CN116322353A - 包含银杏叶的抗球虫组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种包含银杏叶的抗球虫组合物及其用途。根据实施方式，所述包含银杏叶的组合物具有直接杀伤可诱发球虫病的孢子体、抑制孢子体穿透进入细胞和/或抑制孢子体在细胞内增殖的优异效果，并且对体内预防、改善和治疗球虫病具有优异的作用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求基于2020年9月25日提交的韩国专利申请第10-2020-0125244号的优先权的权益，并且相应的韩国专利申请文件中公开的全部内容并入作为本说明书的一部分。
技术领域
本申请涉及一种包含银杏叶的抗球虫组合物及其用途。
背景技术
球虫病(coccidiosis)是一种肠道相关的疾病，由称为艾美耳球虫属(Eimeria)的属于顶复门原虫(phylum apicomplexan)的原生动物寄生虫引起，并且当感染球虫病时，会出现消化系统紊乱、腹泻和体重减少的症状，此外还会导致家畜死亡。因此，它对全世界的农场产生了重大的经济影响(Williams RB.用于估计世界的养鸡业的球虫病花费的分区模型(A compartmentalised model for the estimation of the cost of coccidiosis tothe world’s chicken production industry)，Int J Parasitol，1999年；29(8)：1209-1229)。
在过去的几年中，许多研究人员开发了抗球虫剂作为治疗球虫病的治疗剂，该抗球虫剂例如离子载体或化学合成的化合物可以阻止原生动物的卵囊细胞壁的形成或无性和有性增殖。然而，由于长期使用交替地处理出现的离子载体和化学合成的化合物等的穿梭程序，发生了具有耐药性的原生动物的出现等副作用。
特别是，由于误用和滥用抗生素使抗生素在动物中积累是严重的问题，因为人类通过肉类食用抗生素，因此，由于畜产品中的抗生素残留问题，世界上许多国家正在禁止施用抗生素。因此，迫切需要开发和研究常规抗球虫剂的替代品，所述常规抗球虫剂表现出副作用，例如耐药菌株的出现和内部残留。
现有技术
专利文献
(专利文献1)美国专利公开号2008-0160000
发明内容
技术问题
本申请的一种实施方式提供了一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
本申请的另一种实施方式提供了一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包含银杏叶。
本申请的其他实施方式提供一种用于预防或治疗球虫病的药物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
本申请的其他实施方式提供一种用于预防或治疗球虫病的药物组合物，包含银杏叶。
本发明的其他实施方式提供一种抗艾美耳球虫属(Eimeria sp.)原生动物的抗原生动物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
本申请的其他实施方式提供一种抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物组合物，包含银杏叶。
本申请的其他实施方式提供一种预防、缓解或治疗球虫病的方法，包括将所述组合物给药于除人以外的动物的步骤。
本申请的其他实施方式提供选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种在制备用于预防、缓解和/或治疗球虫病的组合物(例如饲料组合物、药物组合物)或制备抗原生动物组合物中的用途；选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种用于预防、缓解和/或治疗球虫病的用途；和/或选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种用于抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物(例如，杀伤艾美耳球虫属原生动物；和/或抑制艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭和/或增殖)的用途。
本申请的其他实施方式提供一种银杏叶在制备用于预防、缓解和/或治疗球虫病的组合物(例如饲料组合物、药物组合物)或制备抗原生动物组合物的用途；一种银杏叶用于预防、缓解和/或治疗球虫病的用途；和/或一种银杏叶用于对抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物药(例如，杀伤艾美耳球虫属原生动物；和/或抑制艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭和/或增殖)的用途。
技术方案
本申请的一种实施方式提供一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种以上或全部)作为活性成分。
银杏内酯A是具有分子式C20H24O9的化合物，并且具有以下化学式1的结构，例如可以是CAS No.15291-75-5、UNII-TAZ2DPR77B、CHEMBL465161、BN52020、DTXSID10873222和/或HMS2089P12。
[化学式1]
银杏内酯B是具有分子式C20H24O10的化合物，并且具有以下化学式2的结构，例如其可以命名为银杏内酯(Ginkgo lactone)，并且可以是CAS No.15291-77-7、BN52021和/或AK160212。
[化学式2]
银杏内酯C是具有分子式C20H24O11的化合物，并且具有以下化学式3的结构，例如可以是CAS No.15291-76-6、SCHEMBL16452771、MFCD02094178、ZINC85507063和/或AKOS025311463。
[化学式3]
栎精是具有分子式C15H10O7的化合物，并且具有以下化学式4的结构，例如其可以命名为槲黄素(Meletin)、槲皮黄素(Sophoretin)和/或槲皮素(Xanthaurine)，并且可以是CAS No.117-39-5。
[化学式4]
山柰酚是具有分子式C15H10O6的化合物，并且具有以下化学式5的结构，并且例如其可以命名为山奈酚(Robigenin)、山奈黄素(Rhamnolutein)、山柰素(Populnetib)、百蕊草素Ⅲ(Trifolitin)和/或山柰黄酮醇(Pelargidenolon)，并且可以是CAS No.520-18-3。
[化学式5]
白果内酯是具有分子式C15H18O8的化合物，并且具有以下化学式6的结构，并且例如其可以是CAS No.33570-04-6、UNII-M81D2O8H7U或CHEBI:3103。
[化学式6]
所述化合物选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组，可以作为市售品购买，也可以通过从天然产物中提取和分离获得，或通过常用的有机合成方法制备，但不限于此。
在本申请中的化合物的盐可以指在其中阳离子和阴离子是通过静电引力结合的物质的盐中的生理上可接受的盐，例如，可以指饲料组合物可接受的盐、药学上可接受的盐和/或抗原生动物组合物可接受的盐。例如，盐可以是选自由金属盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等所组成的组中的至少一种。在一种实施方式中，金属盐可以是选自由碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐、钡盐等)、铝盐等所组成的组中的至少一种；与有机碱的盐可以是选自由与三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等的盐所组成的组中的至少一种；与无机酸的盐可以为选自由盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所组成的组中的至少一种；与有机酸的盐可以是选自由与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐所组成的组中的至少一种；与碱性氨基酸的盐可以是选自由与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐所组成的组中的至少一种；和与酸性氨基酸的盐可以是选自由与天冬氨酸、谷氨酸等的盐所组成的组中的至少一种。
在本申请中，优异的抗球虫病功效(活动，作用)可以指选自由以下(1)～(5)所组成的组中的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种或以上或全部)：
(1)与对照组相比，具有较高的抗球虫病指数(ACI)；
(2)当对球虫病-诱导的动物受试者给药时，与对照组相比的死亡率降低、病变评分(例如，阑尾病变评分)降低和/或粪便卵囊排泄量降低；
(3)通过球虫病的诱导而抑制体重减少；
(4)与对照组相比，对诱导球虫病的原生动物的杀虫活性较高；以及
(5)与对照组相比，诱导球虫病的原生动物的细胞侵袭的抑制作用更高，在细胞中所述原生动物的增殖的抑制作用更高。
在本申请中，所述对照组可以指阴性对照组(没有任何处理的组或用水和/或缓冲液处理的组)和/或包含常规已知的抗球虫剂(例如，地克珠利(diclazuril)、盐霉素和/或没食子酸)的阳性对照组。
根据一种实施方式的组合物可以具有选自由以下(1)～(6)所组成的组中的至少一种(例如，一种以上、两种以上、三种以上、四种以上、五种以上或全部的六种)特征，并且其特征可以比对照组更优异：
(1)优异的抗球虫活性；
(2)优异的抗诱发球虫病的原生动物的抗原生动物作用；
(3)优异的耐酸性；
(4)优异的耐热性；
(5)优异的体内稳定性和/或安全性；以及
(6)优异的体重增加缓解作用。
根据一种实施方式的组合物具有优异的耐酸性和/或耐热性，从而当对身体给药时保持长时间的优异的抗球虫活性，并且具有体内稳定性，从而即使在各种温度和/或各种pH范围的环境中，也可以保持优异的抗球虫活性，并且可以适用于各种产品(例如，饲料添加剂)，并且存储稳定性可以是优异的。
根据一种实施方式的组合物，当在体内给药时，除了肠以外，不被其他组织和器官(例如，血液、肝脏、肾脏和/或脾脏等)吸收，从而体内具有低残留物，因此所述组合物在体内可以具有优异的安全性。
在一种实施方式中，优异的体重增加缓解作用可以指当对受试者给药时，增加受试者体重的优异作用，并且在一种实施方式中，体重增加可以指每天地体重增加，所述受试者可以是在其体内诱发球虫病的受试者。
根据一种实施方式的组合物表现出等效于或高于常规已知抗球虫病剂(例如，磺胺剂如磺胺喹喔啉、磺胺氯吡嗪和磺胺甲嘧啶，聚醚离子载体抗生素如盐霉素和莫能霉素钠(monensin sodium)、安普罗铵(amprolium)、地克珠利、没食子酸和/或托曲珠利(toltrazuril))的抗球虫病活性，但所述组合物不会引起副作用或耐药性，而且长时间的使用可以是安全的，因为所述组合物包含低毒性或不会残留在体内的天然产品(银杏叶)。
在本申请中，“预防”是指通过根据一种实施方式的组合物的施用来抑制或延迟疾病发展的所有行为，“治疗”是指通过根据一种实施方式的组合物的施用来缓解或有益地改变怀疑和发病的受试者的症状的所有行为，并且“缓解”是指通过根据一种实施方式的组合物的施用来降低与治疗疾病的条件相关的参数的所有行为，例如，至少是症状的程度。所述疾病可以指球虫病。
在一种实施方式中，所述组合物包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐组成的组的至少一种，所述组合物可以是包含银杏叶的组合物，并且银杏叶可以是选自由银杏叶原料、干燥材料、粉状材料和提取物所组成的组的至少一种。
另一个方面，可以提供一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包括银杏叶。
根据一种实施方式的组合物可以包含银杏叶作为表现出抗球虫活性的成分，银杏叶可以是选自由银杏叶原料、干燥材料、粉状材料和提取物所组成的组的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种以上或全部)。
银杏叶可以指银杏科(Ginkgoaceae)的银杏(Ginkgo biloba)的叶。银杏叶与其他大多数种子植物不同，银杏叶呈扇形的形状，中间部分是分开，并且在一种实施方式中，所述银杏叶在春天可以是蓝色叶(绿色叶)和/或在秋天可以是有秋天叶的黄色叶。银杏叶在中药中作为药物使用已经有很长时间，并且在现代药物中银杏叶提取物被用作脑和外周血流退化、感觉神经系统疾病、记忆和认知功能退化等的治疗剂，并有已报道具有抗癌抑制作用。
在一种实施方式中，所述银杏叶可以指黄色秋天叶之前的蓝色叶(绿色叶)或伴随黄色秋天叶的黄色叶。
银杏叶原料可以指未经处理(例如，干燥、磨成粉状和/或提取)的银杏叶。
银杏叶干燥材料可以通过干燥银杏叶原料获得，并且可以通过例如减压干燥、真空干燥、沸腾干燥、室温干燥和/或冷冻干燥等方法获得。
银杏叶粉状材料可以通过将银杏叶原料和/或银杏叶干燥材料磨成粉状和/或粉碎而获得，并且可以使用粉碎机获得。
在一种实施方式中，银杏叶粉末可以通过在50℃～90℃下干燥银杏叶4小时～24小时，然后使用粉碎机将其磨成粉状来制备。
在本申请中，“提取物”是指通过挤压有适当的浸出液的草药并将浸出液蒸发而浓缩的制剂，其可以是将通过提取处理获得的提取液进行干燥而获得的干燥物，提取溶液的稀释溶液或浓缩物、其调制材料和/或纯化材料。银杏叶原料可以通过使用本领域已知的常用提取方法、分离和纯化方法制备。作为提取方法，具体而言，可以使用例如沸水提取、热水提取、花香提取、回流冷却提取或超声波提取等方法。
在一种实施方式中，所述银杏叶提取物可以购买市售的，或者通过适当地选择医药或食品工业中公知的提取方法和提取溶剂来制备。例如，作为提取方法，常规提取方法可以包含溶剂提取法、超声波提取法、过滤法和/或回流提取法等。在一种实施方式中，银杏叶提取物可以通过用提取溶剂提取或通过向由用提取溶剂提取而制备的提取物中加入分级溶剂进行分级来制备。例如，银杏叶提取物可以通过使用选自由水、具有1～4个碳原子的直链或支链醇、丙二醇、丁二醇、甘油、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、乙醚、二氯甲烷、己烷及其混合物所组成的组中的提取溶剂的溶剂提取法提取。具体地，所述具有1～4个碳原子的醇可以是乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、丁醇和/或叔丁醇。可通过加入量是干银杏叶量的多达1倍至10倍的提取溶剂来提取，具体而言，可通过加入量是干银杏叶量的2倍至3倍的取溶剂来提取。提取温度可为30℃～100℃、50℃～90℃或60℃～80℃。此外，提取时间可为10小时～48小时、12小时～30小时或18小时～24小时。另外，可以反复地以1次～5次、或2次、或4次的提取次数来提取。
在本申请中，“球虫病”是球虫原生动物(可诱发球虫病的原生动物，例如艾美耳球虫属(Eimeria sp.)球虫原生动物)寄生于消化道上皮中的粘膜下组织的细胞质中并且破坏上皮而引起肠炎的疾病，并且是一种由于软便、腹泻和血便导致体重增加退化并且延长肉鸡场的出栏年龄而造成经济损失的原生动物疾病。球虫病不仅可以在肉鸡中出现，还可以在鸟类和哺乳类动物中出现，具体地，球虫病可以感染牛、兔、山羊、狗、猫、是实验动物的小鼠和大鼠等，特别地，其可以对鸡等家禽造成致命伤害。在一种实施方式中，球虫病可以包含急性球虫病、亚急性球虫病和慢性球虫病等。急性球虫病可以在感染后48小时内表现出血便、能量损失和贫血，并且感染的受试者可能死亡，亚急性球虫病在感染后可以表现为出血性腹泻和/或贫血症状，慢性球虫病在感染后1～2天内可以表现出软便和/或腹泻后体重下降的症状。
当球虫原生动物物种的卵囊(囊、卵)在高湿度和高温度下成熟为有孢子的卵囊时，所述卵囊具有传染性，并且当卵囊在受试者的体内经过一定的生命周期后随粪便排出时，所述卵囊易于传播且所述卵囊的生命周期不断重复。已知球虫原生动物物种的卵母细胞(囊)对外界环境的抵抗力很高，囊壁由内层和外层两层组成。囊壁的外层是明胶材料，该明胶材料强烈地抵抗外部物理压力，内层富含核蛋白，所以可以强烈地抵抗化学刺激，如消毒剂。球虫原生动物物种的卵囊可以包含4个孢子囊，每个孢子囊可以包含2个子孢子，它们以卵囊形式感染动物后，以孢子囊和子孢子的形式释放，在细胞内繁殖，经过有性繁殖和/或无性繁殖的子孢子可形成卵囊，并在粪便中提取。在一种实施方式中，所述子孢子可以用于与原生动物相同的含义，并且子孢子(原生动物)可以引起病变。
根据一种实施方式，球虫病可以由艾美耳球虫属原生动物引起。在一种实施方式中，艾美耳球虫属原生动物可以是选自由堆型艾美耳球虫(Eimeria acervulina)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、巨型艾美耳球虫(Eimeria maxima)、毒害艾美耳球虫(Eimeria necatrix)、布氏艾美耳球虫(Eimeria brunetti)、哈氏艾美耳球虫(Eimeriahagani,)、和缓艾美耳球虫(Eimeria mitis)、早熟艾美耳球虫(Eimeria praecox)、变位艾美耳球虫(Eimeria mivati)、金黄艾美耳球虫(Eimeria aurati)、巴氏艾美耳球虫(Eimeria baueri)、美洲肺鱼艾美耳球虫(Eimeria lepidosirenis)、亮氏艾美耳球虫(Eimeria leucisci)、金红石艾美耳球虫(Eimeria rutile)、范氏艾美耳球虫(Eimeriavanasi,)、两型艾美耳球虫(Eimeria amphisbaeniarum)、韦氏艾美耳球虫(Eimeriawitchery)、也门艾美耳球虫(Eimeria yemenensae)、腺艾美耳球虫(Eimeriaadenoeides)、环颈雉艾美耳球虫(Eimeria colchici)、弯形艾美耳球虫(Eimeriacurvata)、分散艾美耳球虫(Eimeria dispersa)、十二指肠艾美耳球虫(Eimeriaduodenalis)、羊艾美耳球虫(Eimeria fraterculae)、己形艾美耳球虫(Eimeriagallopavonis)、无害艾美耳球虫(Eimeria innocua)、火鸡艾美耳球虫(Eimeriameleagridis)、火鸡和缓艾美耳球虫(Eimeria meleagrimitis)、雉艾美耳球虫(Eimeriaphasiani)、蒲塞艾美球虫(Eimeria procera)、库氏艾美耳球虫(Eimeriapurpureicephali)、阿沙塔艾美耳球虫(Eimeria ahsata)、阿拉巴艾美耳球虫(Eimeriaalabamensis)、阿里耶维艾美耳球虫(Eimeria alijevi)、阿斯佩尔尼艾美耳球虫(Eimeriaaspheronica)、阿氏艾美耳球虫(Eimeria arloingi)、阿鲁德里艾美耳球虫(Eimeriaarundeli)、巴库艾美耳球虫(Eimeria bakuensis)、牛艾美耳球虫(Eimeria bovis)、骆驼艾美耳球虫(Eimeria cameli)、山羊艾美耳球虫(Eimeria caprina)、卡普罗维纳艾美耳球虫(Eimeria caprovina)、克里斯滕森艾美耳球虫(Eimeria christenseni)、克里米艾美耳球虫(Eimeria clethrionomyis)、盲肠艾美耳球虫(Eimeria coecicola)、扭形艾美耳球虫(Eimeria contorta)、库氏艾美耳球虫(Eimeria couesii)、克兰多尔氏艾美耳球虫(Eimeria crandallis)、达玛艾美耳球虫(Eimeria dammahensis)、道氏艾美耳球虫(Eimeria dowleri)、小型艾美耳球虫(Eimeria exigua)、镰形艾美耳球虫(Eimeriafalciformis)、法拉沙尼艾美耳球虫(Eimeria farasanii)、费氏艾美耳球虫(Eimeriaferrisi,)、黄艾美耳球虫(Eimeria flavescens)、盖氏艾美耳球虫(Eimeria gallatii)、细粒艾美耳球虫(Eimeria granulosa)、希尔奇艾美耳球虫(Eimeria hirci)、肠艾美耳球虫(Eimeria intestinalis)、无残艾美耳球虫(Eimeria irresidua)、错乱艾美耳球虫(Eimeria intricata)、约尔奇艾美耳球虫(Eimeria jolchijevi)、克里格斯曼艾美耳球虫(Eimeria krijgsmanni)、拉里默森艾美耳球虫(Eimeria larimerensis)、马库沙里艾美耳球虫(Eimeria macusaniensis)、大型艾美耳球虫(Eimeria magna)、马氏艾美耳球虫(Eimeria marconii)、中型艾美耳球虫(Eimeria media)、美拉内艾美耳球虫(Eimeriamelanuri)、米西艾美耳球虫(Eimeria myoxi)、那格浦尔艾美耳球虫(Eimerianagpurensis)、尼舒尔兹艾美耳球虫(Eimeria nieschulzi)、尼纳科利亚基莫瓦艾美耳球虫(Eimeria ninakohlyakimovae)、类绵羊艾美耳球虫(Eimeria ovinoidalis)、苍白艾美耳球虫(Eimeria pallida)、沼泽艾美耳球虫(Eimeria palustris)、乳头艾美耳球虫(Eimeria papillata)、穿孔艾美耳球虫(Eimeria perforans)、福卡艾美耳球虫(Eimeriaphocae)、菲勒塔艾美耳球虫(Eimeria pileata)、伏翼艾美耳球虫(Eimeriapipistrellus)、梨形艾美耳球虫(Eimeria piriformis)、普里奥特米艾美耳球虫(Eimeriaprionotemni)、普罗西奥尼艾美耳球虫(Eimeria procyonis)、点状艾美耳球虫(Eimeriapunctate)、罗布罗基艾美耳球虫(Eimeria roobroucki)、沙特艾美耳球虫(Eimeriasaudiensis)、西兰德里艾美耳球虫(Eimeria sealanderi)、分离艾美耳球虫(Eimeriaseparata)、兔艾美耳球虫(Eimeria stiedae)、乌尔西尼艾美耳球虫(Eimeria ursini)、蠕形艾美耳球虫(Eimeria vermiformis)、韦布里奇(Eimeria weybridgensis)、沃巴蒂艾美耳球虫(Eimeria wobati)和邱氏艾美耳球虫(Eimeria zuernii)所组成的组中的至少一种。
根据一种实施方式的组合物可以具有预防、缓解和/或治疗由至少一种选自下表1中描述的艾美耳球虫属原生动物所组成的组中的原生动物引起的球虫病的优异效果，下表1中描述的艾美耳球虫属原生动物可以分别引起表1中所述的动物的球虫病。
表1
根据一种实施方式的组合物可以对预防、缓解和/或治疗由柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫和/或巨型艾美耳球虫引起的球虫病具有优异的效果。
在一种实施方式中，球虫病的预防或缓解可以指选自由以下(1)至(4)所组成的组中的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种以上或全部)，并且例如，与对照组(阴性对照组和/或阳性对照组)相比，选自由以下(1)至(4)所组成的组中的至少一种可以是减少的、抑制的和/或增加的：
(1)减少选自由病变评分(例如，阑尾病变评分)、粪便卵囊排泄量和死亡率所组成的组中的至少一种；
(2)抑制由于球虫病引起的体重下降；
(3)增加抗球虫指数(ACI)；以及
(4)减少艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭、原生动物在细胞中的增殖，或两者。
在一种实施方式中，确定病变评分的病变评分方法可以参照Johnson JK和ReidWM(1970)的文献(Joyce Johnson和W.Malcolm Reid，抗球虫药物：准备进行的病变评分技术和鸡的圈舍实验(Anticoccidial drugs:Lesion scoring techniques in battery andfloor-pen experiments with chickens)，Experimental parasitology,1970))，病变评分可以是0～4度。在一种实施方式中，病变评分可指在阑尾、十二指肠和/或空肠中测得的病变评分，并且它可以由在每个器官(阑尾、十二指肠和/或空肠)中测量的每个病变评分之和计算。
在一种实施方式中，粪便卵囊提取量可以通过收集受试者排出的粪便，使用显微镜或使用计数室(例如，McMaster室)等进行测量。
在一种实施方式中，死亡率可以指诱发球虫病的动物受试者的死亡率，通过进行尸检，可以排除因球虫病以外的原因死亡的受试者数量。
在一种实施方式中，诱导球虫病的受试者的体重可能比未诱导球虫病的受试者的体重减少，根据实一种施方式的组合物可以通过诱导球虫病抑制体重下降。
在一种实施方式中，所述抗球虫病指数可按以下等式1计算，并且在等式1中，病变评分可以按前述方法计算。
(等式1)
抗球虫指数(ACI)＝(挑战接种后的存活率(％))+(与阴性对照组相比的每日体重增长(％))-(病变评分×10)-(粪便卵囊排泄量指数)
所述挑战接种(challenge inoculation)可以指施用(例如，口服接种等)能够诱发球虫病的原生动物。在一种实施方式中，存活率可以是挑战接种后第5天～第10天、第7天～第10天、第8天～第10天、第7天～第9天、第7天～第8天或第7天测量的存活率，并且通过进行尸检，可以排除因球虫病以外的原因死亡的受试者的数量来测量存活率。
上述等式1中与阴性对照组相比的体重增长可以是基于阴性对照组(例如，原生动物未感染的阴性对照组)的值计算的百分比计算的值。
上述等式1中的病变评分如上所述。
在上述等式1中，通过基于阴性对照组(例如，感染原生动物的阴性对照组)的值计算百分比，当计算结果的值在0％以上～小于1％的水平时，粪便卵囊排泄量指数可以是数值0；当计算结果的值在1％以上～小于26％的水平时，粪便卵囊排泄量指数可以是数值5；当计算结果的值在26％以上～小于51％的水平时，粪便卵囊排泄量指数可以是数值10；当计算结果的值在51％以上～小于76％的水平时，粪便卵囊排泄量指数可以是数值20；当计算结果的值在76％以上～100％以下的水平时，粪便卵囊排泄量指数可以是数值40。
在一种实施方式中，所述活性成分(选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种)可以以下的量包含在饲料组合物中：1w/w％以下、小于1w/w％、10-1w/w％以下、5×10-2w/w％以下、2.5×10-2w/w％以下、2×10-2w/w％以下、1.25×10-2w/w％以下、10-2w/w％以下、9×10-3w/w％以下、8×10-3w/w％以下、7×10-3w/w％以下、6×10-3w/w％以下、5×10-3w/w％以下、4×10-3w/w％以下、10-7w/w％以上、10-6w/w％以上、10-5w/w％以上、10-4w/w％以上、5×10-4w/w％以上、10-3w/w％以上、1.5×10-3w/w％以上、2×10-3w/w％以上、3×10-3w/w％以上、4×10-3w/w％以上、5×10-3w/w％以上、10-7w/w％～1w/w％、10-7w/w％～10-1w/w％、10-7w/w％～5×10-2w/w％、10-7w/w％～10-2w/w％、10-7w/w％～5×10-3w/w％、10-7w/w％～4×10-3w/w％、10-7w/w％～10-3w/w％、10-7w/w％～5×10-4w/w％、10-7w/w％～10-4w/w％、10-7w/w％～10-5w/w％、10-6w/w％～1w/w％、10-6w/w％～10-1w/w％、10-6w/w％～5×10-2w/w％、10-6w/w％～10-2w/w％、10-6w/w％～5×10-3w/w％、10-6w/w％～4×10-3w/w％、10-6w/w％～10-3w/w％、10-6w/w％～5×10-4w/w％、10-6w/w％～10-4w/w％、10-6w/w％～10-5w/w％、10-5w/w％～1w/w％、10-5w/w％～10-1w/w％、10-5w/w％～5×10-2w/w％、10-5w/w％～10-2w/w％、10-5w/w％～5×10-3w/w％、10-5w/w％～4×10-3w/w％、10-5w/w％～10-3w/w％、10-5w/w％～5×10-4w/w％、10-5w/w％～10-4w/w％、10- 4w/w％～1w/w％、10-4w/w％～10-1w/w％、10-4w/w％～5×10-2w/w％、10-4w/w％～10-2w/w％、10-4w/w％～5×10-3w/w％、10-4w/w％～4×10-3w/w％、10-4w/w％～10-3w/w％、10-4w/w％～5×10-4w/w％、10-3w/w％～1w/w％、10-3w/w％～10-1w/w％、10-3w/w％～5×10-2w/w％、10-3w/w％～10-2w/w％、10-3w/w％～5×10-3w/w％、10-3w/w％～4×10-3w/w％、10-3w/w％～2×10- 3w/w％或10-3w/w％～1.5×10-3w/w％。在一种实施方式中，所述饲料组合物可以是包含基于总重量的范围内的活性成分的饲料(例如，由动物最终摄取的混杂饲料和/或配合饲料)。
在一种实施方式中，活性成分(选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种)可以以下浓度包含在饲料组合物中：10000ppm以下、5000ppm以下、2000ppm以下、1000ppm以下、500ppm以下、400ppm以下、300ppm以下、250ppm以下、200ppm以下、125ppm以下、小于125ppm、100ppm以下、90ppm以下、80ppm以下、70ppm以下、65pp以下、60ppm以下、50ppm以下、40ppm以下、0.001以上、0.01ppm以上、0.1ppm以上、1ppm以上、5ppm以上、10ppm以上、15ppm以上、20ppm以上、30ppm以上、40ppm以上、50ppm以上、0.001ppm～1000ppm、0.001ppm～500ppm、0.001ppm～300ppm、0.001ppm～200ppm、0.001ppm～125ppm、0.001ppm～100ppm、0.001ppm～90ppm、0.001ppm～80ppm、0.001ppm～70ppm、0.001ppm～60ppm、0.001ppm～50ppm、0.001ppm～40ppm、0.001ppm～30ppm、0.003ppm～1000ppm、0.003ppm～500ppm、0.003ppm～300ppm、0.003ppm～200ppm、0.003ppm～125ppm、0.003ppm～100ppm、0.003ppm～90ppm、0.003ppm～80ppm、0.003ppm～70ppm、0.003ppm～60ppm、0.003ppm～50ppm、0.003ppm～40ppm、0.003ppm～30ppm、0.01ppm～1000ppm、0.01ppm～500ppm、0.01ppm～300ppm、0.01ppm～200ppm、0.01ppm～125ppm、0.01ppm～100ppm、0.01ppm～90ppm、0.01ppm～80ppm、0.01ppm～70ppm、0.01ppm～60ppm、0.01ppm～50ppm、0.01ppm～40ppm、0.01ppm～30ppm、0.1ppm～1000ppm、0.1ppm～500ppm、0.1ppm～300ppm、0.1ppm～200ppm、0.1ppm～125ppm、0.1ppm～100ppm、0.1ppm～90ppm、0.1ppm～80ppm、0.1ppm～70ppm、0.1ppm～60ppm、0.1ppm～50ppm、0.1ppm～40ppm、0.1ppm～30ppm、1ppm～1000ppm、1ppm～500ppm、1ppm～300ppm、1ppm～200ppm、1ppm～125ppm、1ppm～100ppm、1ppm～90ppm、1ppm～80ppm、1ppm～70ppm、1ppm～60ppm、1ppm～50ppm、1ppm～40ppm、1ppm～30ppm、3ppm～1000ppm、3ppm～500ppm、3ppm～300ppm、3ppm～200ppm、3ppm～125ppm、3ppm～100ppm、3ppm～90ppm、3ppm～80ppm、3ppm～70ppm、3ppm～60ppm、3ppm～50ppm、3ppm～40ppm、3ppm～30ppm、5ppm～1000ppm、5ppm～500ppm、5ppm～300ppm、5ppm～200ppm、5ppm～125ppm、5ppm～100ppm、5ppm～90ppm、5ppm～80ppm、5ppm～70ppm、5ppm～60ppm、5ppm～50ppm、5ppm～40ppm、5ppm～30ppm、10ppm～1000ppm、10ppm～500ppm、10ppm～300ppm、10ppm～200ppm、10ppm～125ppm、10ppm～100ppm、10ppm～90ppm、10ppm～80ppm、10ppm～70ppm、10ppm～60ppm、10ppm～50ppm、10ppm～40ppm或10ppm～30ppm。
在一种实施方式中，当活性成分(选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种)包含在上述范围内时，与包含在上述范围外的活性成分的情况相比，抗球虫活性可以是优异的。
在一种实施方式中，所述银杏叶可以以下的量包含在饲料组合物中：1w/w％以下、小于1w/w％、10-1w/w％以下、5×10-2w/w％以下、2.5×10-2w/w％以下、2×10-2w/w％以下、1.25×10-2w/w％以下、10-2w/w％以下、9×10-3w/w％以下、8×10-3w/w％以下、6.25×10-3w/w％以下、7×10-3w/w％以下、6×10-3w/w％以下、5×10-3w/w％以下、4×10-3w/w％以下、10- 7w/w％以上、10-6w/w％以上、10-5w/w％以上、10-4w/w％以上、5×10-4w/w％以上、10-3w/w％以上、1.5×10-3w/w％以上、2×10-3w/w％以上、3×10-3w/w％以上、4×10-3w/w％以上、5×10- 3w/w％以上、6.25×10-3w/w％以上、10-7w/w％～1w/w％、10-7w/w％～10-1w/w％、10-7w/w％～5×10-2w/w％、10-7w/w％～10-2w/w％、10-7w/w％～5×10-3w/w％、10-7w/w％～4×10-3w/w％、10-7w/w％～10-3w/w％、10-7w/w％～5×10-4w/w％、10-7w/w％～10-4w/w％、10-7w/w％～10- 5w/w％、10-6w/w％～1w/w％、10-6w/w％～10-1w/w％、10-6w/w％～5×10-2w/w％、10-6w/w％～10-2w/w％、10-6w/w％～5×10-3w/w％、10-6w/w％～4×10-3w/w％、10-6w/w％～10-3w/w％、10-6w/w％～5×10-4w/w％、10-6w/w％～10-4w/w％、10-6w/w％～10-5w/w％、10-5w/w％～1w/w％、10-5w/w％～10-1w/w％、10-5w/w％～5×10-2w/w％、10-5w/w％～10-2w/w％、10-5w/w％～5×10-3w/w％、10-5w/w％～4×10-3w/w％、10-5w/w％～10-3w/w％、10-5w/w％～5×10-4w/w％、10-5w/w％～10-4w/w％、10-4w/w％～1w/w％、10-4w/w％～10-1w/w％、10-4w/w％～5×10-2w/w％、10-4w/w％～10-2w/w％、10-4w/w％～5×10-3w/w％、10-4w/w％～4×10-3w/w％、10-4w/w％～10-3w/w％、10-4w/w％～5×10-4w/w％、10-3w/w％～1w/w％、10-3w/w％～10-1w/w％、10-3w/w％～5×10-2w/w％、10-3w/w％～10-2w/w％、10-3w/w％～5×10-3w/w％、10-3w/w％～4×10-3w/w％、10-3w/w％～2×10-3w/w％或10-3w/w％～1.5×10-3w/w％。在一种实施方式中，所述饲料组合物可以是包含基于总重量的范围内的活性成分的饲料(例如，由动物最终摄取的混合饲料和/或配合饲料)。
在一种实施方式中，所述银杏叶可以以下浓度包含在饲料组合物中：10000ppm以下、5000ppm以下、2000ppm以下、1000ppm以下、500ppm以下、400ppm以下、300ppm以下、250ppm以下、200ppm以下、125ppm以下、小于125ppm、100ppm以下、90ppm以下、80ppm以下、70ppm以下、65ppm以下、60ppm以下、50ppm以下、40ppm以下、0.001以上、0.01ppm以上、0.1ppm以上、1ppm以上、5ppm以上、10ppm以上、15ppm以上、20ppm以上、30ppm以上、40ppm以上、50ppm以上、0.001ppm～1000ppm、0.001ppm～500ppm、0.001ppm～300ppm、0.001ppm～200ppm、0.001ppm～125ppm、0.001ppm～100ppm、0.001ppm～90ppm、0.001ppm～80ppm、0.001ppm～70ppm、0.001ppm～60ppm、0.001ppm～50ppm、0.001ppm～40ppm、0.001ppm～30ppm、0.003ppm～1000ppm、0.003ppm～500ppm、0.003ppm～300ppm、0.003ppm～200ppm、0.003ppm～125ppm、0.003ppm～100ppm、0.003ppm～90ppm、0.003ppm～80ppm、0.003ppm～70ppm、0.003ppm～60ppm、0.003ppm～50ppm、0.003ppm～40ppm、0.003ppm～30ppm、0.01ppm～1000ppm、0.01ppm～500ppm、0.01ppm～300ppm、0.01ppm～200ppm、0.01ppm～125ppm、0.01ppm～100ppm、0.01ppm～90ppm、0.01ppm～80ppm、0.01ppm～70ppm、0.01ppm～60ppm、0.01ppm～50ppm、0.01ppm～40ppm、0.01ppm～30ppm、0.1ppm～1000ppm、0.1ppm～500ppm、0.1ppm～300ppm、0.1ppm～200ppm、0.1ppm～125ppm、0.1ppm～100ppm、0.1ppm～90ppm、0.1ppm～80ppm、0.1ppm～70ppm、0.1ppm～60ppm、0.1ppm～50ppm、0.1ppm～40ppm、0.1ppm～30ppm、1ppm～1000ppm、1ppm～500ppm、1ppm～300ppm、1ppm～200ppm、1ppm～125ppm、1ppm～100ppm、1ppm～90ppm、1ppm～80ppm、1ppm～70ppm、1ppm～60ppm、1ppm～50ppm、1ppm～40ppm、1ppm～30ppm、3ppm～1000ppm、3ppm～500ppm、3ppm～300ppm、3ppm～200ppm、3ppm～125ppm、3ppm～100ppm、3ppm～90ppm、3ppm～80ppm、3ppm～70ppm、3ppm～60ppm、3ppm～50ppm、3ppm～40ppm、3ppm～30ppm、5ppm～1000ppm、5ppm～500ppm、5ppm～300ppm、5ppm～200ppm、5ppm～125ppm、5ppm～100ppm、5ppm～90ppm、5ppm～80ppm、5ppm～70ppm、5ppm～60ppm、5ppm～50ppm、5ppm～40ppm、5ppm～30ppm、10ppm～1000ppm、10ppm～500ppm、10ppm～300ppm、10ppm～200ppm、10ppm～125ppm、10ppm～100ppm、10ppm～90ppm、10ppm～80ppm、10ppm～70ppm、10ppm～60ppm、10ppm～50ppm、10ppm～40ppm或10ppm～30ppm。
在一种实施方式中，当银杏叶包含在上述范围内时，与包含在上述范围外的银杏叶的情况相比，其抗球虫活性可以是优异的。
在本申请中，“饲料”可指供动物食用、摄取和消化或适合于此的任何天然或人工饮食、一餐食物等，或一餐食物的成分。在根据一种实施方式的饲料组合物中，可以进一步包含浓缩饲料和/或特殊饲料。浓缩饲料是通过纯化种子果实和谷物获得的副产品，所述谷物包括如小麦、燕麦、玉米等谷物，并且可以是糠，所述糠包括米糠、麦糠、大麦糠等；芝麻饼，其是从大豆、流体、芝麻籽、亚麻籽、椰子树等中榨油得到的副产品；以及残留物如残留淀粉，残留淀粉是淀粉残留物的主要成分，是从红薯和土豆去除淀粉后的剩余部分；鱼溶物，其通过浓缩从鱼粉、鱼废料和鱼获得的新鲜液状物获得；动物饲料，如干乳清，其中，乳清是由肉粉、血粉、羽毛粉、脱脂奶粉、奶酪用奶、脱脂奶等生产酪蛋白后的剩余部分；酵母、小球藻和/或海藻等。
根据一种实施方式的饲料组合物可以指最终被动物摄取的形式的饲料、能够与饲料混合的膳食补充剂和/或饲料添加剂。膳食补充剂是例如含有向动物提供治疗剂或消化剂的制剂的组合物，并且可以指不是生物体摄入卡路里的普通来源，即能量来源，但在正常动物饲料之外被摄入的组合物。饲料添加剂是指为了例如补充营养和防止体重损失、提高饲料中纤维的消化率、提高油的品质、预防增殖障碍和增强生育率、预防夏季高温应激等各种效果的目的而添加到饲料中的物质。在一种实施方式中，它可以指为了预防、缓解或治疗球虫病的目的而添加的物质。
在一种实施方式中，所述饲料组合物可以是饲料添加剂，并且当根据一种实施方式的饲料添加剂被混合到饲料中(例如，动物最终摄入的混合饲料和/或配合饲料)时，基于总饲料的重量，它可以以0.001％(w/w)以上、0.005％(w/w)以上、0.01％(w/w)以上、0.05％(w/w)以上、0.1％(w/w)以上、0.5％(w/w)以上、1％(w/w)以下、0.5％(w/w)以下、0.1％(w/w)以下、0.05％(w/w)以下、0.01％(w/w)以下、0.005％(w/w)以下、0.001％％～1％(w/w)、0.001％～0.5％(w/w)、0.001％～0.1％(w/w)、0.001％～0.05％(w/w)、0.001％～0.01％(w/w)、0.001％～0.005％(w/w)、0.005％～1％(w/w)、0.005％～0.5％(w/w)、0.005％～0.1％(w/w)、0.005％～0.05％(w/w)、0.005％～0.01％(w/w)、0.01％～1％(w/w)、0.01％～0.5％(w/w)、0.01％～0.1％(w/w)、0.01％～0.05％(w/w)、0.05％～1％(w/w)、0.05％～0.1％(w/w)、0.1％～1％(w/w)、0.1％～0.5％(w/w)或0.5％～1％(w/w)的重量加入，并且根据一种实施方式，它可以与除活性成分之外的饲料原料、补充饲料、助剂和/或其他种类的添加剂等混合。
在一种实施方式中，当饲料添加剂包含在上述范围内时，与包含在上述范围外的饲料添加剂的情况相比，其抗球虫活性可以是优异的。
一方面可以提供一种用于预防或治疗球虫病的药物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种以上或全部)作为活性成分。
另一个方面，可以提供一种用于预防或治疗球虫病的药物组合物，包括银杏叶。
根据一种实施方式的药物组合物可以作为单一制剂使用，并且可以通过进一步包含已知具有预防或治疗球虫病作用的批准药物组合物来制备混合制剂来使用。可以通过加入药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂来制成药物的单位给药形式。
在本申请中，“药学上可接受的”是指对生物体无显著刺激作用，不抑制给药活性物质的生物学活性和性质。包含根据一种实施方式的药学上可接受的载体的药物组合物可以具有选自由片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、内溶液、乳剂、糖浆剂、灭菌水溶液、非水溶液、混悬液、乳液、冷冻干燥制剂和栓剂所组成的组中的任何一种制剂。
药物组合物可以是各种口服或肠胃外制剂。在制剂的情况下，可以使用常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、稀释剂例如表面活性剂或赋形剂来制备。
用于口服给药的固体制剂包含片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂可以通过将至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合到一种或多种化合物中制备。另外，除了单纯的赋形剂以外，可以使用润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉等。口服给药的液体制剂除了通常使用的简单稀释剂水和液体石蜡之外，还可以包含混悬剂、内溶液、乳剂、糖浆剂等，以及各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等。
用于肠胃外给药的制剂可以包含无菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂和栓剂。作为非水溶液和混悬剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油等和注射用酯如油酸乙酯等。作为栓剂的基质，可以使用聚乙二醇脂肪酸酯、吐温61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等。
在一种实施方式中，药物组合物可以根据各个使用目的的常用方法，通过配制成多种形式使用，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服制剂，灭菌注射溶液等的可注射制剂，并且可以口服给药，或通过包含静脉内给药、腹腔内给药、皮下给药、直肠内给药、局部给药等各种途径来给药。
在一种实施方式中，药物组合物中还可以另外包含载体、赋形剂或稀释剂等，并且合适的载体、赋形剂或稀释剂的实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、无定形纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等。此外，药物组合物还可以另外地包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。
在一种实施方式中，有效量的活性成分(例如，选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种)或药物组合物中的银杏叶可以根据患者(受试者)的年龄、性别和体重而不同，一般而言，0.0001mg/kg～0.001mg/kg、0.0001mg/kg～0.01mg/kg、0.0001mg/kg～0.1mg/kg、0.0001mg/kg～1mg/kg、0.0001mg/kg～10mg/kg、0.0001mg/kg～100mg/kg、0.0001mg/kg～250mg/kg、0.0001mg/kg～500mg/kg、0.0001mg/kg～1000mg/kg、0.001mg/kg～0.01mg/kg、0.001mg/kg～0.1mg/kg、0.001mg/kg～1mg/kg、0.001mg/kg～10mg/kg、0.001mg/kg～100mg/kg、0.001mg/kg～250mg/kg、0.001mg/kg～500mg/kg、0.001mg/kg～1000mg/kg、0.01mg/kg～0.1mg/kg、0.01mg/kg～1mg/kg、0.01mg/kg～10mg/kg、0.01mg/kg～100mg/kg、0.01mg/kg～250mg/kg、0.01mg/kg～500mg/kg、0.01mg/kg～1000mg/kg、0.1mg/kg～1mg/kg、0.1mg/kg～10mg/kg、0.1mg/kg～100mg/kg、0.1mg/kg～250mg/kg、0.1mg/kg～500mg/kg、0.1mg/kg～1000mg/kg、1mg/kg～10mg/kg、1mg/kg～100mg/kg、1mg/kg～250mg/kg、1mg/kg～500mg/kg、1mg/kg～1000mg/kg、10mg/kg～100mg/kg、10mg/kg～250mg/kg、10mg/kg～500mg/kg、10mg/kg～1000mg/kg、100mg/kg～250mg/kg、100mg/kg～500mg/kg、100mg/kg～1000mg/kg、250mg/kg～500mg/kg,、250mg/kg～1000mg/kg或500mg/kg～1000mg/kg的每kg体重，可以每日或隔日给药，或每日分1～3次给药。然而，由于其可以根据给药途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等增加或减少，因此该剂量不以任何方式限制本申请的范围。在一种实施方式中，当组合物是腹膜内给药时，所述组合物可以以0.001mg/kg～50mg/kg的浓度给药。
在一种实施方式中，药物组合物的剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方式、排泄率和疾病的严重程度等而在各种范围内。
在一种实施方式中，活性成分(例如，选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种)或药物组合物中包含的银杏叶的浓度如上所述。
在一种实施方式中，药物组合物可以通过多种途径给药于受试者。给药可以指通过任何合适的方法将某种物质提供给受试者(患者)，药物组合物的给药途径可以是口服给药和/或肠胃外给药，通过所有常见的途径，只要到达目标组织即可。胃肠外给药的情况，可以选择外用于皮肤、腹腔注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌肉注射和/或胸腔注射。此外，根据一种实施方式的组合物可以使用能够将活性成分递送到靶细胞中的任何装置来给药。
一个方面可以提供一种抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种(例如，任何一种、两种以上、三种以上或全部)作为活性成分。
另一方面，可以提供一种抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物组合物，包含银杏叶。所述艾美耳球虫属原生动物如上所述。
在一种实施方式中，抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物活性(作用、功效)是优异的，可以指以下(1)和/或(2)的特征，例如与对照组(阴性对照组和/或阳性对照组)相比，它可能表现出以下(1)和/或(2)的特征：
(1)杀伤艾美耳球虫属原生动物的效果优异；和/或
(2)抑制艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭作用和/或抑制原生动物在细胞中的增殖作用。
在一种实施方式中，在饲料组合物和/或药物组合物中，选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种或银杏叶，可以在上述的浓度范围内包含在抗原生动物组合物中。在实施方式中，与包含浓度范围以外的活性成分的情况相比，包含上述浓度范围内的包含活性成分的组合物可以具有优异的抗原生动物活性。
另一方面可以提供一种用于预防、缓解或治疗球虫病的方法，包括将所述组合物(例如饲料组合物、饲料添加剂、药物组合物和/或抗原生动物组合物)给药至动物的步骤。在一种实施方式中，在所述组合物给药之前，还可以包括确认(选择)需要预防、缓解或治疗球虫病的受试者(患者)。所述组合物和球虫病如上所述。根据一种实施方式，确认受试者可以包括检测从受试者分离的粪便中能够诱发球虫的原生动物的卵囊。
在根据一种实施方式的预防、缓解或治疗球虫病的方法中，组合物的给药方法、给药途径和/或给药剂量如上所述。
根据一种实施方式，所述组合物可以以药学有效剂量来给药。在本申请中，“药学有效剂量”是指在适用于医学治疗的合理受益/危险比下，足以治疗疾病的量，并且有效剂量水平可以根据患者的疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄比、治疗周期、同时使用的包含药物的元件以及医疗领域熟知的其他元件来确定。根据一种实施方式，所述组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他抗球虫剂合并给药，并且可以与常规治疗剂同时给药、分开给药或依次给药，并且可以单次或多次给药。考虑到所有的因素，重要的是施予在没有副作用的情况下能够以最小量获得最大作用的量，并且这可以被本领域技术人员简单地确定。
在一种实施方式中，预防、减缓或治疗球虫病的方法所应用的受试者是指发生或可能发生球虫病的动物，该动物可以是哺乳动物，包括人、马、牛、小鼠、大鼠、狗、猫等、包括家禽(例如种鸡，肉鸡和/或蛋鸡等)等的鸟类、鱼、两栖类动物和/或爬行类动物等。
在一种实施方式中，用于预防、缓解或治疗球虫病的方法所应用的动物可以是选自由上表1中描述的动物所组成的组中的至少一种，例如它可以是选自由人类、鸡、鸭、鹅、火鸡、鹌鹑、野鸡、鸽子、鹦鹉、牛、猪、山羊、绵羊、马、羚羊、大羚羊、猴子、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、浣熊、松鼠、蝙蝠、豚鼠、骆驼、美洲驼、羊驼、袋熊、蜥蜴、金鱼、鲫鱼、罗非鱼、杠铃鱼、肺鱼和欧洲白鲑所组成的组中的至少一种。在一种实施方式中，所述动物可以是除人之外的动物。
另一方面，提供了选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种在制备用于预防、缓解和/或治疗球虫病的组合物(例如饲料组合物、药物组合物)或抗原生动物组合物中的用途；选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种用于预防、缓解和/或治疗球虫病的用途；和/或选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种用于抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物(例如，杀伤艾美耳球虫属原生动物；和/或抑制艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭和/或增殖)的用途。
另一方面，提供了一种银杏叶在制备用于预防、缓解和/或治疗球虫病的组合物(例如饲料组合物、药物组合物)或抗原生动物组合物的用途；一种银杏叶用于预防、缓解和/或治疗球虫病的用途；和/或一种银杏叶用于抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物(例如，杀伤艾美耳球虫属原生动物；和/或抑制艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭和/或增殖)的用途。
在上述用途中，所述选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种，银杏叶、球虫病、抗原生动物和艾美耳球虫属原生动物如上所述。
有益效果
根据一种实施方式的包含银杏叶的组合物对能够诱发球虫病的原生动物具有优异的直接杀伤作用、具有原生动物的细胞侵袭抑制作用和/或在细胞中原生动物的增殖抑制作用，并且对体内球虫病具有优异的预防、缓解和治疗作用。
附图说明
图1显示了柔嫩艾美耳球虫挑战接种后根据银杏叶粉剂和抗球虫剂(地克珠利、盐霉素)的处理的抗球虫指数(ACI)。
图2显示了根据银杏叶粉剂和抗球虫剂(地克珠利、盐霉素和没食子酸)的处理的柔嫩艾美耳球虫细胞侵袭和增殖抑制作用。
具体实施方式
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，实施例仅用于说明本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1银杏叶粉的体内抗球虫活性
实施例1-1.实验设施
在韩国庆尚南道的动物实验设施中进行体内抗球虫功效的评价试验。一日龄的雌性罗斯肉鸡(Ross broilers)被单独称重并随机地分组用于实验。实验设计的事项和条件在表2中描述。
表2
| 类别 | 实验变量 |
| 养殖类型 | 笼 |
| 肉鸡放养年龄 | 1日龄 |
| 总实验周期 | 22天 |
| 性别 | 雌性 |
| 肉鸡数/笼 | 30只 |
| 重复次数/处理组 | 2次重复 |
| 处理组数 | 6组 |
| 肉鸡总数 | 360只肉鸡 |
| 挑战接种原生动物的种类 | 柔嫩艾美耳球虫 |
| 挑战接种卵囊数 | 10,000个卵囊经口接种/肉鸡 |
养殖场根据韩国家禽养殖管理指南进行管理。在开始试验之前，对笼子和养殖场进行了清洁和消毒。养殖场保持40℃～41℃的温度和40％～50％的湿度，并持续地监测。
实施例1-2.银杏叶粉的制备
银杏叶是从江原道平昌郡弥滩面的清谷山农场(Cheongoksan Farm in Mitan-myeon,Pyeongchang-gun,Gangwon-do)和忠清北道堤川市苏珊面的堤川岸农场(JecheonBank Farm in Susan-myeon,Jecheon-si,Chungcheongbuk-do)获得并使用的。7月～9月产生的绿色银杏叶在60℃烘干机中烘干10小时，并用100目粉碎机压成细粉来制备银杏叶粉，并用于后期试验。
实施例1-3.实验设计
饲料使用韩国Feed A1-choi产品，各种材料地克珠利(Yuhan Corporation YUHANDICLA产品)、盐霉素(Cheil Bio Cheilsalino-60产品)、没食子酸(Sigma产品)，在实施例1-2中制备的银杏叶产物分别加入饲料中，按下表3所述的浓度进行自混。一般饲料和混合饲料不使用抗生素和添加剂，除各个材料外不添加任何抗球虫剂。在整个实验期间，肉鸡随意喂养。每个对照组或试验组随机在笼中放置30只1日龄肉鸡并饲养后，喂养一般饲料(A1-choi产品)7天，然后将上述制备的混合饲料分成对照组或试验组进行摄取。
对照组(阴性对照组或阳性对照组)和试验组施用的饲料制剂，以及是否由柔嫩艾美耳球虫诱发球虫病描述于下表3中。
对14日龄的肉鸡进行口服接种(挑战接种)，每只鸡接种10,000个卵囊(超过90％的形成孢子的柔嫩艾美耳球虫卵囊)以诱导球虫病。
表3
| 组别 | 处理 |
| 未感染的阴性对照组 | 一般饲料 |
| 感染的阴性对照组 | 柔嫩艾美耳球虫感染+普通饲料 |
| 阳性对照组1(盐霉素处理组) | 柔嫩艾美耳球虫感染+盐霉素60ppm |
| 阳性对照组2(地克珠利处理组) | 柔嫩艾美耳球虫感染+地克珠利1ppm |
| 银杏叶粉处理组 | 柔嫩艾美耳球虫感染+银杏叶粉125ppm |
实施例1-4.银杏叶粉的抗球虫活性的测定
通过上述实施例1-3中设计的试验组的抗球虫效果表示为抗球虫指数(ACI)，抗球虫指数通过以下等式2计算。ACI评分是满分200分，ACI评分越高，抗球虫能力越优异，并且当ACI评分是120分以上且小于140分时，确定其作为抗球虫材料是有效的，并且当ACI评分ACI评分为140分以上且小于160分时，确定其作为抗球虫材料是优异的，并且当ACI评分为160分以上时，确定其抗球虫作用是非常优异的(Luis Miguel De Pablos等人，在鸡中山楂酸抗柔嫩艾美耳球虫的感染的抗球虫活性(Anticoccidial activity of maslinic acidagainst infection with Eimeria tenella in chickens)，Parasitol Res，2010)。
(等式2)
抗球虫指数(ACI)＝(挑战接种后的存活率(％))+(与阴性对照组相比的每日地体重增加(RWG，％))-(病变评分×10)-(粪便卵囊排泄量指数)
1)存活率：每天记录死亡个体数，进行死后尸检来确定死因，排除因球虫病以外的原因死亡的个体数。挑战接种后至第8天的存活率(％)用于计算抗球虫指数。
各对照组和试验组的存活率如下表4所示。
表4
| 组别 | 存活率(％) |
| 未感染的阴性对照组 | 97 |
| 感染的阴性对照组 | 90 |
| 盐霉素处理组 | 93 |
| 地克珠利处理组 | 97 |
| 银杏叶粉处理组 | 100 |
此外，银杏叶粉在4周的饲养期内死亡率为0％，并且未鉴定出主要器官(肾脏、脾脏、肝脏、心脏)损伤，所以在银杏叶粉的125ppm水平的安全性得到保证。
2)每日体重增加：在对个体进行原生动物挑战接种前和挑战接种后第7天，分别测量每个笼的体重，使差值除以天数来计算每日体重增加(ADG，g/天)。“与阴性对照组相比的每日体重增加(RWG，％)”是将各实验组的每日体重增加(ADG，平均每日增加；g/天)除以未感染的阴性对照组的体重增加(ADG，g/天)再乘以100，用于抗球虫指数计算。
在每个对照组和试验组中测量的每日体重增加(ADG，g/天)以及与阴性对照组相比的每日体重增加(RWG，％)显示在下表5中。
表5
3)病变评分：在挑战接种后第8天，对每笼4只肉鸡进行尸检，并切开并打开肠道。对肉鸡的阑尾区域的每个球虫病变进行评分。病变评分方法参照Johnson JK&Reid WM(1970)的文献进行(Joyce Johnson和W.Malcolm Reid，抗球虫药物：准备进行的病变评分技术和鸡的圈舍实验，实验性寄生虫学，1970年(Anticoccidial drugs:Lesion scoringtechniques in battery and floor-pen experiments with chickens,Experimentalparasitology,1970))。病变评分为0～4分，0分对应正常阑尾，1分为轻度感染症状，2分为中度感染症状，3分为重度感染症状，4分为出现非常严重的感染症状或导致死亡的情况。将测定的阑尾病变评分乘以10计算出病变指数，用于计算抗球虫指数。
在每个对照组和试验组中测量的阑尾病变评分描述于下表6中。
表6
| 组别 | 阑尾病变评分 | 病变指数 |
| 未感染的阴性对照组 | 0.02 | 0 |
| 感染的阴性对照组 | 3.05 | 31 |
| 盐霉素处理组 | 2.7 | 27 |
| 地克珠利处理组 | 2.88 | 29 |
| 银杏叶粉处理组 | 1.68 | 17 |
4)粪便卵囊排泄量：将挑战接种第6～8天的笼的全部粪便用笼收集，混匀后共随机取样3次，每次1g。用盐水漂浮1g粪便中的卵囊后，用McMaster室测定卵囊排泄量，结果见下表7所述。
表7
| 组别 | 卵囊排泄量/g | 卵囊指数 |
| 未感染的阴性对照组 | 0 | |
| 感染的阴性对照组 | 1.9.E+08 | 40 |
| 盐霉素处理组 | 1.3.E+08 | 20 |
| 地克珠利处理组 | 9.5.E+07 | 10 |
| 银杏叶粉处理组 | 1.1.E+08 | 20 |
通过将每组的卵囊排泄量除以感染的阴性对照组的卵囊排泄量并乘以100，来计算与感染的阴性对照组相比的卵囊排泄量(％)。当计算的卵囊排泄量与感染的阴性对照组相比，处于0％～小于1％的水平时，卵囊排泄量指数计算为0；当处于1％以上～小于26％的水平时，粪便卵囊排泄量指数计算为5；当处于26％以上～小于51％的水平时，粪便卵囊排泄量指数计算为10；当处于51％以上～小于76％的水平时，粪便卵囊排泄量指数计算为20；当处于76％以上～100％以下的水平时，粪便卵囊排泄量指数计算为40。
如上所述，通过上述等式2测量的每个试验组的抗球虫指数在下表8中示出。如表8所示，银杏叶粉处理组的抗球虫指数高于阳性对照组、地克珠利或盐霉素处理组，所以显示出优异的抗球虫功效。
表8
| 组别 | 抗球虫指数(ACI) |
| 未感染的阴性对照组 | 196 |
| 感染的阴性对照组 | 101 |
| 盐霉素处理组 | 141 |
| 地克珠利处理组 | 148 |
| 银杏叶粉处理组 | 162 |
如上表4～表7中可以确定的，与未感染的阴性对照组相比，球虫病在挑战接种下的柔嫩艾美耳球虫的感染的阴性对照组中发展，因此存活率和体重增加降低，病变指数和粪便卵囊排泄量增加。与感染的阴性对照组相比，在盐霉素处理组和用作抗球虫对照组的地克珠利处理组中，存活率和体重增加是增加的，病变指数和粪便卵囊排泄量是减少的。与感染的阴性对照组相比，银杏叶粉处理组中存活率和体重增加是提高的，病变指数和粪便卵囊排泄量是减少的。这是比盐霉素60ppm和地克珠利1ppm更优异的作用。
如上所述，通过上述等式2测量的每个试验组的抗球虫指数在图1和上述
表8中示出。如图1和表8所示，可以观察到，银杏叶粉处理组的抗球虫指数高于阳性对照组、地克珠利或盐霉素处理组，所以显示出优异的抗球虫功效。
实施例2.银杏叶粉抗艾美耳球虫属原生动物的直接杀伤作用
在本实施例中，对大多数农场中已知感染的3种代表性艾美耳球虫(柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫)进行了原生动物(孢子体)直接杀伤能力评估。
将一定量的各原生动物的卵囊置于含有玻璃珠的试管中并粉碎，然后去除粉碎的卵囊细胞壁和其它碎片，使用percoll密度梯度来纯化内部孢子囊，并用PBS溶液洗涤。用分别包含牛磺胆酸钠(Sigma aldrich，美国)和胰蛋白酶(Gibco，美国)的试剂处理柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫和巨型艾美耳球虫的孢子囊用于脱囊，并孵育，然后用PBS溶液洗涤一次，得到原生动物。
银杏叶粉与抗球虫剂、盐霉素、地克珠利和没食子酸(下文，材料)分别与3种艾美耳球虫原生动物以1～500ppm的不同浓度反应后，通过显微镜观察仅计数活的原生动物(孢子体)。然后，测量当与PBS处理的阴性对照组相比，用每种材料处理时原生动物的死亡率(％)，并且直接杀伤50％原生动物的最小浓度在下表9中显示。
表9
如上表9所示，在没食子酸处理组中，高达500ppm的没食子酸对能够诱导球虫的原生动物没有50％的直接杀伤效果，在地克珠利的情况下，高达500ppm的地克珠利对堆型艾美耳球虫和巨型艾美耳球虫原生动物没有50％的直接杀伤作用。银杏叶粉(绿色叶、黄色叶)中，以比其他组显著更低的浓度，可以杀伤50％的堆型艾美耳球虫和巨型艾美耳球虫，因此可以确认原生动物杀伤效果非常优异。
实施例3.银杏叶粉对艾美耳球虫原生动物的细胞侵袭和细胞内增殖的抑制作用
在本实施例中，使用已知引起艾美耳球虫属感染和增殖的代表性动物细胞MDBK细胞系，研究了银杏叶粉的细胞内原生动物侵袭和细胞内原生动物增殖的抑制能力。
实施例3-1.根据银杏叶粉处理对原生动物细胞侵袭的抑制作用
将100,000个MDBK细胞(购自ATCC)等分于24孔板中，然后在37℃的温度下孵育12小时。与上述实施例2的方法类似地获得柔嫩艾美耳球虫的原生动物。将每孔200,000个原生动物添加到细胞等分的孔中，每种材料(银杏叶粉和抗球虫剂、盐霉素、地克珠利和没食子酸)按浓度(0.5～10ppm)处理细胞，在41℃的温度下培养24小时。阴性对照组为感染了柔嫩艾美耳球虫原生动物的MDBK细胞，阳性对照组指将盐霉素、地克珠利或没食子酸溶液与柔嫩艾美耳球虫原生动物孵育的组。此后，为了去除未侵袭细胞的原生动物，所述细胞使用PBS溶液洗涤两次。通过移液器去除细胞和细胞内的原生动物后，从细胞中提取DNA，并使用柔嫩艾美耳球虫ITS-1(内部转录间隔区-1)基因特异性引物进行PCR。所用引物的序在下表10中描述。
表10
将每种材料洗涤前/后的Ct值与阴性对照组的△Ct值进行比较和校正，来计算出通过每种材料的处理对原生动物的细胞侵袭抑制率(％)，结果见图2和下表11。
实施例3-2.根据银杏叶粉处理的原生动物细胞内增殖的抑制作用
将100,000个MDBK细胞(购自ATCC)等分于24孔板中，然后在37℃的温度下孵育12小时。与上述实施例2的方法类似地获得柔嫩艾美耳球虫原生动物。将每孔200,000个原生动物添加到细胞等分的孔中，每种材料(银杏叶粉和抗球虫剂、盐霉素、地克珠利和没食子酸)按浓度处理细胞，在41℃的温度下进一步培养24小时。阴性对照组为感染了原生动物的MDBK细胞，阳性对照组指将盐霉素和地克珠利溶液与柔嫩艾美耳球虫原生动物孵育的组。通过移液器去除细胞和细胞内的原生动物后，从细胞中提取DNA，并使用柔嫩艾美耳球虫ITS-1(内部转录间隔区-1)基因特异性引物进行PCR。所用引物的序列于上表10中描述。
将每种材料洗涤前/后的Ct值进行比较来计算出通过每种材料的处理原生动物的细胞侵袭抑制率(％)和细胞内原生动物增殖抑制率(％)，结果在图2和下表11显示。
表11
如图2和上表11所示，作为确认柔嫩艾美耳球虫原生动物的细胞侵袭抑制率和细胞内原生动物增殖抑制率的结果，银杏叶粉在5ppm和10ppm时对原生动物的细胞侵袭和细胞内原生动物增殖的抑制均达到40％以上。银杏叶粉10ppm对柔嫩艾美耳球虫原生动物的细胞侵袭抑制作用和细胞内原生动物增殖效果比盐霉素和地克珠利更优异。与没食子酸相比，对原生动物的细胞侵袭抑制作用较低，但对细胞内原生动物的增殖抑制作用明显较高。市售的抗球虫剂，地克珠利和没食子酸对各原生动物的细胞侵袭或细胞内原生动物增殖抑制均表现出一种效果，但盐霉素和银杏叶粉均表现出两种效果，特别是银杏叶粉对细胞内原生动物增殖的抑制效果比盐霉素更好。
实施例4.通过银杏叶粉的成分评价抗球虫功效
为了确认银杏叶粉的成分中显示抗球虫功效的材料，通过银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯或银杏叶粉的处理，评价堆型艾美耳球虫原生动物的死亡率。每种材料的浓度按5ppm～500ppm选择，然后通过与上述实施例2相似的方法测量原生动物死亡率(％)，在下表12中显示。
表12
在上表12中可以确认，银杏叶粉在16ppm以上的浓度下杀伤50％的堆型艾美耳球虫原生动物，在63ppm以上的浓度下杀伤100％的堆型艾美耳球虫原生动物，作为实施例2的结果。银杏内酯B和银杏内酯C在125ppm以上的浓度下显示了对堆型艾美耳球虫原生动物的杀伤能力。银杏内酯A在31ppm以上的浓度下显示了对堆型艾美耳球虫原生动物的杀伤能力。白果内酯和栎精在63ppm以上的浓度下显示对堆型艾美耳球虫原生动物的杀伤能力，并且在500ppm以上时显示50％以上的死亡率。山柰酚在125ppm以上显示出对原生动物的杀伤能力，并且在500ppm以上显示50％以上的死亡率。
实施例5.银杏叶粉的耐酸性评价
在本实施例中，评价银杏叶的耐酸性。向上述实施例1～2中制备的银杏叶粉中加入盐酸(HCl)溶液，调节至pH 2.0、pH 2.5和pH 3.0，然后在40℃的温度下静置1小时。然后，通过加入氢氧化钠(NaOH)溶液来中和(pH 7.0)，将200,000个巨型艾美耳球虫原生动物(子孢子)暴露于使用PBS溶液稀释的10ppm～500ppm的不同浓度的银杏叶粉溶液，并在41℃的温度下反应4小时。然后，通过与上述实施例2相似的方法测量原生动物死亡率(％)，在下表13中显示。在表13中，单独的原生动物是指银杏叶粉未处理的组，对照组是指未进行盐酸溶液处理的银杏叶粉处理组。如表13所示，可以确认银杏叶粉即使在强酸性条件下也不会丧失对诱发球虫病的原生动物的杀伤效果。
表13
实施例6.银杏叶粉的耐热性评价
在本实施例中，评价银杏叶的耐热性。将上述实施例1～2中制备的银杏叶粉在85℃～95℃的温度下暴露15分钟，然后冷却，用PBS溶液稀释成1ppm、10ppm、50ppm和100ppm的浓度。将200,000只堆型艾美耳球虫原生动物与1ppm～100ppm不同浓度的银杏叶粉在41℃的温度下反应4小时，然后通过实施例2类似的方法测量原生动物死亡率(％)，如表14所示。在表14中，单独的原生动物是指银杏叶粉未处理的组，对照组是指未进行高温条件处理的银杏叶粉处理组。
如表14所示，可以确认银杏叶粉即使在高温的不利条件下也不会丧失对诱发球虫病的原生动物的杀伤效果。
表14
通过以上描述，本申请所属领域的技术人员将能够理解，在不改变技术精神或本质特征的情况下，本申请可以以其他具体形式实施。在这点上，应当理解以上描述的述实施例在所有方面都是说明性的而不是限制性的。本申请的范围应当被解释为包含在本申请的范围内从下面描述的权利要求书的含义和范围衍生的所有改变或修改以及等同概念，而不是上文的详细描述。
序列表
<110> CJ第一制糖株式会社(CJ CheilJedang Corporation)
<120> 包含银杏叶的抗球虫组合物及其用途
<130> OPP20211039KR
<150> KR 10-2020-0125244
<151> 2020-09-25
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的_柔嫩艾美耳球虫(E.tenella) ITS-1正向引物
<400> 1
tggaggggat tatgagagga 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成的_柔嫩艾美耳球虫(E.tenella) ITS-1反向引物
<400> 2
caagcagcat gtaacggaga 20
Claims (16)
1.一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的饲料组合物，其中，所述球虫病是由艾美耳球虫属(Eimeriasp.)原生动物诱发的。
3.根据权利要求1所述的饲料组合物，其中，所述预防或缓解球虫病是选自由以下(1)至(4)所组成的组中的至少一种：
(1)减少选自由病变评分、粪便卵囊排泄量和死亡率所组成的组中的至少一种；
(2)抑制由于球虫病引起的体重下降；
(3)增加抗球虫指数(ACI)；以及
(4)减少艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭、原生动物在细胞中的增殖或其两者。
4.一种用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，包含银杏叶。
5.根据权利要求4所述的用于预防或缓解球虫病的饲料组合物，其中，所述银杏叶是选自由银杏叶的原料、干燥材料、粉状材料和提取物所组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的饲料组合物，其中，所述银杏叶提取物是使用选自由水、具有1～4个碳原子的直链或支链醇、丙二醇、丁二醇、甘油、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、乙醚、二氯甲烷、己烷及其混合物所组成的组中的提取溶剂通过溶剂提取法提取的。
7.根据权利要求4所述的饲料组合物，其中，所述球虫病是由艾美耳球虫属(Eimeriasp.)原生动物诱发的。
8.根据权利要求4所述的饲料组合物，其中，所述预防或缓解球虫病是选自由以下(1)至(4)所组成的组中的至少一种：
(1)减少选自由病变评分、粪便卵囊排泄量和死亡率所组成的组中的至少一种；
(2)抑制由于球虫病引起的体重下降；
(3)增加抗球虫指数(ACI)；以及
(4)减少艾美耳球虫属原生动物的细胞侵袭、原生动物在细胞中的增殖或其两者。
9.根据权利要求1所述的饲料组合物，其中，所述饲料组合物是包含基于总重量计浓度为1％(w/w)以下的活性成分的饲料。
10.根据权利要求4所述的饲料组合物，其中，所述饲料组合物是包含基于总重量计浓度为1％(w/w)以下的银杏叶的饲料。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的饲料组合物，其中，所述饲料组合物是饲料添加剂。
12.一种用于预防或缓解球虫病的药物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
13.一种用于预防或治疗球虫病的药物组合物，包含银杏叶。
14.一种抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物组合物，包含选自由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、栎精、山柰酚、白果内酯及其盐所组成的组中的至少一种作为活性成分。
15.一种抗艾美耳球虫属原生动物的抗原生动物组合物，包含银杏叶。
16.一种用于预防、缓解或治疗球虫病的方法，包括对除人类外的动物施用选自由根据权利要求1至10中任一项所述的饲料组合物；权利要求12或13所述的药物组合物；和权利要求14或15所述的抗原生动物组合物所组成的组中的组合物的步骤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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