CN116286339A - 肺模型系统及其对化合物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种肺模型系统及其对化合物的检测方法，属于组织工程技术领域。本发明的肺模型系统，包括：第一肺芯片组，包括被目标作用物作用后的第一肺模型；包含正常状态的第二肺芯片组；所述第一肺模型和所述第二肺模型均为多层组织结构的生物模型；气溶胶传递装置，所述气溶胶传递装置分别与所述第一肺芯片组、所述第二肺芯片组连接，以将所述第一肺芯片组中的含目标作用物的流体以气溶胶形式传递至所述第二肺芯片组。本发明基于两组三维肺芯片与气溶胶传递装置，构建形成了一套微液滴/气溶胶传播系统，基于该系统可以确定含微液滴的目标作用物在一体化肺微生理系统中的传播过程，可作为肺部疾病模型的体外评测工具。
Description
技术领域
本发明属于组织工程技术领域，具体涉及一种肺模型系统及其对化合物的检测方法。
背景技术
肺是人体重要的呼吸器官，近年来，环境变化导致的肺部影响引起越来越多关注；慢性呼吸系统疾病(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病)造成了公共卫生负担，同时不良生活习惯引起了肺癌患病率攀升。另外，病毒引起的肺部疾病(例如，流感)也越来越受关注，又将肺部疾病的研究关注度提升到了新的高度。
目前，大多研究是建立2D细胞培养模型以及动物模型以在体外肺部器官组织模型，并能够模拟肺部感染和炎症反应，然而上述模型仅能给出细胞-细胞和细胞-基质相互作用，无法模拟人体内部多种细胞间复杂的相互作用，以及无法直观的监测疾病的发生和发展过程，更无法确定病毒的传播方式。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种肺模型系统及一种肺模型系统对化合物的检测方法。
本发明的一方面，提供一种肺模型系统，包括：
第一肺芯片组，包括被目标作用物作用后的第一肺模型；
第二肺芯片组；包括正常状态的第二肺模型；所述第一肺模型和所述第二肺模型均为多层组织结构的生物模型；
气溶胶传递装置，所述气溶胶传递装置分别与所述第一肺芯片组、所述第二肺芯片组连接，以将所述第一肺芯片组中含目标作用物的流体以气溶胶形式传递至所述第二肺芯片组。
可选的，所述气溶胶传递装置包括第一容器、气溶胶发生器以及传递控制件；其中，
所述第一肺芯片组、所述第二肺芯片组以及所述气溶胶发生器均与所述第一容器连接，所述第一肺芯片组中含目标作用物的流体经所述第一容器传递至所述第二肺芯片组；
所述传递控制件与所述气溶胶发生器连接，以控制所述气溶胶发生器将所述第一容器中含目标作用物的流体形成气溶胶。
可选的，所述肺模型系统还包括气溶胶防护件与第二容器；所述气溶胶防护件设置在所述第一容器与所述第二容器之间，所述第二容器与所述第二肺芯片组连接；其中，
所述气溶胶防护件，用于对所述气溶胶进行阻隔；
所述第二容器，用于收集未经阻隔的气溶胶，并对其进行液化，将液化后的流体传递至所述第二肺芯片组。
可选的，所述气溶胶传递装置还包括与所述传递控制件连接的第一输送件、第二输送件；其中，
所述第一输送件分别与所述第一肺芯片组、所述第一容器连接，以在所述传递控制件的控制下将含目标作用物的流体由所述第一肺芯片组输送至所述第一容器；
所述第二输送件分别与所述第二容器、所述第二肺芯片组连接，以在所述传递控制件的控制下将液化后的流体由所述第二容器输送至所述第二肺芯片组。
可选的，所述第一肺芯片组包括多个第一肺芯片与多个第一试剂容器，每个所述第一试剂容器连接一个所述第一肺芯片，所述第一肺芯片与所述第一输送件连接；和，
所述第二肺芯片组包括多个第二肺芯片与多个第二试剂容器，每个所述第二试剂容器连接一个所述第二肺芯片，所述第二肺芯片与所述第二输送件连接。
可选的，所述肺模型系统还包括流体控制件、第一驱动件以及第二驱动件；
所述第一驱动件分别与所述流体控制件、所述第一肺芯片组连接，以在所述流体控制件的控制下驱动流体在所述第一试剂容器与所述第一肺芯片之间流动；
所述第二驱动件分别与所述流体控制件、所述第二肺芯片组连接，以在所述流体控制件的控制下驱动流体在所述第二试剂容器与所述第二肺芯片之间流动。
可选的，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片均包括细胞培养单元，所述细胞培养单元上设置有相连通的第一细胞培养腔室与第二细胞培养腔室；其中，
所述第一细胞培养腔室，培养有肺支气管组织结构；
所述第二细胞培养腔室，培养有肺泡组织结构。
可选的，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片还均包括血管培养单元，所述血管培养单元上设置有相连通且用于培养血管结构的第一血管培养腔室与第二血管培养腔室；其中，
所述第一血管培养腔室与所述第一细胞培养腔室相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第一隔离膜；
所述第二血管培养腔室与所述第二细胞培养腔室相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第二隔离膜。
可选的，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片还均包括有第一除气泡膜与第二除气泡膜，以及，
所述细胞培养单元还包括靠近所述第二细胞培养腔室的细胞除气泡部，所述细胞除气泡部与所述第一除气泡膜相对设置；
所述血管培养单元还包括靠近所述第二血管培养腔室的血管除气泡部，所述血管除气泡部与所述第二除气泡膜相对设置。
本发明的另一方面，提供一种利用前文记载的肺模型系统对化合物的检测方法，包括下述具体步骤：
向各肺芯片组内引入各培养基，以培养或灌流肺支气管组织结构、肺泡组织结构和/或血管结构；
向各肺芯片组内引入待测化合物；
获取所述待测化合物对目标作用物、肺支气管组织结构、肺泡组织结构和/或血管结构中至少一者的调节结果。
本发明提出一种肺模型系统及对化合物的检测方法，基于两组三维肺芯片与气溶胶传递装置，构建形成了一套完整的微液滴/ 气溶胶传播系统，以确定含微液滴的伪病毒颗粒在一体化肺微生理系统中的传播过程，可作为肺部疾病模型的体外评测工具。
附图说明
图1为本发明一实施例的肺模型系统的结构示意图；
图2为本发明另一实施例的肺芯片的爆炸图；
图3为本发明另一实施例的肺芯片的整体结构示意图；
图4为本发明另一实施例的肺芯片中连接层的结构示意图；
图5为本发明另一实施例的肺芯片中细胞培养层的结构示意图；
图6为本发明另一实施例的肺芯片中血管培养层的结构示意图；
图7为本发明另一实施例的肺芯片中密封层的结构示意图；
图8为本发明另一实施例的肺芯片中电路板层的结构示意图；
图9为本发明实施例1中肺芯片经spike蛋白感染后对特征蛋白的染色反应结果图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护范围。
除非另外具体说明，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“包括”或者“包含”等既不限定所提及的形状、数字、步骤、动作、操作、构件、原件和/或它们的组，也不排除出现或加入一个或多个其他不同的形状、数字、步骤、动作、操作、构件、原件和/或它们的组。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示技术特征的数量与顺序。
在发明的一些描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“连接”、“相连”或者“固定”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是通过中间媒体间接连接，可以是两个元件内部的连通或者两个元件的互相作用关系。以及，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
如图1所示，本发明的一方面，提供一种肺模型系统100，包括第一肺芯片组110、第二肺芯片组120以及气溶胶传递装置。其中，第一肺芯片组110包括被目标作用物作用后的第一肺模型；该目标作用物可以是被病毒或细菌感染物；第二肺芯片组120包括正常状态的第二肺模型；第一肺模型和第二肺模型均为多层组织结构的生物模型；气溶胶传递装置分别与第二肺芯片组120以及第一肺芯片组110连接，以将第一肺芯片组110中含目标作用物的流体形成气溶胶，以气溶胶形式将目标作用物传递至第二肺芯片组120。
本实施例通过在两个肺芯片组之间设置气溶胶传递装置，使包含有病毒或细菌目标作用物的流体以气溶胶形式传播，形成微液滴-气溶胶传播系统，相当于模拟飞沫传播，以用于研究含微液滴的伪病毒颗粒在一体化肺微生理系统中的传播，通过评估第二肺芯片组的感染情况，可以得到伪病毒在肺部之间的传递方式。
进一步地，如图1所示，气溶胶传递装置包括第一容器131、气溶胶发生器132以及传递控制件133；其中，第一肺芯片组110、第二肺芯片组120以及气溶胶发生器132均与第一容器131连接，第一肺芯片组110中含目标作用物的流体传递至第一容器131中。传递控制件133与气溶胶发生器132连接，传递控制件133控制气溶胶发生器132对第一容器131中目标作用物进行雾化处理，使含目标作用物的流体形成气溶胶，第一容器131中的气溶胶再传递至第二肺芯片组120，也就是说，本实施例通过气溶胶传递装置可实现将病毒或细菌的目标作用物以飞沫形式进行传播，通过评估目标作用物的传播形式，可将该肺模型系统作为肺部疾病模型的体外评测工具。
更进一步地，如图1所示，肺模型系统100还包括气溶胶防护件140与第二容器150；其中，气溶胶防护件140设置在第一容器131与第二容器150之间，以对第一容器131中的气溶胶进行阻隔，起到防护作用。第二容器150与第二肺芯片组120连接，以收集未经阻隔的气溶胶并对其进行液化，液化后的流体传递至第二肺芯片组120。
应当理解的是，本实施例的第二容器中预设有用于培养第二肺芯片组的培养液，当气溶胶传递至第二容器中时，与培养液混合后被液化，液化后的流体再传递至第二肺芯片组。
需要说明的是，本实施例对于气溶胶防护件不作具体限定，只要能起到对气溶胶阻隔作用的均可，例如，气溶胶过滤膜、防护口罩等。
进一步需要说明的是，本实施例的气溶胶防护件与第一容器以及第二容器之间的连接关系不作具体限定，可将气溶胶防护件挡设在两者之间，以避免气溶胶通过，也可以通过一些连接件连接等，对此不作具体限定。
本实施例通过分析第二肺芯片组是否感染有第一肺芯片组中的病毒或细菌等目标作用物的情况，进一步确定气溶胶防护件的防护效果，进而提升对病毒或细菌等目标作用物的防护效果。
进一步地，如图1所示，气溶胶传递装置还包括与传递控制件133连接的第一输送件134、第二输送件135；其中，第一输送件134的输入口与第一肺芯片组110连接，第一输送件134的输出口与第一容器131连接，以在传递控制件133的控制下将含目标作用物的流体由第一肺芯片组110输送至第一容器131。第二输送件135的输入口与第二容器150连接，第二输送件135的输出口与第二肺芯片组120连接，以在传递控制件133的控制下将液化后的流体由第二容器150输送至第二肺芯片组120。
需要说明的是，本实施例对于第一输送件与第二输送件类型不作具体限定，例如，可以采用泵系统，通过泵系统泵入流体、泵出流体，以实现病毒或细菌目标作用物的输送。
进一步需要说明的是，上述各器件之间均可通过管路连接，例如，在第一肺芯片组、第一输送件、第一容器之间均设置有连接管路，以及，在第二容器与第二输送件、第二肺芯片组之间也均设置有连接管路，通过连接管路实现连接。
更进一步地，如图1所示，第一肺芯片组110包括多个第一肺芯片111、多个第一连接管路以及多个第一试剂容器112，每个第一肺芯片111通过一个第一连接管路连接一个第一试剂容器 112，第一试剂容器112，用于容纳培养第一肺芯片111的培养液，第一肺芯片111与第一输送件134连接。第二肺芯片组120包括多个第二肺芯片121、多个第二连接管路以及多个第二试剂容器 122，每个第二试剂容器122通过第二连接管路连接一个第二肺芯片121，第二试剂容器122，用于容纳培养第二肺芯片121的培养液，第二肺芯片121与第二输送件135连接。
更进一步地，如图1所示，肺模型系统100还包括流体控制件160、第一驱动件170以及第二驱动件180。其中，第一驱动件 170分别与流体控制件160、第一肺芯片组110连接，以在流体控制件160的控制下驱动流体在第一试剂容器112与第一肺芯片111 之间流动。第二驱动件180分别与流体控制件160、第二肺芯片组 120连接，以在流体控制件160的控制下驱动流体在第二试剂容器122与第二肺芯片121之间流动。
需要说明的是，本实施例对于第一驱动件以及第二驱动件的设置位置以及类型不作具体限定，例如，第一驱动件与第二驱动件可采用蠕动泵系统，其中，蠕动泵器件用于放置第一肺芯片或第二肺芯片，其中包含的蠕动泵系统设置在第一连接管路或第二连接管路上，用于驱动第一试剂容器或第二试剂容器内的流体进入第一肺芯片或第二肺芯片，以及，驱动第一肺芯片或第二肺芯片中的流体经过芯片内的流道流出进入至第一试剂容器或第二试剂容器中。
进一步需要说明的是，本实施例的流体控制件还可控制肺芯片中的流体参数，例如，控制第一驱动件或第二驱动件开启或关闭，以驱动流体流动或停止流动，还可通过控制第一驱动件或第二驱动件调节流体的流速、流量以及流向等，例如，控制流体从肺芯片流至试剂容器中，或者，控制流体从试剂容器流至肺芯片中，等等。
更进一步地，如图2至图8所示，本实施例第一肺芯片与第二肺芯片均包括自下向上依次层叠设置的密封层F、细胞培养层C 以及连接层B、除气泡膜层A。其中，除气泡膜层A包括第一除气泡膜与第二除气泡膜，连接层B设置有细胞流体入口B1、靠近入口与出口的第一细胞加样口B5、远离进口与出口的第二细胞加样口B7、细胞流体出口B2、第一除气泡部B10。细胞培养层C 上设置有细胞培养单元，细胞培养单元包括相连通的第一细胞培养腔室C15与第二细胞培养腔室C16、细胞流体流入通道C1、细胞流体流出通道C2、第一细胞加样通道C5、第二细胞加样通道 C7、细胞连接流道C10。其中，细胞流体流入通道C1与细胞流体入口B1连接，细胞流体流出通道C2与细胞流体出口B2连接，第一细胞加样通道C5与第一细胞加样口B5连接，第二细胞加样通道C7与第二细胞加样口B7连接。基于此，细胞流体流入通道C1、细胞连接流道C10、第二细胞培养腔室C16、第一细胞培养腔室C15以及细胞流体流出通道C2按流体流动方向依次相连通，以形成细胞培养单元。其中，第一细胞培养腔室C15与第二细胞培养腔室C16通过细胞流体流出通道C2相连通，这样，细胞连接流道C10为细胞流体流入通道C1、细胞流体流出通道C2以及第一除气泡部B10的连接流道，即相当于在细胞培养单元中形成了细胞除气泡部，该细胞除气泡部与第一除气泡部B10相对应，且在第一除气泡部B10的上方设置有第一除气泡膜，以使细胞培养单元中的气体通过。
本实施例的第一细胞培养腔室，培养有肺支气管组织结构；第二细胞培养腔室，培养有肺泡组织结构，以形成具有肺支气管- 肺泡双腔室的肺芯片。
需要说明的是，本实施例的肺支气管组织结构可以由肺支气管上皮细胞，或肺支气管上皮细胞+肺支气管内皮细胞形成。肺泡组织结构可以由肺泡上皮细胞，或肺泡上皮细胞+肺泡内皮细胞形成。
进一步需要说明的是，本实施例的上述细胞来源包含肺永生化细胞、肺原代细胞、肺类器官消化细胞，或肺癌永生化细胞、肺癌原代细胞、肺癌类器官消化细胞，或IPSC分化细胞。
更进一步地，如图2至图8所示，第一肺芯片与第二肺芯片还均包括依次层叠设置在细胞培养层C背离连接层B一侧的隔离膜层D与血管培养层E，即血管培养层E相当于下培养层，细胞培养层C相当于上培养层，其中，血管培养层E上设置有血管培养单元，血管培养单元包括相连通且用于培养血管结构的第一血管培养腔室E7与第二血管培养腔室E8、血管流体流入通道E1、血管流体流出通道E2、第一血管加样通道E3、第二血管加样通道 E4以及血管连接流道E6。对应的，连接层B上还设置有血管流体入口B4、靠近入口与出口的第一血管加样口B6、远离入口与出口的第二血管加样口B8、第一除气泡部B11。其中，血管流体流入通道E1与血管流体入口B4连接，血管流体流出通道E2与血管流体出口B3连接，第一血管加样通道E3与第一血管加样口B6 连接，第二血管加样通道E4与第二血管加样口B8连接。基于此，血管流体流入通道E1、血管连接流道E6、第二血管培养腔室E8、第一血管培养腔室E7以及血管流体流出通道E2按流体流动方向依次相连通，以形成血管培养单元，即获得具有血管功能的肺芯片。其中，第一血管培养腔室E7与第二血管培养腔室E8通过血管流体流出通道E2相连通，这样，血管连接流道E6为血管流体流入通道E1、血管流体流出通道E2以及第二除气泡部B11的连接流道，即相当于在血管培养单元中形成了血管除气泡部，该血管除气泡部与第二除气泡部B11相对应，且在第二除气泡部B11 的上方设置有第二除气泡膜。
其中，如图2至图8所示，隔离膜层D包括第一隔离膜与第二隔离膜，第一血管培养腔室E7与第一细胞培养腔室C15相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第一隔离膜，即第一血管培养腔室、第一隔离膜以及第一细胞培养腔室形成第一培养单元；第二血管培养腔室E8与第二细胞培养腔室C16相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第二隔离膜，即第二血管培养腔室、第二隔离膜以及第二细胞培养腔室形成第二培养单元。
需要说明的是，本实施例加入的血管结构可以由血管内皮细胞、血管肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞中的一种或多种形成。
应当理解的是，由于血管培养层为下培养层，细胞培养层为上培养层，将培养液经连接层上的血管流体入口或加样口引入至血管培养单元时，或者将气体由血管培养层引出至连接层时，需要经过细胞培养层，由此，细胞培养层上还设置有多个通孔，以实现将培养液引流至下层的血管培养单元中，以及，将气体引出至连接层。
示例性地，如图2至图8所示，培养层C上还设置有血管流体流入通孔C4，血管流体流出通孔C3、第一血管加样通孔C6、第二血管加样通孔C8、气体排出通孔C11、气体排出通孔C12、气体排出通孔C13以及气体排出通孔C14。其中，血管流体入口 B4、血管流体流入通孔C4、血管流体流入通道E1依次按照流体流动方向相连通。第一血管加样口B6、第一血管加样通孔C6、第一血管加样通道E3依次按照流体流动方向相连通。第二血管加样口B8、第二血管加样通孔C8、第二血管加样通道E4依次按照流体流动方向相连通。血管流体流出通道E2、血管流体流出通孔C3、血管流体出口B3依次按照流体流动方向相连通。以及，血管流体流入通道E1、血管流体流出通道E2、以及血管连接流道E6通过上述气体排出通孔C11、气体排出通孔C12、气体排出通孔C13 以及气体排出通孔C14与连接层B上的第二除气泡部B11连接。
本实施例的除气泡膜层与肺芯片上的各培养单元结合后，利用除气泡膜对除气泡部上的各通孔、流道进行密封，以实现除去培养流路中的气泡，以使气体通过该膜层排至外部，而液体不能通过，防止气泡流入培养腔室对组织培养造成影响。
需要说明的是，本实施例对于除气泡膜的材质不作具体限定，例如，除气泡膜可以为多孔的聚四氟乙烯膜、聚二甲基硅氧烷膜等。
当然，本实施例的肺芯片还具有检测功能，例如，通过设置跨膜电阻检测各培养单元中细胞生长过程的电阻值，以获取待测化合物对目标作用物(例如病毒或细菌等目标作用物)以及细胞生长的影响情况。
示例性地，如图2至图8所示，第一肺芯片和第二肺芯片均还包括设置电路板层G，该电路板层G上设置在密封层F背离血管培养层E的一侧，且电路板层G上设置有第一测量电极组与第二测量电极组。其中，第一测量电极组穿设于第一培养单元中，以获取第一培养单元中各细胞生长过程电阻值。第二测量电极组穿设于第二培养单元中，以获取第二培养单元中各细胞生长过程电阻值。
具体地，如图2至图8所示，第一测量电极组包括测量电极 G1、测量电极G2、测量电极G3、测量电极G4，第二测量电极组包括测量电极G3、测量电极G4、测量电极G5、测量电极G6。其中，上述六个测量电极中的测量电极G3与测量电极G4是两个培养单元的公用电极，测量电极G1、测量电极G4、测量电极G5 穿设于细胞培养单元中，测量电极G2、测量电极G3、测量电极 G6穿设于血管培养单元中。
进一步地，在密封层F上设置有与三个测量电极(G1、G4、 G5)对应的通孔F4、通孔F2、通孔F6，在血管培养层E上设置有与三个测量电极(G1、G4、G5)相对应的通孔E9、通孔E10以及通孔E11。其中，测量电极G1依次穿设在通孔F4、通孔E9 中，测量电极G4依次穿设在通孔F2、通孔E10中，测量电极G5 依次穿设在通孔F6、通孔E11中，以使三个测量电极插接于位于上层的细胞培养单元的流体中。也就是说，测量电极G2、测量电极G3、测量电极G6通过密封层F上的通孔F2、通孔F4、通孔 F6和血管培养层E上的通孔E9、通孔E10、通孔E11与细胞培养单元中的流体接触。
更进一步地，如图2至图8所示，在密封层F上设置有与上述三个测量电极(G2、G3、G6)对应的通孔F1、通孔F5、通孔 F3。其中，测量电极G2穿设在通孔F1中，测量电极G3穿设在通孔F5中，测量电极G6穿设在通孔F3中，以使三个测量电极插接于位于下层的血管培养单元中。也就是说，测量电极G2、测量电极G3、测量电极G6通过密封层F上的通孔F1、通孔F3、通孔F5和血管培养层(下培养层)的流体接触。
本实施例通过测量电极G1、测量电极G2、测量电极G3、测量电极G4形成第一培养单元的四个跨膜电阻测量电极，以得到第一培养单元中肺细胞生长过程的电阻值。另外，还通过测量电极 G5、测量电极G6、测量电极G3、测量电极G4形成第二培养单元的四个跨膜电阻测量电极，以得到第二培养单元中肺细胞生长过程的电阻值。
更进一步地，肺芯片可以与电极适配器、电阻测量仪分别连接，电极适配器的连接口包括电流通道1、电流通道2、电压通道 1和电压通道2，基于该结构，跨膜电阻测量方法包括：
1)G1、G2、G3、G4四电极测量第一培养单元跨膜电阻，G3、 G4、G5、G6四电极测量第二培养单元跨膜电阻。G1、G2、G3、G4、G5、G6通过电路板上的电路和芯片上的电极接口相连。电极接口通过连接线和电极适配器以及跨膜电阻测量仪连接。G1、 G4、G5位于芯片上培养层，并与溶液接触，G2、G3、G6位于芯片下培养层，并与溶液接触。
2)测量第一培养单元的跨膜电阻，将G1通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电压通道1连接，G3通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电压通道2连接，G4通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电流通道1连接，G2通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电流通道2连接。跨膜电阻测量仪通过四电极测量多孔膜两侧的电压和电流，并显示跨膜电阻值。
3)测量第二培养单元的跨膜电阻，将G5通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电压通道1连接，G3通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电压通道2连接，G4通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电流通道1连接，G6通过电路板上的电路和芯片上的电极接口和电极适配器的电流通道2连接。跨膜电阻测量仪通过四电极测量多孔膜两侧的电压和电流，并显示第二培养单元的跨膜电阻值。
本实施例的跨膜电阻值和组织的屏障功能相关，屏障越完整，跨膜电阻值越大。测量正常组织的跨膜电阻值，以及加药物的跨膜电阻值，通过数值对比可观察组织的屏障是否被破坏。
需要说明的是，本实施例对于测量电极的材质不作具体限定，其可以为铂金、黄金、石墨等材料。
如图2至图8所示，电路板层G上还置有电阻测量接口G9，相对应的，连接层B、细胞培养层C、血管培养层E以及密封层F 上均设置有与电阻测量接口G9对应的安装通孔，分别为第一安装通孔B9、第二安装通孔C9、第三安装通孔E5、第四安装通孔F7，电阻测量接口G9依次穿设在第四安装通孔F7、第三安装通孔E5、第二安装通孔C9、第一安装通孔B9中。也就是说，本实施例的肺芯片上形成有跨膜电阻测量接口，通过USB接口连接外置跨膜电阻测量设备，以通过测量各培养单元中细胞生长过程中电阻的变化，评估细胞生长状况及其融合程度。
更进一步地，如图2至图8所示，电路板层G上设置有两个观察窗，分别为第一观察窗G7和第二观察窗G8，其中，第一观察窗G7与第一培养单元相对应，以通过第一观察窗G7观察第一细胞培养腔室C15与第一血管培养腔室E7中细胞生长情况。第二观察窗G8与第二培养单元相对应，以通过第二观察窗G8观察第二细胞培养腔室C16与第二血管培养腔室E8中细胞生长情况。
需要说明的是，本实施例基于上述肺芯片结构可形成具有肺泡-肺支气管结构的肺模型，还可形成具有血管功能的肺模型，当然，除此之外，还可以通过在细胞培养单元接种免疫细胞或在血管培养单元灌注含免疫细胞的培养基，以形成具有免疫功能的肺模型，还可以通过利用病毒或细菌等目标作用物处理以形成具有疾病功能的肺模型。
本发明所形成的三维肺生物组织芯片，进行一定的物理、化学或生物处理后，可获得具有相应的疾病功能的肺模型，以进行更深入的疾病研究或药物开发研究。
本发明可将上述不同肺模型应用于肺模型系统中，例如，第一肺芯片组为感染病毒等目标作用物的肺模型，第二肺芯片组为具有血管功能的肺模型或者具有免疫功能的肺模型，通过检测第二肺芯片组中的细胞生长情况，以确定病毒传播途径，或者，免疫细胞对病毒的免疫效果，再或者，气溶胶防护件的防护效果等。当然，还可以通过对第一肺芯片组或第二肺芯片组内加入药物，通过分析细胞生长情况，以评估药物对病毒或细胞的影响结果。
本发明的另一方面，提供一种利用前文记载的肺模型系统对化合物检测的方法，包括下述具体步骤：
第一、向各肺芯片组内引入各培养基，以培养或灌流组织结构，例如，同时向第一肺芯片组合第二肺芯片组内引入培养基，以培养肺支气管组织结构和肺泡组织结构或血管结构。
第二、向第一肺芯片组或第二肺芯片组中引入待测化合物，基于第一肺芯片组内含有目标作用物，为了确定用于该目标作用物的有效药物，可在第一肺芯片组中加入待测化合物，以通过分析该第一肺芯片组内的肺支气管组织结构和肺泡组织结构，或者分析第二肺芯片组内的肺支气管组织结构、肺泡组织结构或者血管结构是否感染目标作用物，以得到待测化合物的评估结果。
需要说明的是，本实施例的待测化合物可以为作用于病毒或细菌等目标作用物的药物，也可以是针对肺支气管组织结构和肺泡组织结构的药物，对此不作具体限定。
第三、获取待测化合物对目标作用物、肺支气管组织结构和肺泡组织结构以及血管结构中至少一者的调节结果。
本实施例的肺芯片可进行物理作用或药物刺激、药物渗透、药物吸收等测试，以通过电路板层的测量电阻获取细胞生长状况，当然，还可取出芯片中的三维肺生物组织，进行切片、染色等检测，以获得细胞的生物活性等情况，根据细胞生长情况的整体变化得到待测化合物对细胞或病毒、细菌等目标作用物的影响结果。
下面将以具体实施例对肺模型系统及其对化合物的检测方法进行说明：
实施例1
本示例以病毒功能的肺支气管-肺泡芯片培养为例进行说明，具体包括下述过程：
第一、采用γ射线辐照对肺芯片及流路系统进行灭菌。
第二、在无菌培养环境内，通过肺芯片的第一细胞加样口B5、第一细胞加样通道C5对细胞培养层C中的第一细胞培养腔室C15 注入含2.5x105个细胞/cm2的人肺支气管上皮细胞BEAS-2B、巨噬细胞的混合细胞悬液(比例10:1)，对第二细胞加样口B7、第二细胞加样通道C7对细胞培养层C中的第二细胞培养腔室C16注入含2.5x105个细胞/cm2的人肺腺癌细胞Calu-3、巨噬细胞的混合细胞悬液(比例10:1)，放入无菌培养箱静置过夜让培养腔室内的细胞在多孔膜表面充分贴附。
第三、将肺芯片翻转，通过肺芯片血管培养层中的流体入口对该层中的培养腔室的注入2.5x105个细胞/cm2的血管内皮细胞悬液。放入37℃、5％CO2、95％湿度的培养箱静置24小时。
第四、待细胞均附着贴壁后，将肺芯片与泵驱动培养系统相连，并在每个储液管内注入10mL相应细胞培养基，启动培养系统，开始对芯片细胞培养层、芯片血管培养层进行连续灌注培养。
第五、将已启动灌注培养的系统连同肺芯片一起放入37℃、 5％CO2、95％湿度的培养箱，自动培养2天至肺泡上皮细胞在肺间质上表面长成致密的上皮组织。
第六、将给肺芯片细胞培养层供给培养基的培养瓶排空，启动培养系统，对细胞培养层注入流动的洁净空气，培养腔室继续供给培养液，连续培养3天，以得到具有血管功能的肺支气管-肺泡芯片模型。
第七、上皮结构分化后，巨噬细胞以2.5×104个细胞/cm2在上皮细胞表面接种。对肺芯片的血管培养层进行连续24小时灌注培养，获得具有免疫功能的肺支气管-肺泡芯片模型。
第八、用250ng/mL的SARS-CoV-2(2019-nCOV)Spike蛋白在4℃对肺芯片处理1小时，PBS(磷酸盐缓冲溶液)清洗两遍，获得模拟新冠病毒感染的肺模型(感染后芯片对特征蛋白的染色反应见图9)。
第九、将步骤八获取的模拟新冠病毒感染的肺芯片放置于第一肺芯片组，将步骤六获取的具有血管功能的肺支气管-肺泡芯片模型，或者步骤七获取的具有免疫功能的肺支气管-肺泡芯片模型放置于第二肺芯片组中，以开启肺模型系统，通过蠕动泵系统驱动芯片内流体流动，利用气溶胶传递装置将第一肺芯片组中的流体形成飞沫，经过气溶胶防护件后转变为液态，再进一步传递至第二肺芯片组，通过评估第二肺芯片组中细胞生长情况，以得到病毒传播方式等结果。
本发明提出一种肺模型系统以及对化合物的检测方法，具有以下有益效果：
第一、本发明的肺模型系统构建形成一套完整的微液滴/气溶胶传播系统，以实现研究含微液滴的伪病毒颗粒在一体化肺微生理系统中的传播；
第二、本发明的肺模型系统还可评估得到呼吸防护产品的性能，为高危感染性肺部疾病的研究和防护产品性能的研究提供一种改进的、更仿生的系统；
第三、本发明的肺模型系统还可筛选针对病毒或细菌等目标作用物、以及细胞的有效化合物。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种肺模型系统，其特征在于，包括：
第一肺芯片组，包括被目标作用物作用后的第一肺模型；
第二肺芯片组，包括正常状态的第二肺模型；所述第一肺模型和所述第二肺模型均为多层组织结构的生物模型；
气溶胶传递装置，所述气溶胶传递装置分别与所述第一肺芯片组、所述第二肺芯片组连接，以将所述第一肺芯片组中含所述目标作用物的流体以气溶胶形式传递至所述第二肺芯片组。
2.根据权利要求1所述的肺模型系统，其特征在于，所述气溶胶传递装置包括第一容器、气溶胶发生器以及传递控制件；其中，
所述第一肺芯片组、所述第二肺芯片组以及所述气溶胶发生器均与所述第一容器连接，所述第一肺芯片组中含所述目标作用物的流体经所述第一容器传递至所述第二肺芯片组；
所述传递控制件与所述气溶胶发生器连接，以控制所述气溶胶发生器将所述第一容器中含所述目标作用物的流体形成气溶胶。
3.根据权利要求2所述的肺模型系统，其特征在于，所述肺模型系统还包括气溶胶防护件与第二容器；所述气溶胶防护件设置在所述第一容器与所述第二容器之间，所述第二容器与所述第二肺芯片组连接；其中，
所述气溶胶防护件，用于对所述气溶胶进行阻隔；
所述第二容器，用于收集未经阻隔的气溶胶，并对其进行液化，将液化后的流体传递至所述第二肺芯片组。
4.根据权利要求3所述的肺模型系统，其特征在于，所述气溶胶传递装置还包括与所述传递控制件连接的第一输送件、第二输送件；其中，
所述第一输送件分别与所述第一肺芯片组、所述第一容器连接，以在所述传递控制件的控制下将含所述目标作用物的流体由所述第一肺芯片组输送至所述第一容器；
所述第二输送件分别与所述第二容器、所述第二肺芯片组连接，以在所述传递控制件的控制下将液化后的流体由所述第二容器输送至所述第二肺芯片组。
5.根据权利要求4所述的肺模型系统，其特征在于，所述第一肺芯片组包括多个第一肺芯片与多个第一试剂容器，每个所述第一试剂容器连接一个所述第一肺芯片，所述第一肺芯片与所述第一输送件连接；和，
所述第二肺芯片组包括多个第二肺芯片与多个第二试剂容器，每个所述第二试剂容器连接一个所述第二肺芯片，所述第二肺芯片与所述第二输送件连接。
6.根据权利要求5所述的肺模型系统，其特征在于，所述肺模型系统还包括流体控制件、第一驱动件以及第二驱动件；
所述第一驱动件分别与所述流体控制件、所述第一肺芯片组连接，以在所述流体控制件的控制下驱动流体在所述第一试剂容器与所述第一肺芯片之间流动；
所述第二驱动件分别与所述流体控制件、所述第二肺芯片组连接，以在所述流体控制件的控制下驱动流体在所述第二试剂容器与所述第二肺芯片之间流动。
7.根据权利要求1至5任一项所述的肺模型系统，其特征在于，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片均包括细胞培养单元，所述细胞培养单元上设置有相连通的第一细胞培养腔室与第二细胞培养腔室；其中，
所述第一细胞培养腔室，培养有肺支气管组织结构；
所述第二细胞培养腔室，培养有肺泡组织结构。
8.根据权利要求7所述的肺模型系统，其特征在于，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片还均包括血管培养单元，所述血管培养单元上设置有相连通且培养有三维血管结构的第一血管培养腔室与第二血管培养腔室；其中，
所述第一血管培养腔室与所述第一细胞培养腔室相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第一隔离膜；
所述第二血管培养腔室与所述第二细胞培养腔室相对设置，且两者之间夹设有用于物质交换的第二隔离膜。
9.根据权利要求8所述的肺模型系统，其特征在于，所述第一肺芯片与所述第二肺芯片还均包括有第一除气泡膜与第二除气泡膜，以及，
所述细胞培养单元还包括靠近所述第二细胞培养腔室的细胞除气泡部，所述细胞除气泡部与所述第一除气泡膜相对设置；
所述血管培养单元还包括靠近所述第二血管培养腔室的血管除气泡部，所述血管除气泡部与所述第二除气泡膜相对设置。
10.一种利用权利要求1至9任一项所述的肺模型系统对化合物的检测方法，其特征在于，包括下述具体步骤：
向各肺芯片组内引入各培养基，以培养或灌流肺支气管组织结构、肺泡组织结构和/或血管结构；
向各肺芯片组内引入待测化合物；
获取所述待测化合物对目标作用物、肺支气管组织结构、肺泡组织结构和/或血管结构中至少一者的调节结果。
Priority Applications (1)
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| CN202211231953.XA CN116286339A (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 肺模型系统及其对化合物的检测方法 |
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