施方式中，通过“减少”或“抑制”是指引起总体减少75％、85％、90％、95％或更大的能力。
“样品”、“受试者样品”或“生物样品”通常是指可以测试特定分子的样品。样品可包括但不限于细胞、体液，包括血液、血清、血浆、尿液、唾液、粪便、泪液、胸膜液等。
术语“试剂”和“测试化合物”在本文中可互换使用，意指化合物、化合物混合物、生物大分子，或由生物材料如细菌、植物、真菌、动物(特别是哺乳动物)细胞或组织中提取得到的提取物。生物大分子包括siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、肽、肽/DNA复合物和任何基于核酸的分子，其表现出调节本文所述的含SNP核酸或其编码的蛋白质的活性的能力。通过包含在下文所述的筛选测定中来评估试剂的潜在生物活性。
“受试者”可以是哺乳动物。在涉及受试者的任何实施方式中，受试者可以是人。在涉及受试者的任何实施方式中，受试者可以是牛、猪、猴、绵羊、狗、猫、鱼或家禽。
本文中的“儿科”受试者是小于18岁的人，而“成人”受试者是18岁或更年长的人。
“治疗”是指治疗方法、预防或阻止措施。需要治疗的患者包括那些已经患有该疾病的患者、以及那些容易患有该疾病或需要预防该疾病的患者。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减少、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓解以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。如果不接受治疗，“治疗”也可能意味着与预期生存期相比延长生存期。需要治疗的患者包括已经患有该病症或失调的患者，以及容易患有该病症或失调的患者，或是需要预防该病症或失调的患者。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗受试者疾病或病症的药物量，例如部分或完全缓解一种或多种症状。在一些实施方式中，有效量是指在必要的剂量和时间段内有效的量，以实现期望的治疗或预防结果。
生物标志物IL-18的鉴定
IL-18是一种重要的调节性细胞因子，其作为协调与病原体介导的感染相关的细胞因子风暴和肺衰竭的关键因素，其中，病原体介导的感染包括病毒和细胞感染，病毒包括冠状病毒(例如COVID-19)。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体是中和IL-18的抗体。在一些实施方式中，提供了用于检测受试者的生物样品(例如血清或尿液)中的IL-18的方法。其中，检测结果为理解是否可以提供抗IL-18疗法、并且该疗法是否有效的提供了基础。在一些实施方式中，检测出高于正常对照的IL-18表明可以提供抗IL-18疗法并且是有效的。
在一些实施方式中，与高IL-18相关的病症是冠状病毒感染，基于高IL-18可对受试者进行诊断。在一些实施方式中，冠状病毒感染是中度或重度冠状病毒感染。在一些实施方式中，与高IL-18相关的病症包括任意一种或多种炎症，可选地，其中炎症是过度炎症、导致多系统器官衰竭或急性肺损伤(ALI)的免疫失调；可选地，其中ALI与细菌或病毒感染相关，包括冠状病毒感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；可选地，其中ARDS与细菌或病毒感染相关，包括冠状病毒感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)；可选地，其中HLH与细菌或病毒感染相关，包括冠状病毒感染、巨噬细胞激活综合征(MAS)；可选地，MAS与细菌或病毒感染相关，包括冠状病毒感染、驱动组织损伤和血管通透性的细胞因子风暴、感染后肺纤维化和肺炎；可选地，其中肺炎与细菌或病毒感染相关，包括冠状病毒感染。在一些实施方式中，与高IL-18相关的病症是轻度、中度或重度冠状病毒感染，可选地，其中冠状病毒感染是COVID-19感染。在一些实施方式中，COVID-19感染与受试者中的ALI或ARDS相关。在一些实施方式中，COVID-19感染与驱动肺中组织损伤和血管通透性以及感染后肺纤维化的细胞因子风暴相关。在一些实施方式中，冠状病毒感染是MERS-CoV，SARS-CoV或SARS-CoV2/COVID-19。
在一些实施方式中，提供了用于诊断与受试者中高IL-18相关的病症的方法，其中，检测生物样品中IL-18的水平。如果该水平高于正常对照，则诊断受试者具有与高IL-18相关的病症。在一些实施方式中，与高IL-18相关的待检测的病症是细胞因子风暴。在一些实施方式中，与高IL-18相关的待检测的病症是病毒感染。在一些实施方式中，与高IL-18相关的病症是冠状病毒感染。在一些实施方式中，与高IL-18相关的待检测的病症是中度或重度冠状病毒感染。在一些实施方式中，与高IL-18相关的待检测的病症是轻度、中度或重度COVID-19感染。在一些实施方式中，COVID-19感染与受试者患有的ALI或ARDS相关。在一些实施方式中，冠状病毒感染是MERS-CoV或SARS-CoV感染。
在一些实施方式中，检测受试者的生物样品IL-18的方法中，生物样品可以用包含血液、尿液、血清、血浆、粪便的生物样品，或是用洗胃体液样品，或是用例如白细胞或单核细胞的细胞样品。
在一些实施方式中，检测受试者中IL-18的方法通过以下方式执行：使生物样品与至少一种抗IL-18抗体接触；孵育生物样品以使抗IL-18抗体与IL-18结合；以及确定生物样品中抗IL-18抗体和IL-18之间形成的复合物的存在。
该方法可以进一步包括诊断受试者具有与高IL-18相关的病症和/施用抗IL-18抗体的步骤。
可以使用本领域已知的用于检测特异性抗体-抗原结合的各种方法。可以进行的示例性免疫测定包括荧光偏振免疫测定(FPIA)、荧光免疫测定(FIA)、酶免疫测定(EIA)、浊度抑制免疫测定(NIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)、竞争测定(例如，侧向流动免疫测定(LFIA))和夹心法。
指示部分或标记组可以附着于受试者抗体并且被选择以满足该方法的各种用途的需要，这通常由测定设备的可用性和相容的免疫测定程序决定。适当的标记包括但不限于放射性核素(例如125I、131I、35S、3H或32P)、酶(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶或β-半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如荧光素、罗丹明、藻红蛋白、GFP或BFP)或发光部分(例如QdotTM纳米颗粒，由加利福尼亚州帕罗奥图的Quantum Dot Corporation提供)。
用于进行上述各种免疫测定的一般技术对于本领域普通技术人员是已知的。
本领域技术人员通常已知ELISA测定法，并且可以设计成测定血清IL-18水平。在一个示例性实施方式中，收集血液并分离血清。如果没有可用的试剂盒，可以使用预先涂有对IL-18特异性的捕获抗体的平板来开发ELISA。接下来在洗涤之前将板在室温下孵育一段时间。加入酶-抗IL-18抗体缀合物并孵育。除去未结合的抗体缀合物，并在加入与酶反应的显色底物溶液之前洗涤平板。在适当的读板器上以对所用酶和底物特异的吸光度读板。
采用竞争方法比较样品中抗原与已知量的标记抗原与本发明单克隆抗体的竞争性结合。为了进行基于竞争方法的免疫学测定，将含有未知量靶抗原的样品加入到通过已知手段物理或化学包被本发明单克隆抗体的固体底物中，使反应能够继续。同时，加入预定量的预标记靶抗原并使反应进行。孵育后，洗涤固体底物并测量与固体底物结合的标记剂的活性。
在夹心法中，将样品中的靶抗原夹在固定的单克隆抗体和标记的单克隆抗体之间，然后加入标记底物如酶，检测底物颜色变化，从而检测存在的抗原。为了进行基于夹心法的免疫学测定，例如，将含有未知量靶抗原的样品加入到通过已知手段物理或化学包被本发明单克隆抗体的固体底物中，使反应能够进行。此后，加入本发明标记的单克隆抗体并使反应进行。孵育后，洗涤固体底物并测量与固体底物结合的标记剂的活性。
在一些实施方式中，第一抗体用于诊断，第二抗体用作治疗剂。在一些实施方式中，第一和第二抗体是不同的。在一些实施方式中，第一和第二抗体可以通过结合分离的表位同时与抗原结合。
用抗IL-18抗体进行治疗的方法
本发明提供了一种治疗具有高IL-18的受试者的方法，包括用抗IL-18抗体治疗具有与高IL-18相关的病症的受试者。在一些实施方式中，抗IL-18抗体是中和IL-18的抗体。在一些实施方式中，与高IL-18相关的病症是冠状病毒感染。可以在有或没有用于检测受试者样品中高IL-18的诊断测试的情况下进行治疗。
在一些实施方式中，在治疗受试者之前，首先在阈值步骤中测试来自受试者的生物样品中IL-18的存在和水平。在这样的实施方式中，治疗方法包括使来自受试者的生物样品与至少一种第一抗IL-18抗体接触，孵育生物样品以使抗IL-18抗体与IL-18结合，确定在生物样品中抗IL-18抗体和IL-18之间形成的复合物的存在，最后，基于检测步骤的阳性结果和IL-18升高的发现，向受试者施用有效量的第二抗IL-18抗体，其中第一抗体和第二抗体不同。
在一些实施方式中，受试者在没有阈值测试步骤的情况下被治疗。在这种情况下，可以预先确定受试者可以受益于抗IL-18疗法或正在施用抗IL-18抗体用于预防。在这样的实施方式中，治疗方法包括向具有与高IL-18相关的病症的受试者施用有效量的抗IL-18抗体。
在该治疗方法的一些实施方式中，与IL-18相关的病症是冠状病毒感染。在一些实施方式中，冠状病毒感染是COVID-19感染。在一些实施方式中，受试者患有呼吸道疾病，可选地，呼吸道疾病由病毒、细菌或真菌引起。在一些实施方式中，受试者患有由冠状病毒感染引起的呼吸道疾病。在一些实施方式中，受试者患有由COVID-19引起的呼吸道疾病。在一些实施方式中，受试者患有肺炎。在一些实施方式中，受试者患有急性肺损伤(ALI)。在一些实施方式中，受试者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方式中，受试者患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。在一些实施方式中，受试者患有继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)。在一些实施方式中，受试者患有巨噬细胞活化综合征(MAS)。在一些实施方式中，肺炎与冠状病毒感染相关。在一些实施方式中，ALI或ARDS与冠状病毒感染相关。在一些实施方式中，HLH或MAS与冠状病毒感染相关。在一些实施方式中，肺炎与COVID-19相关。在一些实施方式中，受试者患有与COVID-19相关的急性肺损伤(ALI)。在一些实施方式中，受试者患有与COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方式中，受试者患有与COVID-19相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。在一些实施方式中，受试者患有与COVID-19相关的巨噬细胞活化综合征(MAS)。在一些实施方式中，受试者患有轻度的冠状病毒感染。在一些实施方式中，受试者患有中度的冠状病毒感染。在一些实施方式中，受试者患有重度的冠状病毒感染。在一些实施方式中，提供了治疗急性炎症性疾病的方法，可选地，其中急性炎症性疾病与COVID-19相关，可选地，与COVID-19肺炎相关，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗呼吸衰竭的方法，可选地，其中呼吸衰竭与COVID-19相关，可选地，与COVID-19肺炎相关，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗细胞因子风暴的方法，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，细胞因子风暴是冠状病毒感染(例如COVID-19感染)的结果。在一些实施方式中，提供了治疗失调的超免疫应答(有时称为“细胞因子风暴”)的方法，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(包括继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH))的方法，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗巨噬细胞活化综合征(MAS)的方法，该方法包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，提供了治疗由病毒感染引起的由NLRP3过度活化/失调引起的综合征的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用抑制了T细胞活化。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用抑制增加的细胞因子表达(例如细胞因子风暴)。IFN-γ被认为在sHLH相关的细胞因子风暴中起关键作用，因为IFN-γ抑制在动物研究中显示出保护作用。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用抑制IFN-γ的增加的表达。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用抑制由病毒和/细菌感染(例如冠状病毒感染)引起的细胞因子的增加的表达(例如细胞因子风暴)。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用预防或治疗由病毒和/细菌感染(例如冠状病毒感染)引起的细胞因子风暴。在一些实施方式中，细胞因子风暴可以驱动肺部的组织损失和血管通透性。细胞因子风暴可导致与冠状病毒(例如COVID-19)感染相关的ARDS和ALI。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用预防或治疗感染后的肺纤维化，可选地，其中肺纤维化与冠状病毒感染相关。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用降低了受试者死亡或发病的风险。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用防止受试者患有的与冠状病毒感染相关的肺炎(例如COVID-19感染)进展为ARDS。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用防止与冠状病毒感染(例如COVID-19感染)相关的ALI进展，包括防止其进展为ARDS。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用预防或治疗ARDS。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用防止了对受试者进行通气/插管的需要。
本发明中的治疗方法可以通过常规给药途径进行，包括但不限于口服、口腔、舌下、眼、局部、肠胃外、直肠、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、软膏或滴剂)或鼻道途径给药。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输注。在某些实施方式中，可以适当地采用连续输注或定期皮下注射的方式施用试剂，定期施用试剂可以是每天一次，每两天或几天一次，或每周一次，或每几周一次，或每月一次或每几次，或在由上述间隔中的任何两个定义的范围内的时间间隔内。
在一些实施方式中，将抗IL-18抗体施用于已经接受另一种治疗的受试者。对于患有COVID-19的受试者，另一种疗法可以是任何批准或正在测试的用于治疗或改善COVID-19症状的疗法。这些疗法包括但不限于施用雷德西韦、皮质类固醇和羟氯喹。在一些实施方式中，另一种疗法在用抗IL-18抗体治疗期间继续(在其正常过程中)。在一些实施方式中，在用抗IL-18抗体治疗期间停止另一种治疗。在一些实施方式中，受试者患有COVID-19并且正在接受高剂量的皮质类固醇和抗IL-18抗体。在一些实施方式中，接受组合的高剂量皮质类固醇和抗IL-18抗体的受试者比不接受该组合的受试者具有更好的结果。
COVID-19疾病进展的阶段
《天然和免疫抑制状态下的COVID-19疾病：临床治疗分期提案》(Siddiqi,H.K.等人,JHeart Lung Transplant 39(5),405-407(2020))的图1中，示出了COVID-19疾病进展的阶段，全部通过引用并入本文。该疾病大致可分为三个阶段：早期感染、肺炎期和过度炎症期。阶段I是病毒应答阶段，阶段III是宿主炎症应答阶段，阶段II是两者的组合。随着患者从早期感染期(阶段I)进展到出现肺部症状的肺炎期(阶段II)，出现宿主炎症反应。正是在这一时期，在一些患者中，炎症反应失调发生。这种炎症反应的失调可能伴随着生物体液如血清中IL-18水平的升高。这个阶段，即肺炎期，是施用抗IL-18抗体以纠正这种失调并避免细胞因子风暴和进展为ARDS的最佳阶段，其发生在过度炎症期(阶段III)。
COVID-19阶段I的患者被认为患有轻度疾病。COVID-19阶段II的患者被认为患有轻度至中度疾病。COVID-19阶段III的患者被认为患有重度疾病。
在一些实施方式中，将抗IL-18抗体施用于具有轻度冠状病毒感染(例如COVID-19)的受试者。在一些实施方式中，在冠状病毒的早期感染阶段期间施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，在冠状病毒感染的阶段I期间施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，在需要其的受试者具有轻度的全身症状、发热>99.6℃、干咳、腹泻或头痛时，向该受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，需要其的受试者具有淋巴细胞减少症、凝血酶原时间增加、D-二聚体和LDH增加(轻度)。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用治疗冠状病毒感染的阶段I。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用防止冠状病毒感染进展至阶段II。
在一些实施方式中，将上述方法的抗IL-18抗体施用于具有中度冠状病毒感染(例如COVID-19)的受试者。在一些实施方式中，抗IL-18抗体在冠状病毒感染的肺炎期期间施用。在一些实施方式中，抗IL-18抗体在冠状病毒感染的阶段II期间施用。在本发明的一些实施方式中，抗IL-18抗体在冠状病毒感染的阶段IIA或阶段IIB期间施用。在一些实施方式中，在需要其的受试者表现出呼吸短促或缺氧时，向该受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，在需要其的受试者符合ALI的临床标准时，向该受试者施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，需要它的受试者具有异常的胸部成像、转氨酶升高或低正常降钙素原。在一些实施方式中，患者不进行通气/插管。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用治疗冠状病毒感染的阶段II。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用防止冠状病毒感染进展至阶段III。
在一些实施方式中，将抗IL-18抗体施用于患有严重冠状病毒感染(例如COVID-19)的受试者。在一些实施方式中，在冠状病毒感染的过度炎症期期间施用抗IL-18抗体。在一些实施方式中，抗IL-18抗体在冠状病毒感染的阶段III期间施用。在一些实施方式中，在需要其的受试者患有ARDS、全身炎症反应综合征(SIRS)/休克或心力衰竭时，向该受试者施用抗IL-18抗体。SIRS是一种复杂的免疫反应，其特征在于体内广泛的炎症。已经确定了SIRS的传染性的和非传染性的病因。在一些实施方式中，患者进行了通气/插管。在一些实施方式中，抗IL-18抗体的施用治疗冠状病毒感染的阶段III。
抗IL-18抗体
在一些实施方式中，抗IL-18抗体用于本文所述的检测/诊断和治疗目的。在一个实施方式中，用于检测或诊断目的的抗IL-18抗体不同于用于治疗目的的抗体(即使在同一受试者中)。
用于治疗目的的抗IL-18抗体可包含WO 2012/085015中公开的抗体的CDR序列、或重链和轻链可变区，其全部内容通过引用并入本文。本文提到的WO 2012/085015的抗体包括抗体1、抗体1_GL、抗体2、抗体3、抗体4、抗体5、抗体6、抗体6_GL、抗体7、抗体7_GL、抗体8_GL、抗体9、抗体10、抗体11、抗体11_GL以及抗体12_GL。抗体12_GL是结合并中和IL-18的完全人IgG1κ单克隆抗体(mAb)。抗体12_GL在体外和体内抑制IL-18/Rα/Rβ活性复合物的形成。
抗体12_GL表现出63pM的高亲和力，与IL-18的天然抑制剂(IL-18结合蛋白)相比高6倍，并且具有减少的Fc结合，以实现有效的抗炎作用。作为完全人抗体，预期抗体12_GL表现出减少的抗药物抗体(ADA)。
抗体12_GL通过亚纳摩尔的IC50降低IL-18在各种体外模型中的作用，这证明了其具有IL-18中和作用和生物活性。并且，已证明抗体12_GL在COPD模型(感染了人鼻病毒(HRV)的NHBE细胞，通过抑制暴露于感染的NHBE培养基的PBMC中的IFN-γ释放来使其感染)中是有效的。抗体12_GL经历了13周的IV毒性研究，达成了在高达100mg/Kg/周条件下的无毒性。
用于治疗目的的抗IL-18抗体可以可选地包含本领域已知的其他抗IL-18抗体的CDR序列(参见例如US6706487，WO 2001/058956，EP 1621616，US 2005/0147610；EP 0974600；以及WO 0158956)。
抗IL-18抗体可以可选地包含US 8133978 B2中公开的任何抗体的CDR序列、或重链和轻链可变区，其全部内容通过引用并入本文。本文提到的US 8133978 B2的抗体包括US8133978B2的权利要求1至7中提到的人源化抗IL-18抗体。在一些实施方式中，抗IL-18抗体是GSK1070806，其是人源化IgG1/κ抗体，其以高亲和力(Kd＝30.3pM)结合人的IL-18并中和其功能。例如，参见Reid,P.等人,Int J Clin Pharmacol Ther.2014年10月；52(10)：867-79.doi:10.5414/CP202087。
在一些实施方式中，本发明的抗IL-18抗体抑制IL-18与IL-18受体(包含IL-18Rα/IL-18Rβ的IL-18R)中的一种或两种以及IL-18BP的结合，从而降低IL-18活性。在一些实施方式中，抗IL-18抗体可以结合IL-18分子上完全或部分重叠IL-18BP结合位点的表位。
例如，抗IL-18抗体可以特异性结合包含一个或多个来自于人IL-18的残基Tyr1、Gly3、Leu5、Glu6、Lys8、Met51、Lys53、Asp54、Ser55、Gln56、Pro57、Arg58、Gly59、Met60、Arg104、Ser105以及Pro107，或是来自其他物种的IL-18的相应残基，例如来自灵长类动物的相应残基，例如来自恒河猴。抗IL-18抗体可以结合包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或全部17个选自以下组的残基，该组包含来自于人IL-18的Tyr1、Gly3、Leu5、Glu6、Lys8、Met51、Lys53、Asp54、Ser55、Gln56、Pro57、Arg58、Gly59、Met60、Arg104、Ser105以及Pro107。
在一些实施方式中，用于本文所述方法的抗IL-18抗体可包含如本文所述的一种或多种CDR，例如CDR3，并且可选地还包含CDR1和CDR2以形成一组CDR。在一些实施方式中，CDR或CDR组是抗体1、抗体1μGL、抗体2、抗体3、抗体4、抗体5、抗体6、抗体6μGL、抗体7、抗体7μGL、抗体8μGL、抗体9、抗体10、抗体11、抗体11μGL以及抗体12μGL中的任何一种的CDR或CDR组，或者可以是如本文所述的其变体。
在一些实施方式中：
HCDR1可以长约7个氨基酸，包含或由Kabat残基31-35b组成；
HCDR2可以长约16个氨基酸，包含或由Kabat残基50-65组成；
HCDR3可以长约15个氨基酸，包含或由Kabat残基95-102组成；
LCDR1可以长约11个氨基酸，包含或由Kabat残基24-34组成；
LCDR2可以长约7个氨基酸，包含或由Kabat残基50-56组成；和/或
LCDR3可以长约9个氨基酸，包含或由Kabat残基89-97组成。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含如表3中所提供的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和/或LCDR3(这些CDR属于单个抗体)。抗IL-18抗体可以包含如表3中任何一种抗体中所述的VH。可选地，抗IL-18抗体还可以包含这些抗体中任何一种的VL。该VL可以来自与VH相同或不同的抗体。包含表3中列出的任何抗体的一组HCDR的VH结构域，和/或包含表3中列出的任何抗体的一组LCDR的VL结构域也在本文中提供。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有与SEQ ID NO:122相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:122含有1、2或3个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有与SEQ ID NO:123相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:123含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有与SEQ ID NO:124相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:124含有1、2、3、4或5个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有与SEQ ID NO:126相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:126含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有与SEQ ID NO:127相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:126含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有与SEQ ID NO:128相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:128含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸残基取代的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含亲本抗体的重链和/或轻链。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含表3中列出的任何抗体，其在CDR内具有一个或多个取代。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含表3中列出的在VH和/或VL内具有一个或多个取代的任何抗体。例如，本发明的抗体分子可以包括以下任何之一：抗体1、抗体1_GL、抗体2、抗体3、抗体4、抗体5、抗体6、抗体6_GL、抗体7、抗体7_GL、抗体8_GL、抗体9、抗体10、抗体11、抗体11_GL以及抗体12_GL，在VH和/或VL中可具有17、16、15或更少个取代，例如14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个取代。可以在任何残基处进行取代，包括在CDR组内。
尽管如上所述，单独的VH或VL结构域可用于结合抗原，通常VH结构域与VL结构域还是进行配对以提供抗体-抗原结合位点。例如，抗体12_GL的VH结构域(SEQ ID NO:121)可以与抗体12_GL的VL结构域(SEQ ID NO:125)配对，从而形成同时包含抗体12_GL的VH和VL域的抗体-抗原结合位点。为本文公开的其他抗体的VH和VL结构域提供了类似的实施方式。
在其他实施方式中，抗体12_GL的VH与抗体12_GL的VL以外的VL结构域配对。轻链混杂性在本领域中已得到充分确立。另外，本发明提供了本文公开的其他VH和VL结构域的类似实施方式。因此，亲本抗体1的VH或任何优化克隆抗体的VH可以与来自不同抗体的VL结构域配对，例如，VH和VL结构域来自不同的抗体。其中，优化克隆抗体包括抗体1_GL、抗体2、抗体3、抗体4、抗体5、抗体6、抗体6_GL、抗体7、抗体7_GL、抗体8_GL、抗体9、抗体10、抗体11、抗体11_GL以及抗体12_GL；VH和VL结构域可以选自抗体1、抗体1_GL、抗体2、抗体3、抗体4、抗体5、抗体6、抗体6_GL、抗体7、抗体7_GL、抗体8_GL、抗体9、抗体10、抗体11、抗体11_GL以及抗体12_GL。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包括VH结构域和VL结构域，其中：
(i)VH结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:121示出，VL结构域的氨基酸序列由SEQID NO:125示出；
(ii)与SEQ ID NO:121相比，VH结构域的氨基酸序列具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸取代，与SEQ ID NO:125相比，VL结构域的氨基酸序列具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氨基酸取代；或者
(iii)VH结构域的氨基酸序列与SEQ ID NO:121具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的序列同一性，并且VL结构域的氨基酸序列与SEQ ID NO:125具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的序列同一性。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含具有与SEQ ID NO:121的完整序列至少90％同一性的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含具有与SEQ ID NO:121的完整序列相同的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含具有与SEQ ID NO:125的完整序列至少90％同一性的氨基酸序列的VL结构域。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含具有与SEQ ID NO:125的完整序列相同的氨基酸序列的VL结构域。在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含抗体VH结构域和抗体VL结构域，其中抗体VH结构域和抗体VL结构域的氨基酸序列分别与SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:125的完整序列具有至少90％的同一性。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含有重链和轻链，重链和轻链包含有以下互补决定区(CDR)：
(a)HCDR1，包括SEQ ID NO:129的氨基酸；
(b)HCDR2，包括SEQ ID NO:130的氨基酸；
(c)HCDR3，包括SEQ ID NO:131的氨基酸；
(d)LCDR1，包括SEQ ID NO:132的氨基酸；
(e)LCDR2，包括SEQ ID NO:133的氨基酸；以及
(f)LCDR3，包括SEQ ID NO:134的氨基酸；
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包含有重链和轻链，重链和轻链包含有以下互补决定区(CDR)：
(a)HCDR1，具有与SEQ ID NO:129相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:129含有1、2或3个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有与SEQ ID NO:130相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:130含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有与SEQ ID NO:131相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:131含有1、2、3、4或5个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有与SEQ ID NO:132相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:132含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有与SEQ ID NO:133相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:133含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有与SEQ ID NO:134相同的氨基酸序列，或是具有相对于SEQ ID NO:134含有1、2、3或4个氨基酸残基取代的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体包括重链以及轻链，该重链具有与以下重链相同的氨基酸序列，或是相对于以下重链包括1至12个氨基酸残基取代：SEQ ID NO:137、SEQ IDNO:145以及SEQ ID NO:149。该轻链具有与具有与以下轻链相同的氨基酸序列，或是相对于以下轻链包括1至12个氨基酸残基取代：SEQ ID NO:141以及SEQ ID NO:157。在一些实施方式中，在抗IL-18抗体中，还用衍生CDR的供体抗体中发现的相应残基取代轻链第71位的残基。在一些实施方式中，抗IL-18抗体在轻链的71位包含苯丙氨酸。
在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:137的重链和SEQ ID NO:141的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:145的重链和SEQ ID NO:141的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:149的重链和SEQ ID NO:141的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:137的重链和SEQ ID NO:157的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:145的重链和SEQ ID NO:157的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:149的重链和SEQ ID NO:157的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:137的重链和SEQ ID NO:153的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:145的重链和SEQ ID NO:153的轻链。在一个实施方式中，抗IL-18抗体抗IL-18抗体包含SEQ ID NO:149的重链和SEQ ID NO:153的轻链。
在一些实施方式中，抗IL-18抗体可能缺少抗体恒定区，例如scFv。
在其他实施方式中，抗IL-18抗体可以包含抗体恒定区。抗IL-18抗体可以是完整抗体，例如IgG，即IgG1、IgG2或IgG4，或者可以是如下所述的抗体片段或衍生物。抗体分子也可以具有其他形式，例如具有YTE的IgG1(Dall’Acqua等人(2002)J.Immunology 169:5171-5180；Dall’Acqua等人(2006)J Biol.Chem.281(33)：23514-24)和/或在Fc区的TM突变(Oganesyan等人(2008)Acta Cryst D64:700-4)。
本发明的另一方面提供了一种抗IL-18抗体，其包括本文所述的抗体抗原结合位点或抗体分子，与以下任意一种抗体分子竞争以与IL-18结合：
(i)与IL-18结合的抗体分子；以及
(ii)包含抗体分子、VH和/或VL结构域、CDR(例如HCDR3)和/或表3中列出的CDR组的抗体分子。
例如，在一些实施方式中，抗IL-18抗体可以与包含以下的抗体分子竞争：
(i)VH结构域和VL结构域，该VH结构域具有SEQ ID NO:152的序列，该VL结构域具有SEQ ID NO:157的序列；
(ii)VH结构域和VL结构域，与SEQ ID NO:152相比，该VH结构域具有15个或更少的氨基酸取代，例如14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个，与SEQ ID NO:157相比，该VL结构域具有13个或更少的氨基酸取代，例如12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个；或
(iii)VH结构域和VL结构域，分别与SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:157具有至少90％的序列同一性。
抗IL-18抗体之间的竞争可以在体外容易地测定，例如使用ELISA和/或通过生物化学竞争测定，例如将特定报道分子标记为可以在存在一种或多种其他未标记的抗IL-18抗体，能够鉴定结合相同表位或重叠表位的抗IL-18抗体。这些方法是本领域普通技术人员容易知道的，并且在本文中更详细地描述。
可以根据本发明使用其序列在本文中具体公开的任何VH和VL结构域的可变结构域氨基酸序列变体。
如上所述，本发明的上述几个方面提供了抗IL-18抗体，该抗IL-18抗体包括VH结构域和/或VL结构域，其VH结构域与本文列出的任何一种抗体的VH结构域具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少96％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性，本文列出的抗体的VH结构域如以下附加表3所示。其VL结构域与本文列出的任何一种抗体的VL结构域具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少96％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性，本文列出的抗体的VL结构域如以下附加表3所示。
本发明的几个方面提供了包含VH结构域和/或VL结构域的抗IL-18抗体，该VH结构域具有一组VH CDR，该组VH CDR与本文列出的任何一种抗体的一组VH CDR具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少96％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性，本文列出的VH CDR序列如附加表3所示。该VL结构域具有一组VL CDR，该组VL CDR与本文列出的任何一种抗体的一组VL CDR具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少96％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性，本文列出的VL CDR序列如附加表3所示。
可用于计算两个氨基酸序列的百分比同一性的算法在本领域中是已知的，包括例如BLAST[Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:405-410]，FASTA[Pearson以及Lipman(1988)PNAS USA 85:2444-2448]或Smith-Waterman算法[Smith以及Waterman(1981)J.MolBiol.147:195-197]，例如，可使用默认参数。
试剂盒以及制品
任何上述方法都可通过试剂盒实施，该试剂盒用于检测IL-18和/或诊断和/或治疗与高IL-18相关的病症，包括病毒和/或细菌感染，例如冠状病毒感染，包括COVID-19。该试剂盒可含有抗体、一种或多种非天然存在的可检测标签、标记物、或报道分子、药学上可接受的载体、生理学上可接受的载体、使用说明书、容器、给药的药瓶、测定底物，或上述这些的任意组合。
在一些实施方式中，该试剂盒在检测生物样品中的IL-18的方法中使用。
在一些实施方式中，该试剂盒在检测生物样品中的IL-18的方法中使用，其中生物样品来自于患有或被怀疑患有冠状病毒感染、ALI、ARDS或肺纤维化的受试者。
在一些实施方式中，该试剂盒在检测生物样品中的IL-18的方法中使用，其中生物样品来自受试者，可选地，其中受试者怀疑患有冠状病毒感染，该试剂盒还用于在诊断该受试者后对其进行治疗，向该受试者施用有效量的抗IL-18抗体。
在一些实施方式中，用于上述方法之一的试剂盒适用于轻度、中度或重度冠状病毒感染的受试者。在一些实施方式中，轻度、中度或重度冠状病毒感染是COVID-19感染。在一些实施方式中，冠状病毒(包括COVID-19)感染与呼吸系统疾病有关。在一些实施方式中，冠状病毒(包括COVID-19)感染与ALI或ARDS相关。
在一些实施方式中，用于检测和/或治疗方法的试剂盒包含固相，抗IL-18抗体试剂附着于该固相。在一些实施方式中，用于检测和/或处理方法的试剂盒包含固相，来自于生物样品的IL-18将附着于该固相。
本发明的试剂盒中使用的固相包括但不限于微孔板、磁性颗粒、用于免疫层析的滤纸、聚合物(如聚苯乙烯)、玻璃珠、玻璃滤器以及其他不溶性载体。在一个实施方式中，含有许多隔室或区域的固体基质具有至少一个涂有本发明抗体的隔室。
本发明的试剂盒还可以包括诊断剂(即抗IL-18抗体)的另一组分。另一组分可包括但不限于用于标记的酶、其底物、放射性同位素、光反射物质、荧光物质、有色物质、缓冲溶液以及载板，以及上文所述的那些。
<实施例1>
COVID-19患者表现出由IL-18强烈驱动的细胞因子风暴过度炎症性失调，例如ARDS和sHLH。此外，IL-18在ARDS和IFN-γ相关细胞因子风暴中具有良好表征的促炎作用，已经证明当使用IL-18中和剂时其改善。
本文的信息可以临床应用于受试者，以确定抗IL-18疗法是否对患有冠状病毒(例如COVID-19)感染的受试者有益，或是否对患有与冠状病毒感染相关的呼吸系统疾病(例如ALI/ARDS或是sHLH/MAS)的受试者有益。
进行了一项小型研究，其中测试来自患有急性COVID-19感染的受试者的血清，以确定疾病急性期期间的总IL-18以及其他细胞因子/炎症标志物的水平。确定健康对照中IL-18水平和其他炎症标志物与患有或不患有ALI/ARDS的轻度至重度疾病的受试者的IL-18水平之间是否存在差异。鉴于IL-18在介导免疫应答中的作用，特别是其通过例如诱导T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、DC和巨噬细胞的IFN-γ分泌来驱动先天性和适应性炎症的作用，预期这些受试者受益于抗IL-18抗体治疗。因此，预期测定结果将为临床医生提供关于哪种治疗剂合适的指导。
该研究包括30名健康对照、28名患有严重COVID-19感染且插管的受试者、以及20名患有轻度至中度COVID-19感染且不通气的受试者。在单个时间点从受试者抽取血液。使用Myriad RBM InflammationMAPTM Assay v1.0测定血清中的总IL-18的存在和水平，其基于微球，且由使用以捕获夹心形式优化的抗原特异性抗体组成；插管患者插管后进行测定。
与健康对照(N＝30)相比，COVID-19受试者(N＝47)中IL-18显著升高(p<0.0001)，见图1。
与健康对照(N＝30)相比，不通气(插管)COVID-19患者(N＝20)和插管COVID-19患者(N＝27)的血清中IL-18也显著升高(p<0.0001)，见图2。
与恢复的COVID-19患者(N＝29)相比，死亡的COVID-19患者(N＝18)的血清中IL-18也显著升高(p＝0.0003)，见图3。
<实施例2>
使用Myriad RBM InflammationMAPTM Assay v1.0对来自ARDS患者的样品进行总IL-18的测试，并与健康对照的总IL-18水平进行比较。样本来自急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者，他们参加了一项多中心随机试验。患者来自构成ARDS临床试验网络的10个中心的24家医院。如果患者在ICU中，需要正压通气，并且PaO2与吸入氧分数(FIO2)之比小于或等于300(根据气压调整)，双侧浸润与正面胸部X光片上的肺水肿一致，且没有左心房高血压的临床证据，则该患者有资格参加该研究。患者必须在达到这些标准后36小时内入组。在第0天的基线采集血清样品，将血液吸入EDTA抗凝管中，进行离心并在-70℃冷冻。
初步数据显示，与健康对照水平相比，ARDS人群中总IL-18水平升高。基于该数据生成的箱形图如图4所示。箱形图示出了ARDS患者的总IL-18水平，由ARDS的不同病因进行划分：吸入、肺炎、败血症或创伤。箱形图还显示了79个健康对照样品的总IL-18水平。
表1示出了健康对照样品和ARDS样品中的平均总IL-18水平，单位为pg/ml。ARDS样本以ARDS的病因进行分类。此外，还显示了表中每项的标准偏差。
表1 ARDS样品和健康对照样品中的总IL-18水平
Figure GDA0004240224910000211
Figure GDA0004240224910000221
表2示出了与健康对照样品相比，按病因分类的ARDS样品的平均总IL-18水平的倍数变化。例如，表中第一行，“吸入”对应的“1.49”表示吸入的ARDS样品的平均总IL-18水平比健康对照样品的平均总IL-18水平高1.49倍。
表2健康对照的倍数变化
ARDS的病因 与健康对照的IL-18水平相比的倍数变化
吸入 1.49
吸入性肺炎 1.64
肺炎 2.29
败血症 3.97
败血症性肺炎 4.59
创伤 0.87
下表提供了本申请中提到的序列。
表3序列表
Figure GDA0004240224910000222
/>
Figure GDA0004240224910000231
/>
Figure GDA0004240224910000241
/>
Figure GDA0004240224910000251
/>
Figure GDA0004240224910000261
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Figure GDA0004240224910000271
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Figure GDA0004240224910000281
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Figure GDA0004240224910000291
/>
Figure GDA0004240224910000301
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Figure GDA0004240224910000311
/>
Figure GDA0004240224910000321
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Figure GDA0004240224910000331
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Figure GDA0004240224910000341
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/>
Figure GDA0004240224910000361
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Figure GDA0004240224910000371
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Figure GDA0004240224910000381
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Figure GDA0004240224910000391
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Figure GDA0004240224910000401
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Figure GDA0004240224910000411
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Figure GDA0004240224910000421
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Figure GDA0004240224910000441
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Figure GDA0004240224910000451
/>
Figure GDA0004240224910000461
/>
Figure GDA0004240224910000471
/>
<110> 阿瓦洛医疗公司(AVALO THERAPEUTICS,INC.)
<120> 涉及IL-18的抗体的方法及疗法
<130> 01118-0048-00PCT
<150> US 63/032,929
<151> 2020-06-01
<160> 168
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 VH(Synthetic: Antibody 1 VH)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Pro Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 HCDR1(Synthetic: Antibody 1 HCDR1)
<400> 2
Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 HCDR2(Synthetic: Antibody 1 HCDR2)
<400> 3
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 HCDR3(Synthetic: Antibody 1 HCDR3)
<400> 4
Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 VL(Synthetic: Antibody 1 VL)
<400> 5
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 1 LCDR1(Synthetic: Antibody 1 LCDR1)
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1 LCDR2(Synthetic: Antibody 1 LCDR2)
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Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1_GL VH(Synthetic: Antibody 1_GL VH)
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe
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Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 1_GL HCDR1(Synthetic: Antibody 1_GL HCDR1)
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Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1_GL HCDR2(Synthetic: Antibody 1_GL HCDR2)
<400> 11
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 12
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1_GL HCDR3(Synthetic: Antibody 1_GL HCDR3)
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Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 13
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 1_GL VL(Synthetic: Antibody 1_GL VL)
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 1_GL LCDR1(Synthetic: Antibody 1_GL LCDR1)
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<223> 合成物：抗体 1_GL LCDR2( Synthetic: Antibody 1_GL LCDR2)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 1_GL LCDR3(Synthetic: Antibody 1_GL LCDR3)
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 2 VH(Synthetic: Antibody 2 VH)
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Pro Lys Asn Gln Phe
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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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<223> 合成物：抗体 2 HCDR2(Synthetic: Antibody 2 HCDR2)
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 2 HCDR3(Synthetic: Antibody 2 HCDR3)
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Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 2 VL(Synthetic: Antibody 2 VL)
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asp Ile Ser Phe Pro Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 2 LCDR1(Synthetic: Antibody 2 LCDR1)
<400> 22
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 2 LCDR2(Synthetic: Antibody 2 LCDR2)
<400> 23
Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 2 LCDR3(Synthetic: Antibody 2 LCDR3)
<400> 24
Gln Asp Ile Ser Phe Pro Pro Trp Thr
1 5
<210> 25
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 3 VH(Synthetic: Antibody 3 VH)
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Pro Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 3 HCDR1(Synthetic: Antibody 3 HCDR1)
<400> 26
Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成物：抗体 3 HCDR2(Synthetic: Antibody 3 HCDR2)
<400> 27
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 3 HCDR3(Synthetic: Antibody 3 HCDR3)
<400> 28
Thr Pro Ala Tyr Asp Gly Asp Ala Arg Ala Asp Phe Phe Asp Val
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 3 VL(Synthetic: Antibody 3 VL)
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Tyr Pro Pro Trp
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<211> 11
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<220>
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<220>
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<400> 31
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<220>
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1 5
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<220>
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<211> 16
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
<223> 合成物：抗体 6 LCDR1(Synthetic: Antibody 6 LCDR1)
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<220>
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<211> 11
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 6_GL LCDR2(Synthetic: Antibody 6_GL LCDR2)
<400> 63
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1 5
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<211> 9
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<220>
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1 5
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<211> 16
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<211> 15
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<220>
<223> 合成物：抗体 7 HCDR3(Synthetic: Antibody 7 HCDR3)
<400> 68
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1 5 10 15
<210> 69
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 70
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 71
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1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 72
Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp Thr
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 73
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20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL HCDR1(Synthetic: Antibody 7_GL HCDR1)
<400> 74
Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 75
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL HCDR2(Synthetic: Antibody 7_GL HCDR2)
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL HCDR3(Synthetic: Antibody 7_GL HCDR3)
<400> 76
Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL VL(Synthetic: Antibody 7_GL VL)
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL LCDR1(Synthetic: Antibody 7_GL LCDR1)
<400> 78
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL LCDR2(Synthetic: Antibody 7_GL LCDR2)
<400> 79
Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 80
<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 7_GL LCDR3(Synthetic: Antibody 7_GL LCDR3)
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Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp Thr
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ala Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<220>
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1 5
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<220>
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<210> 84
<211> 15
<212> PRT
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<220>
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<220>
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1 5 10 15
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
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<220>
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Pro Lys Val Leu Ile
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe Asp Val
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Pro Lys Val Leu Ile
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Thr Phe Ser Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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<211> 125
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<220>
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<220>
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Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe Asp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
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<220>
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<220>
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Ala Asp Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL HCDR2(Synthetic: Antibody 12_GL HCDR2)
<400> 123
Ser Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 124
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL HCDR3(Synthetic: Antibody 12_GL HCDR3)
<400> 124
Thr Pro Ala Tyr Phe Gly Gln Asp Arg Thr Asp Phe Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL VL(Synthetic: Antibody 12_GL VL)
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 126
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL LCDR1(Synthetic: Antibody 12_GL LCDR1)
<400> 126
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL LCDR2(Synthetic: Antibody 12_GL LCDR2)
<400> 127
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：抗体 12_GL LCDR3(Synthetic: Antibody 12_GL LCDR3)
<400> 128
Gln Gln Ser His His Pro Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：HCDR2(Synthetic: HCDR2)
<400> 130
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 131
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：HCDR3(Synthetic: HCDR3)
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1 5 10 15
Ala
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：LCDR1(Synthetic: LCDR1)
<400> 132
Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr Leu Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：LCDR2(Synthetic: LCDR2)
<400> 133
Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：LCDR3(Synthetic: LCDR3)
<400> 134
Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 135
<211> 193
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<223> 人IL-18(Human IL-18)
<400> 135
Met Ala Ala Glu Pro Val Glu Asp Asn Cys Ile Asn Phe Val Ala Met
1 5 10 15
Lys Phe Ile Asp Asn Thr Leu Tyr Phe Ile Ala Glu Asp Asp Glu Asn
20 25 30
Leu Glu Ser Asp Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile
35 40 45
Arg Asn Leu Asn Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro
50 55 60
Leu Phe Glu Asp Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg
65 70 75 80
Thr Ile Phe Ile Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met
85 90 95
Ala Val Thr Ile Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys
100 105 110
Glu Asn Lys Ile Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile
115 120 125
Lys Asp Thr Lys Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro Gly
130 135 140
His Asp Asn Lys Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr Phe
145 150 155 160
Leu Ala Cys Glu Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys Lys
165 170 175
Glu Asp Glu Leu Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu
180 185 190
Asp
<210> 136
<211> 582
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> misc_feature
<223> 人IL-18(PN)(Human IL-18 (PN))
<400> 136
atggctgctg aaccagtaga agacaattgc atcaactttg tggcaatgaa atttattgac 60
aatacgcttt actttatagc tgaagatgat gaaaacctgg aatcagatta ctttggcaag 120
cttgaatcta aattatcagt cataagaaat ttgaatgacc aagttctctt cattgaccaa 180
ggaaatcggc ctctatttga agatatgact gattctgact gtagagataa tgcaccccgg 240
accatattta ttataagtat gtataaagat agccagccta gaggtatggc tgtaactatc 300
tctgtgaagt gtgagaaaat ttcaactctc tcctgtgaga acaaaattat ttcctttaag 360
gaaatgaatc ctcctgataa catcaaggat acaaaaagtg acatcatatt ctttcagaga 420
agtgtcccag gacatgataa taagatgcaa tttgaatctt catcatacga aggatacttt 480
ctagcttgtg aaaaagagag agaccttttt aaactcattt tgaaaaaaga ggatgaattg 540
ggggatagat ctataatgtt cactgttcaa aacgaagact ag 582
<210> 137
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H1重链(Synthetic: H1 heavy chain)
<400> 137
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 138
<211> 1370
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H1重链(PN)(Synthetic: H1 heavy chain (PN))
<400> 138
aggtgcagct ggtgcagagc ggagccgagg tgaagaagcc tggcgccagc gtcaaggtgt 60
cctgtaaggt gtccggcgag atcagcaccg gctactactt ccactgggtg aggcaggccc 120
ctggcaaggg cctggagtgg atgggcagaa tcgaccccga ggacgacagc accaagtacg 180
ccgagcggtt caaggacagg gtgaccatga ccgaggacac cagcaccgat accgcctaca 240
tggagctgtc cagcctgaga agcgaggata ccgccgtgta ctactgtacc acctggcgga 300
tctacagaga cagcagcggc agacccttct acgtgatgga tgcctggggc cagggcacac 360
tagtgaccgt gtccagcgcc agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca 420
gcaagagcac cagcggcggc acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg 480
aaccggtgac cgtgtcctgg aacagcggag ccctgaccag cggcgtgcac accttccccg 540
ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca 600
gcctgggcac ccagacctac atctgtaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg 660
acaagaaggt ggagcccaag agctgtgaca agacccacac ctgccccccc tgccctgccc 720
ccgagctgct gggaggcccc agcgtgttcc tgttcccccc caagcctaag gacaccctga 780
tgatcagcag aacccccgag gtgacctgtg tggtggtgga tgtgagccac gaggaccctg 840
aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caatgccaag accaagccca 900
gggaggagca gtacaacagc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg 960
attggctgaa cggcaaggag tacaagtgta aggtgtccaa caaggccctg cctgccccta 1020
tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agcccagaga gccccaggtg tacaccctgc 1080
cccctagcag agatgagctg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct 1140
tctaccccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca 1200
agaccacccc ccctgtgctg gacagcgatg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg 1260
tggacaagag cagatggcag cagggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc 1320
tgcacaatca ctacacccag aagagcctga gcctgtcccc tggcaagtga 1370
<210> 139
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H1可变区域(Synthetic: H1 variable region)
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 140
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H1可变区域(PN)(Synthetic: H1 variable region (PN))
<400> 140
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtg 60
tcctgtaagg tgtccggcga gatcagcacc ggctactact tccactgggt gaggcaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatgggcaga atcgaccccg aggacgacag caccaagtac 180
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atggagctgt ccagcctgag aagcgaggat accgccgtgt actactgtac cacctggcgg 300
atctacagag acagcagcgg cagacccttc tacgtgatgg atgcctgggg ccagggcaca 360
ctagtgaccg tgtccagc 378
<210> 141
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L2轻链(Synthetic: L2 light chain)
<400> 141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 142
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L2轻链(PN)(Synthetic: L2 light chain (PN))
<400> 142
gatatccaga tgacccagtc ccccagcagc gtgtccgcct ctgtgggcga tagagtgacc 60
atcacctgcc tggccagcga ggacatctac acctacctga cctggtatca gcagaagcct 120
ggcaaggccc ctaagctgct gatctacggc gccaacaagc tgcaggacgg cgtgcccagc 180
agattcagcg gcagcggctc cggcaccgac tacaccctga ccatcagcag cctgcagcct 240
gaggatttcg ccacctacta ctgcctgcag ggcagcaagt tccccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgatgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gc 642
<210> 143
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L2可变区域(Synthetic: L2 variable region)
<400> 143
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 144
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L2可变区域(PN)(Synthetic: L2 variable region (PN))
<400> 144
gatatccaga tgacccagtc ccccagcagc gtgtccgcct ctgtgggcga tagagtgacc 60
atcacctgcc tggccagcga ggacatctac acctacctga cctggtatca gcagaagcct 120
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gaggatttcg ccacctacta ctgcctgcag ggcagcaagt tccccctgac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggagatcaa g 321
<210> 145
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H2重链(Synthetic: H2 heavy chain)
<400> 145
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Arg Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 146
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H2重链(PN)(Synthetic: H2 heavy chain (PN))
<400> 146
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaga aataagtact ggatactatt tccactgggt gcgacgaagg 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaagg attgatcctg aggatgatag tactaaatat 180
gctgagaggt tcaaagacag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac cacatggcgg 300
atataccgag atagttctgg ccgccccttc tatgttatgg atgcctgggg ccaagggaca 360
ctagtcacag tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320
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<210> 147
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H2可变区域(Synthetic: H2 variable region)
<400> 147
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Arg Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 148
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H2可变区域(PN)(Synthetic: H2 variable region (PN))
<400> 148
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaga aataagtact ggatactatt tccactgggt gcgacgaagg 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaagg attgatcctg aggatgatag tactaaatat 180
gctgagaggt tcaaagacag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac cacatggcgg 300
atataccgag atagttctgg ccgccccttc tatgttatgg atgcctgggg ccaagggaca 360
ctagtcacag tctcctca 378
<210> 149
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H3重链(Synthetic: H3 heavy chain)
<400> 149
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Phe Val Arg Arg Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 150
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H3重链(PN)(Synthetic: H3 heavy chain (PN))
<400> 150
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaga aataagtact ggatactatt tccactttgt gcgacgaagg 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaagg attgatcctg aggatgatag tactaaatat 180
gctgagaggt tcaaagacag agtcaccatg accgcagaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccactt atttttgtac cacatggcgg 300
atataccgag atagttctgg ccgccccttc tatgttatgg atgcctgggg ccaagggaca 360
ctagtcacag tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1368
<210> 151
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H3可变区域(Synthetic: H3 variable region)
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Phe Val Arg Arg Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 152
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：H3可变区域(PN)(Synthetic: H3 variable region (PN))
<400> 152
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaga aataagtact ggatactatt tccactttgt gcgacgaagg 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaagg attgatcctg aggatgatag tactaaatat 180
gctgagaggt tcaaagacag agtcaccatg accgcagaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccactt atttttgtac cacatggcgg 300
atataccgag atagttctgg ccgccccttc tatgttatgg atgcctgggg ccaagggaca 360
ctagtcacag tctcctca 378
<210> 153
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L1轻链(Synthetic: L1 light chain)
<400> 153
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 154
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L1轻链(PN)(Synthetic: L1 light chain (PN))
<400> 154
gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc tggcaagtga ggacatatac acttatttaa catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcaaataagt tgcaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtctacag ggttccaagt ttccgctcac gtttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gacaacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 155
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L1可变区域(Synthetic: L1 variable region)
<400> 155
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 156
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L1可变区域(PN)(Synthetic: L1 variable region (PN))
<400> 156
gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc tggcaagtga ggacatatac acttatttaa catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcaaataagt tgcaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtctacag ggttccaagt ttccgctcac gtttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 157
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L3轻链(Synthetic: L3 light chain)
<400> 157
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 158
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L3轻链(PN)(Synthetic: L3 light chain (PN))
<400> 158
gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc tggcaagtga ggacatatac acttatttaa catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctcaactcct gatctatggt gcaaataagt tgcaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat tatactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgaag gggattacta ttgtctacag ggttccaagt ttccgctcac gtttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gacaacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 159
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L3可变区域(Synthetic: L3 variable region)
<400> 159
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 160
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：L3可变区域(PN)(Synthetic: L3 variable region (PN))
<400> 160
gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc tggcaagtga ggacatatac acttatttaa catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctcaactcct gatctatggt gcaaataagt tgcaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat tatactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgaag gggattacta ttgtctacag ggttccaagt ttccgctcac gtttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 161
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：2c10大鼠-人IgG1嵌合物(Synthetic: 2c10 rat-human IgG1chimera)
<400> 161
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu Ile Ser Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Phe Val Arg Arg Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Gln Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Asn Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Thr Trp Arg Ile Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val
100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 162
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：2c10大鼠-人IgG1嵌合物(PN)(Synthetic: 2c10 rat-human IgG1chimera (PN))
<400> 162
gaggtccagc tacagcagtc tggggctgag cttgtgagac ctgggacctc tgtgaagtta 60
tcttgcaaag tttctggcga aataagtaca ggatactatt tccactttgt gaggcgaagg 120
cctggacagg gtctggaatg gataggaagg attgatcctg aggatgatag tactaaatat 180
gctgagaggt tcaaagacag ggcgacgctc actgcacaaa catcctccaa cacagcctac 240
ctgaacctca gcagcctgac ctctgaggac actgcaactt atttttgtac cacatggcgg 300
atataccgag atagttctgg ccgccccttc tatgttatgg atgcctgggg tcaaggaaca 360
ctagtcacag tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1368
<210> 163
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：2c10大鼠-人CKappa嵌合物(Synthetic: 2c10 rat-human CKappachimera)
<400> 163
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Ile Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Phe Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 164
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：2c10大鼠-人CKappa嵌合物(PN)(Synthetic: 2c10 rat-humanCKappa chimera (PN))
<400> 164
gacattcaaa tgacccagtc tccagcttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtctcc 60
atcgaatgtc tggcaagtga ggacatatac acttatttaa catggtatca gcagaaacca 120
gggaaatctc ctcaactcct gatctatggt gcaaataagt tgcaagatgg ggtcccatca 180
cggttcagtg gcagtggatc tggcacacag tattctctca agatcagcgg catacaacct 240
gaagatgaag gggattattt ctgtctacag ggttccaagt ttccgctcac gttcggttct 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gacaacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 165
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：重链受体框架(Synthetic: Heavy chain acceptor framework)
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
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Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr
<210> 166
<211> 95
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：轻链受体框架(Synthetic: Light chain acceptor framework)
<400> 166
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro
85 90 95
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：添加至SEQ ID NO: 37的JH6氨基酸序列(Synthetic: JH6 aminoacid sequence added to SEQ ID NO: 37)
<400> 167
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 168
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成物：添加至SEQ ID NO: 38的Jkappa 2氨基酸序列(Synthetic: Jkappa 2amino acid sequence added to SEQ ID NO: 38)
<400> 168
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10

Claims (40)

1.一种治疗与高IL-18相关的病症的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的抗IL-18抗体，其中，所述抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列，
以及可选地，其中，与高IL-18相关的病症包括以下任意一种或多种：
(a)炎症，可选地，其中所述炎症为过度炎症；
(b)导致多系统器官衰竭的免疫失调；
(c)急性肺损伤(ALI)，可选地，其中所述ALI与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(d)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，可选地，其中所述ARDS与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(e)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，可选地，其中所述HLH与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(f)巨噬细胞活化综合征(MAS)，可选地，其中所述MAS与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染；
(g)驱动组织损伤和血管通透性的细胞因子风暴；
(h)感染后肺纤维化；
(i)由病毒感染引起的NLRP3过度活化/失调导致的综合征；以及
(j)肺炎，可选地，其中所述肺炎与细菌感染或病毒感染相关，包括冠状病毒感染，
从而所述抗IL-18抗体可治疗所述病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在施用所述抗IL-18抗体前，所述方法还包括以下步骤：
(a)将从所述受试者分离的生物样品与抗IL-18抗体接触；
(b)孵育所述生物样品以使抗IL-18抗体与IL-18结合；以及
(c)检测所述生物样品中抗IL-18抗体与IL-18形成的复合物的存在。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，IL-18的检出表示用抗IL-18抗体治疗与升高的IL-18相关的病症将有是有效的。
4.一种治疗COVID-19感染的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
5.一种治疗严重COVID-19肺炎的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
6.一种治疗急性炎症性疾病的方法，可选地，所述急性炎症性疾病与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
7.一种治疗与COVID-19相关的呼吸衰竭的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
8.一种治疗细胞因子风暴的方法，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
9.一种治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，可选地，所述急性呼吸窘迫综合征与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
10.一种治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的方法，可选地，所述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
11.一种治疗巨噬细胞活化综合征(MAS)的方法，可选地，所述巨噬细胞活化综合征与COVID-19相关，包括向需要其的受试者施用抗IL-18抗体。
12.一种预防受试者进展为ARDS的方法，包括向尚未患有ARDS且具有与升高的IL-18相关的病症的受试者施用抗IL-18抗体。
13.一种防止需要对受试者进行通气/插管的方法，包括向尚未进行插管/通气且具有与升高的IL-18相关的病症的受试者施用抗IL-18抗体。
14.根据权利要求4-13中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括：
(a)HCDR1，具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(b)HCDR2，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(c)HCDR3，具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(d)LCDR1，具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列；
(e)LCDR2，具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列；以及
(f)LCDR3，具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列。
15.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:121的完整序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。
16.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:121的完整序列一致的氨基酸序列。
17.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:125的完整序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。
18.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括VH结构域，该VH结构域具有与SEQ ID NO:125的完整序列一致的氨基酸序列。
19.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述抗IL-18抗体包括抗体VH结构域和抗体VL结构域，其中，所述抗体VH结构域和所述抗体VL结构域的氨基酸序列与SEQID NO:121以及SEQ NO:125的完整序列具有至少90％的同一性。
20.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，与升高的IL-18相关的病症是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)。
21.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，与升高的IL-18相关的病症是COVID-19感染。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)。
23.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制T细胞活化。
24.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制细胞因子的增加的表达。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18抗体抑制IFN-γ的增加的表达。
26.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，施用给所述受试者的所述抗IL-18降低所述受试者的死亡或发病风险。
27.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是人类。
28.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有呼吸系统疾病，可选地，所述呼吸系统疾病由冠状病毒感染引起。
29.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有肺炎。
30.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有急性肺损伤(ALI)。
31.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
32.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有轻度冠状病毒感染。
33.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有中度冠状病毒感染。
34.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者患有重度冠状病毒感染。
35.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的早期感染期(阶段I)。
36.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的肺炎期(阶段II)。
37.根据权利要求1-3或15-19中任意一项所述的方法，其中，所述受试者处于冠状病毒感染的过度炎症期(阶段III)。
38.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是儿科受试者。
39.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是成年人。
40.一种试剂盒，用于前述权利要求中任意一项所述的方法，包括抗IL-18抗体以及用于进行所述方法的试剂。
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