CN116284171A - 一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法 - Google Patents
一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种4,1',6'‑三氯蔗糖‑6‑乙酸酯的纯化方法。将4,1',6'‑三氯蔗糖‑6‑乙酸酯粗品用第一有机溶剂溶解，并添加水/第二有机溶剂形成液‑液两相，细微的4,1',6'‑三氯蔗糖‑6‑乙酸酯一水合物颗粒在恒温的液‑液界面上方沉淀，除杂得到白色共晶粉末；将共晶体完全溶解于第三有机溶剂中，其共晶水可与第三有机溶剂形成共沸物，通过减压蒸馏破坏水与4,1',6'三氯蔗糖‑6‑乙酸酯的强氢键作用力，烘干完全后得到纯度大于99.5%的4,1',6'‑三氯蔗糖‑6‑乙酸酯粉末。本发明极大简化了4,1',6'‑三氯蔗糖‑6‑乙酸酯的纯化过程，提升了分离效率，具有更好的工业价值。
Description
技术领域
本发明涉及化工分离技术中的选择性共结晶分离领域，具体为基于超分子化学技术分子辨识4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的高效分离方法，属于三氯蔗糖生产技术领域。
背景技术
三氯蔗糖是新一代的高强度甜味剂，甜度可达到蔗糖的400-800倍，具有非热量、非致癌、稳定性和生物安全性，是最理想的甜味剂之一。迄今为止，三氯蔗糖己被中国、美国、日本等120多个国家批准使用，并广泛应用于食品、医药和精细化工产品，应用前景十分广阔。
现主流的单基团保护工艺中，三氯蔗糖通过三个步骤由蔗糖合成：选择性酰化生成蔗糖-6-乙酸酯，然后选择性氯化生成4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯，最后醇解。特别是酰化与氯化两步会生成大量结构相近的同分异构体副产物，这些杂质在各步反应过程中逐步累积，严重影响反应收率与产品品质。而现有的产物分离技术仍不成熟，分离效率低，需要二十步以上的分离过程才能得到合格的三氯蔗糖产品。整个工艺过程繁琐冗长、溶剂用量大、分离能耗高。而其中，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的分离纯化是整个三氯蔗糖生产工艺的核心步骤，也是限制三氯蔗糖的工业生产规模与三氯蔗糖行业的发展的关键因素。
目前工业上普遍采用乙酸乙酯、乙酸丁酯和水对4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯进行结晶-多次重结晶以达到纯化的目的。CN101328195 B较早公开了在含有叔酰胺的反应介质下直接用乙酸乙酯萃取提取4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯，该法是目前工业上较早应用的技术，单程收率高，但纯度较低，且需要进行多次重结晶，溶剂消耗量大。CN101709069 B将4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品制成水溶液，利用多台离心萃取器用乙酸乙酯或乙酸丁酯进行萃取、浓缩、多次结晶获得4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体。US20100022765A1采用乙酸乙酯和醚提取纯化三氯蔗糖-6-乙酸酯。US20100081803A1中英国泰莱公司亦采用乙酸乙酯萃取三氯蔗糖-6-乙酸酯浓缩液。但这些法有机溶剂消耗量大，产品纯度低，提纯分离效果不佳。除此外，还有多项专利报告了4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的分离纯化，CN102807594 A采用醇-醚类混合溶剂对4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯进行一次精制，除去体系中大部分杂质，再使用酯-烷烃混合溶剂进行二次精制，得到4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯精品。该方法虽然所得晶体纯度较高，也提高了杂质分离效果，但所用到的试剂和设备较多，操作较为复杂。CN109956983 A用非极性或低极性溶剂使氯代中和液中的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯形成固体沉降，利用固体分离得到4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品，重结晶提纯得到4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体。该方法虽避免了蒸馏过程中使用大量溶剂造成产物和溶剂分解，但所得4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯度较低。CN112638924 A对三氯蔗糖-6-乙酸酯-乙酸乙酯进行降温重结晶，在每次降温过程中逐步添加低极性溶剂降低混合溶剂极性，分离各个过程中产生的杂质。该方法步骤较为复杂，工业成本较高。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的现存技术瓶颈，提供一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯高效分离方法，旨在利用液-液界面微区形成微粒晶体，实现特定的共结晶，将4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯从复杂的蔗糖酰化-氯化体系中一次高效分离，极大简化纯化步骤，降低三氯蔗糖生产成本。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，步骤包括：
第一步：在恒温条件下，向4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品中加入第一有机溶剂溶解，并添加第二有机溶剂与超纯水的混合液进行搅拌，静置移除下方水层后，对界面上方析出的白色晶体进行离心/过滤分离，并用第二有机溶剂洗涤以除去残余杂质，30~50℃下真空烘干至完全，获得微小尺寸的白色粉末。
第二步：将所述白色粉末完全溶解于第三有机溶剂中，用量比例为每克固体/每2-40ml溶剂，并在-0.07~0.1MPa和30~60℃的条件下，以50~100r/min速度进行旋转蒸发（减压蒸馏），结束后敲碎取出白色固体，30~50℃下真空烘干，获得高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粉末。
进一步的，第一步所述4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品是指，由蔗糖酰化-氯化合成液在50~90℃下减压蒸馏除去90wt%以上的挥发性溶剂，加入一定量水混溶，并添加活性炭进行搅拌脱色，抽滤以去除所有固渣。使用体积比例2:1~0.5:1乙酸乙酯萃取水溶液3~5次，20~40℃下浓缩乙酸乙酯溶液并结晶，获得4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗制固体混合物，其具体组成包括4,6'-二氯蔗糖-6-乙酸酯、1',6'-二氯蔗糖-6-乙酸酯、4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯、2,4,1',6'-四氯蔗糖-6-乙酸酯、6,4,6'-三氯蔗糖-2-乙酸酯、6,1',6'-三氯蔗糖-2-乙酸酯、6,4,1',6'-四氯蔗糖-2-乙酸酯、4,6'-二氯蔗糖-6,2-乙酸酯、1',6'-二氯蔗糖-6,2-二乙酸酯和4,1',6'-三氯蔗糖-6,2-乙酸酯等二十余种主要氯代蔗糖乙酸酯副产物，以及N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和难脱除的水等溶剂，其中4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯实际含量为30~90wt%，水实际含量为2~8wt%。
所述蔗糖酰化-氯化合成液是由蔗糖6位羟基选择性乙酰化、但蔗糖-6-乙酸酯不经纯化并直接进行选择性氯化4,1',6'位羟基获得的料液，所述蔗糖6位羟基选择性乙酰化方法为二丁基氧化锡法，所述4,1',6'位羟基选择性氯化方法为Vilsmeier试剂法，具体步骤包括：（1）在蔗糖的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入催化剂1,3-二(乙酰基氧基) -1,1,3,3-四丁基二锡氧烷（DSDA），80~90℃减压蒸馏不断带出反应生成的水分，直至蒸不出任何液体，补加一定量N,N-二甲基甲酰胺，冷却至-5~5℃，滴加乙酸酐，搅拌3~6 h，后加入去离子淬灭。最终使用环己烷萃取回收反应液中的DSDA，并在60~80℃减压蒸馏除去乙酸与水，加入N,N-二甲基甲酰胺制成蔗糖酰化合成液。（2）在-5~5℃下，将蔗糖酰化合成液滴加至1,1,2-三氯乙烷和氯化亚砜混合溶液中，升温至20~35℃下搅拌0.5~1h，以1~2℃/min升温至70~85℃反应1~1.5h，然后以0.5~1℃/min升温至90~100℃反应1~1.5h，最后以0.1~0.3℃/min升温至105~115℃回流反应1~2h；冷却至-5~5℃，用氨水调pH为9~10，5~30min后用盐酸调至中性，得到蔗糖酰化-氯化合成液。
本发明使用超纯水作共结晶试剂，构建第二有机溶剂/水的液-液相界面，可通过界面处溶剂之间的轻微扩散，产生微小尺寸的晶粒，大大减少杂质包裹。并利用羟基-醚键的强相互作用，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯新共晶形式（4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物）在特定地溶剂作用下形成，相比于从水溶液重结晶得到的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物，新共晶形式具有更高的热力学稳定性，因此具有更好结晶分离效果。而第一与第二有机溶剂具体种类与用量会影响结晶速度与最终得率，采用适合溶剂组合，可以提高结晶速度与最终得率。所述第一有机溶剂为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯易溶的有机溶剂，其充当两相体系助溶剂。
作为优先，所述第一步的第一有机溶剂为甲醇、叔丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二异丙基甲酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、环丁砜中的至少一种。
作为优先，所述第一步的第二有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基丁基醚、乙醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、2,2-二甲氧基丙烷中的至少一种。
作为优先，所述第一步的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品与第一有机溶剂的质量比为0.5:1~1:3。
作为优先，所述第一步的超纯水与4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品的质量比为2:1~20:1。
作为优先，所述第一步的第二有机溶剂与超纯水的质量比为1:1~15:1。
作为优先，所述第一步的搅拌时间为10~180min。
作为优先，所述第一步的使用第二有机溶剂洗涤白色晶体的次数为2~4次。
作为优先，所述第一步的恒温条件为10~40℃范围内的任意恒定温度，误差不超过±1℃。
本发明使用第三有机溶剂与共晶水形成共沸物，通过共沸过程的热动力，从而破坏水与4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯之间的强氢键作用力。第二步所述的第三有机溶剂种类与用量，以及减压蒸馏真空度与温度，可使共沸过程产生不同的热动力，对共晶拆分过程有显著的影响。
作为优先，所述第二步的第三有机溶剂为乙腈、丙烯腈、异丁醇中的至少一种。
作为优先，所述第二步旋转蒸发的真空度为0.07~0.1MPa。
作为优先，所述第二步的蒸馏温度为30~70℃。
作为优先，所述第二步的蒸馏时间为30~240min。
应当指出，第二步所述从第一步获得的白色粉末是指，摩尔比约为1：1的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯与水的超分子聚集体（共结晶体），其中4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯实际含量为95.5~96.5wt%，水实际含量为3.5~4.5wt%。第二步所述获得的高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粉末是指，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯实际含量超过99.5wt%，水实际含量低于0.2wt%。
应当指出，第一步所述使用第二有机溶剂对析出晶体进行洗涤，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯仅有少量损失。第二步所述温度控制在安全性范围，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯无损失。
与现有技术相比，本发明的优点和突出效果体现在：
（1）本发明在分离4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯过程中，兼具高选择性、低能耗、高得率以及速度快等特点，第一步的液-液界面上沉淀4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物得率超过80%，第二步的共晶拆分过程得率更是接近100%，总之，通过一次“共结晶-共晶拆分”可获收率超过80%的高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯，这极大简化其工业过程纯化步骤，大大提升了分离效率。
（2）本发明通过液-液界面微区处的轻微扩撒与特定溶剂间的强相互作用，在不使用高温溶解-低温结晶程序下，实现了常温下4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯选择性共结晶，这大大降低了分离能耗，并且所需操作条件十分温和，对工业生产中设备要求低，操作简便，适合大规模工业化。同时，基于恒温液-液体系的特性，有望实现4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的大规模连续化分离。
（3）采用本发明的分离方法得到的高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粉末用于下一步反应时，可消除了结晶水对后续醇解反应过程的不良影响，避免碱性催化剂失活，适合三氯蔗糖连续生产，具有更好的工业价值。
附图说明
图1为本发明的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯纯化工艺路线图；
图2为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯分离前后HPLC-ELSD色谱图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；
图3为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物1H NMR谱图；
图4为高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯1H NMR谱图；
图5为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯相关的FT-IR图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；
图6为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯相关的XRD图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；
图7为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯相关的SEM图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；
图8为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯相关的TG图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；
图9为4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯相关的DSC图，a-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯二水合物；b-4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物；c-高纯4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯。
具体实施方式
一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，包括如下步骤：
1）在恒温条件下，向4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品中加入0.5~3倍质量的第一有机溶剂溶解，添加第二有机溶剂与超纯水质量比1:1~15:1的混合液并进行搅拌，超纯水与4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品的质量比为2:1~20:1，静置后，对液-液界面上方析出的微粒晶体做烘干处理得到白色粉末；
2）将所述白色粉末完全溶解于第三有机溶剂中，用量比例为每克固体/每2-40ml溶剂，并在-0.07~0.1MPa和30~60℃的条件下，以50~100r/min速度进行旋转蒸发30~240min，将所得白色固体在30~50℃下真空烘干，获得纯化4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯。
进一步的，所述4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品为经蔗糖6位羟基选择性乙酰化、进一步选择性氯化4,1',6'位羟基和后处理所得到的4,1',6'三氯蔗糖-6-乙酸酯低含量黄色粗产物。
进一步的，所述蔗糖6位羟基选择性乙酰化方法为二丁基氧化锡法，所述进一步选择性氯代4,1',6'位羟基方法为氯化亚砜与N,N-二甲基甲酰胺主导的Vilsmeier试剂法；所述后处理的方法为对4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯合成液进行减压脱溶、活性炭脱色、过滤除渣、乙酸乙酯萃取水溶液以及浓缩乙酸乙酯结晶。
进一步的，所述4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品是由蔗糖酰化-氯化合成液在50~90℃下减压蒸馏除去90wt%以上的挥发性溶剂，加入一定量水混溶，并添加活性炭进行搅拌脱色，抽滤以去除所有固渣，使用体积比例2:1~0.5:1乙酸乙酯萃取水溶液3~5次，20~40℃下浓缩乙酸乙酯溶液并结晶，获得4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗制固体混合物。
进一步的，步骤1）中“对液-液界面上方析出的微粒晶体做烘干处理得到白色粉末”具体包括：除去下方水层并离心，并用第二有机溶剂洗涤，30~50℃下真空烘干，获得白色粉末。
进一步的，所述恒温条件为10~40℃范围内的任意恒定温度，误差不超过±1℃。
进一步的，所述第一有机溶剂包括甲醇、叔丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二异丙基甲酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈或环丁砜。
进一步的，所述第二有机溶剂包括甲基叔丁基醚、甲基丁基醚、乙醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或2,2-二甲氧基丙烷。
进一步的，所述第三有机溶剂包括乙腈、丙烯腈或异丁醇。
以下结合具体实施例对本发明进行详细的描述说明。
实施例1
取含量为75wt% 4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品13.5g，加入13.5g 无水甲醇溶解，待混合溶液完全澄清后，30℃条件下加入145.0g的甲基叔丁基醚（200 ml）与60.0g超纯水（60 ml）混合溶液，使用搅拌速度为1000r/min磁力搅拌，体系中有白色晶体不断析出，120min后停止搅拌，静置后除去下层黄色水溶液，将剩余固体与甲基叔丁基醚通过离心分离，并用甲基叔丁基醚洗涤3次以除去固体上残余杂质，50℃下真空烘干至完全，最终获得尺寸微小的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体。通过称重与高效液相色谱分析，结果表明，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的相对含量为99.82wt%（HPLC-ELSD法），实际含量为95.78wt%（HPLC-RID法），收率为76.79%。
实施例2
取含量为68wt% 4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品13.5g，加入20.0g 乙酸乙酯加热溶解，待混合溶液完全澄清后，25℃条件下加入200.0g的甲基叔丁基醚（300 ml）与100.0g超纯水（100 ml）混合溶液，使用搅拌速度为1000r/min磁力搅拌，体系中有白色晶体不断析出，120min后停止搅拌，静置后除去下层黄色水溶液，将剩余固体与甲基叔丁基醚通过离心分离，并用甲基叔丁基醚洗涤3次以除去固体上残余杂质，50℃下真空烘干至完全，最终获得尺寸微小的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体。通过称重与高效液相色谱分析，结果表明，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的相对含量为99.77wt%（HPLC-ELSD法），实际含量为96.12wt%（HPLC-RID法），收率为68.71%。
实施例3
取含量为75wt% 4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品13.5g，加入3.5g 环丁砜溶解，待混合溶液完全澄清后，30℃条件下加入250.0 g的乙醚（350 ml）与120.0g超纯水（120ml）混合溶液，使用搅拌速度为1000r/min磁力搅拌，体系中有白色晶体不断析出，60min后停止搅拌，静置后除去下层黄色水溶液，将剩余固体与乙醚通过离心分离，并用乙醚洗涤3次以除去固体上残余杂质，50℃下真空烘干至完全，最终获得尺寸微小的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体。通过称重与高效液相色谱分析，结果表明，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的相对含量为99.81wt%（HPLC-ELSD法），实际含量为82.92wt%（HPLC-RID法），收率为85.80%。
实施例4
取含量为68wt% 4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品13.5g，加入13.5g 无水甲醇溶解，待混合溶液完全澄清后，25℃条件下加入265.0g的乙酸丁酯（300 ml）与60.0g超纯水（120 ml）混合溶液，使用搅拌速度为1000r/min磁力搅拌，体系中有白色晶体不断析出，180min后停止搅拌，静置后除去下层黄色水溶液，将剩余固体与乙酸丁酯通过离心分离，并用乙酸丁酯洗涤3次以除去固体上残余杂质，50℃下真空烘干至完全，最终获得尺寸微小的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体。通过称重与高效液相色谱分析，结果表明，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的相对含量为99.85wt%（HPLC-ELSD法），实际含量为96.03wt%（HPLC-RID法），收率为52.41%。
实施例5
取实施例1中的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体10.0g，加入70ml乙腈完全溶解至澄清，首先在-0.09Mpa 和50℃条件下，以50r/min速度进行旋转蒸发，蒸发的乙腈不断带出水分，待溶液浓稠之后，将压力降至-0.1MPa，并随着溶剂的蒸发，此时4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体膨胀，2h后溶剂被蒸干，获得了易碎4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体，直接敲碎取出，并50℃下真空烘干至完全。通过水分分析仪与HPLC-RID分析，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的实际含量为99.63wt%，水的实际含量为0.1wt%。
实施例6
取实施例2中的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体10.0g，加入100ml丙烯腈完全溶解至澄清，首先在-0.09Mpa 和60℃条件下，以50r/min速度进行旋转蒸发，蒸发的丙烯腈不断带出水分，待溶液浓稠之后，将压力降至-0.1MPa，并随着溶剂的蒸发，此时4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体膨胀，2.5h后溶剂被蒸干，获得了易碎4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体，直接敲碎取出，并50℃下真空烘干至完全。通过水分分析仪与HPLC-RID分析，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的实际含量为99.58wt%，水的实际含量为0.08wt%。
实施例7
取实施例3中的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体10.0g，加入100ml乙腈完全溶解至澄清，首先在-0.09Mpa 和50℃条件下，以100r/min速度进行旋转蒸发，蒸发的乙腈不断带出水分，待溶液浓稠之后，将压力降至-0.1MPa，并随着溶剂的蒸发，此时4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体膨胀，2h后溶剂被蒸干，获得了易碎4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体，直接敲碎取出，并50℃下真空烘干至完全。通过水分分析仪与HPLC-RID分析，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的实际含量为99.53wt%，水的实际含量为0.15wt%。
实施例8
取实施例4中的4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯一水合物白色晶体10.0g，加入250ml异丙醇完全溶解至澄清，首先在-0.09Mpa 和40℃条件下，以100r/min速度进行旋转蒸发，蒸发的异丙醇不断带出水分，待溶液浓稠之后，将压力降至-0.1MPa，并随着溶剂的蒸发，此时4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体膨胀，2h后溶剂被蒸干，获得了易碎4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体，直接敲碎取出，并50℃下真空烘干至完全。通过水分分析仪与HPLC-RID分析，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的实际含量为99.68wt%，水的实际含量为0.05wt%。
实施例9
取含量为68wt% 4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品13.5g，加入8.0g 乙腈，待混合溶液完全澄清后，30℃条件下加入172.0 g的甲基叔丁基醚（250 ml）与50.0g超纯水（50ml）混合溶液，使用搅拌速度为1000r/min磁力搅拌，体系中有白色晶体不断析出，130min后停止搅拌，静置后除去下层黄色水溶液，将剩余固体与甲基叔丁基醚通过离心分离，并用甲基叔丁基醚洗涤3次以除去固体上残余杂质，直接加入100ml乙腈完全溶解至澄清，首先在-0.09Mpa和50℃条件下，以50r/min速度进行旋转蒸发，蒸发的乙腈不断带出水分，待溶液浓稠之后，将压力降至-0.1MPa，并随着溶剂的蒸发，此时4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体膨胀，2h后溶剂被蒸干，获得了易碎4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯固体，直接敲碎取出，并50℃下真空烘干至完全。通过水分分析仪与HPLC-RID分析，4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的实际含量为99.68wt%，水的实际含量为0.09wt%。
上述参照实施例对该一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯生产工艺进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）在恒温条件下，向4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品中加入0.5~3倍质量的第一有机溶剂溶解，添加第二有机溶剂与超纯水质量比1:1~15:1的混合液并进行搅拌，超纯水与4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品的质量比为2:1~20:1，静置后，对液-液界面上方析出的微粒晶体做烘干处理得到白色粉末；
2）将所述白色粉末完全溶解于第三有机溶剂中，用量比例为每克固体/每2-40ml溶剂，并在-0.07~0.1MPa和30~60℃的条件下，以50~100r/min速度进行旋转蒸发30~240min，将所得白色固体在30~50℃下真空烘干，获得纯化4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品为经蔗糖6位羟基选择性乙酰化、进一步选择性氯化4,1',6'位羟基和后处理所得到的4,1',6'三氯蔗糖-6-乙酸酯低含量黄色粗产物。
3.根据权利要求2所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述蔗糖6位羟基选择性乙酰化方法为二丁基氧化锡法，所述进一步选择性氯代4,1',6'位羟基方法为氯化亚砜与N,N-二甲基甲酰胺主导的Vilsmeier试剂法；所述后处理的方法为对4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯合成液进行减压脱溶、活性炭脱色、过滤除渣、乙酸乙酯萃取水溶液以及浓缩乙酸乙酯结晶。
4.根据权利要求3所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品是由蔗糖酰化-氯化合成液在50~90℃下减压蒸馏除去90wt%以上的挥发性溶剂，加入一定量水混溶，并添加活性炭进行搅拌脱色，抽滤以去除所有固渣，使用体积比例2:1~0.5:1乙酸乙酯萃取水溶液3~5次，20~40℃下浓缩乙酸乙酯溶液并结晶，获得4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯粗制固体混合物。
5.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，步骤1）中“对液-液界面上方析出的微粒晶体做烘干处理得到白色粉末”具体包括：除去下方水层并离心，并用第二有机溶剂洗涤，30~50℃下真空烘干，获得白色粉末。
6.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述恒温条件为10~40℃范围内的任意恒定温度，误差不超过 ±1℃。
7.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括甲醇、叔丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二异丙基甲酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈或环丁砜。
8.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括甲基叔丁基醚、甲基丁基醚、乙醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或2,2-二甲氧基丙烷。
9.根据权利要求1所述的一种4,1',6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法，其特征在于，所述第三有机溶剂包括乙腈、丙烯腈或异丁醇。
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|---|---|---|---|---|
| US5298611A (en) * | 1993-03-12 | 1994-03-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Sucralose pentaester production |
| CN102164938A (zh) * | 2008-07-23 | 2011-08-24 | 玛特科国际有限公司 | 用于萃取和纯化三氯蔗糖中间体的方法 |
| EP2792360A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-22 | IP Gesellschaft für Management mbH | (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV |
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