CN116284130A - 磷霉素钠的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷霉素钠的制备工艺，其通过第一中间体、第二中间体、第三中间体、第四中间体、第五中间体和第六中间体的合成，以及中间体的拆分，来合成磷霉素钠。且在此过程中，采用深度学习的人工智能控制算法，实现根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制。这样，提高磷霉素钠的制备质量和反应效率。
Description
技术领域
本申请涉及磷霉素钠的制备领域，且更为具体地，涉及一种磷霉素钠的制备工艺。
背景技术
磷霉素钠作为一种新型的抗菌素药物，通常以钠盐、钙盐及铵盐的形式存在，其中钠盐用于静脉点滴或注射，其抗菌谱较青霉素和头孢菌素类广。
关于磷霉素钠的制备方法较多，有甲醇钠法、氢氧化钠液法和喷雾干燥法等。甲醇钠法是用甲醇作溶解，用丙酮析晶的方法，该方法使用混合溶剂，使得溶剂分离困难，不能回收套用；氢氧化钠水溶液法，需使用大量的无水乙醇溶媒析晶，导致无水乙醇的损耗较大。喷雾干燥是将钠盐水溶液用喷雾干燥设备直接得到磷霉素钠盐，此方法虽然溶剂的用量损耗小，但喷雾干燥设备庞大。
因此，期望一种优化的磷霉素钠的制备方案。
发明内容
为了解决上述技术问题，提出了本申请。本申请的实施例提供了一种磷霉素钠的制备工艺，其通过第一中间体、第二中间体、第三中间体、第四中间体、第五中间体和第六中间体的合成，以及中间体的拆分，来合成磷霉素钠。且在此过程中，采用深度学习的人工智能控制算法，实现根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制。这样，提高磷霉素钠的制备质量和反应效率。
根据本申请的一个方面，提供了一种磷霉素钠的制备工艺，其包括：S1：分子式为C3H4O的第一初始反应体与PCl3反应以得到分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体；S2：所述分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体进行重排以得到分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体，其中，所述第二中间体的分子结构与所述第一中间体的分子结构不同；S3：所述分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体进行水解以得到分子式为C3H5O3P的第三中间体；S4：所述分子式为C3H5O3P的第三中间体进行以钯/碳催化的加氢反应，以得到分子式为C3H7O3P的第四中间体；S5：所述分子式为C3H7O3P的第四中间体与分子式为C8H11N的第一反应体、H2O2、钨酸钠反应以得到分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C2H5O5P的第六中间体；以及S6：所述分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C3H7O4P的第六中间体在氢氧化钠水溶液中成盐，以得到分子式为C3H5Na2O4P的磷霉素钠。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S1，包括：在预定温度控制条件下，将所述甲苯和所述三氯化磷以预定滴加速度控制方式加入包含炔丙醇和甲苯的混合液中；以及，在滴加过程中，以预定压强控制方式进行加压以带走反应产生的氯化氢气体以得到所述第一中间体。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S1，还包括：S11：获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值；S12：将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵；S13：将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵；S14：将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型以得到反应关联特征向量；S15：将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型以得到排气关联特征向量；S16：对所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量进行特征分布优化以得到优化反应关联特征向量和优化排气关联特征向量；S17：计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；以及，S18：将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果，所述分类结果用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S12，包括：计算所述温度输入向量的转置向量与所述滴加速度输入向量之间的乘积以得到所述反应关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S13，包括：计算所述温度输入向量的转置向量与所述压力输入向量之间的乘积以得到所述排气关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S14，包括：使用所述第一卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及，对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第一卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述反应关联特征向量，所述第一卷积神经网络模型的第一层的输入为所述反应关联输入矩阵；所述步骤S15，包括：使用所述第二卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及，对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第二卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述排气关联特征向量，所述第二卷积神经网络模型的第一层的输入为所述排气关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S16，包括：以如下公式计算所述反应关联特征向量的多分布二元分类连续性因数以得到第一优化权重；其中，所述公式为：
其中，
是所述反应关联特征向量，/>
是基于所述反应关联特征向量的参考特征向量，/>
表示特征向量通过所述分类器所获得的概率值，/>
表示向量的二范数，
表示以2为底的对数函数值，/>
表示所述第一优化权重；以如下公式计算所述排气关联特征向量的多分布二元分类连续性因数以得到第二优化权重；其中，所述公式为：
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表示向量的二范数，
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表示所述第二优化权重；以及，以所述第一优化权重对所述反应关联特征向量进行加权和以得到所述优化反应关联特征向量，以所述第二优化权重对所述排气关联特征向量进行加权和以得到所述优化排气关联特征向量。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S17，包括：以如下公式计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；其中，所述公式为：
其中
表示所述优化反应关联特征向量，/>
表示所述优化排气关联特征向量，
表示所述协同特征矩阵，/>
表示矩阵相乘。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S18，包括：将所述协同特征矩阵按照行向量或者列向量展开为分类特征向量；使用所述分类器的全连接层对所述分类特征向量进行全连接编码以得到编码分类特征向量；以及，将所述编码分类特征向量输入所述分类器的Softmax分类函数以得到所述分类结果。
与现有技术相比，本申请提供的磷霉素钠的制备工艺，其通过第一中间体、第二中间体、第三中间体、第四中间体、第五中间体和第六中间体的合成，以及中间体的拆分，来合成磷霉素钠。且在此过程中，采用深度学习的人工智能控制算法，实现根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制。这样，提高磷霉素钠的制备质量和反应效率。
附图说明
通过结合附图对本申请实施例进行更详细的描述，本申请的上述以及其他目的、特征和优势将变得更加明显。附图用来提供对本申请实施例的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请实施例一起用于解释本申请，并不构成对本申请的限制。在附图中，相同的参考标号通常代表相同部件或步骤。
图1为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺的流程图。
图2为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺的合成路线图。
图3为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中第一中间体的合成的流程图。
图4为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中第一中间体的合成的架构图。
图5为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果的流程图。
具体实施方式
下面，将参考附图详细地描述根据本申请的示例实施例。显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是本申请的全部实施例，应理解，本申请不受这里描述的示例实施例的限制。
申请概述：在申请的技术方案中，本申请的申请人提供了一种新型的磷霉素钠的制备方案，其包括步骤：S1：分子式为C3H4O的第一初始反应体与PCl3反应以得到分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体；S2：所述分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体进行重排以得到分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体，其中，所述第二中间体的分子结构与所述第一中间体的分子结构不同；S3：所述分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体进行水解以得到分子式为C3H5O3P的第三中间体；S4：所述分子式为C3H5O3P的第三中间体进行以钯/碳催化的加氢反应，以得到分子式为C3H7O3P的第四中间体；S5：所述分子式为C3H7O3P的第四中间体与分子式为C8H11N的第一反应体、H2O2、钨酸钠反应以得到分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C2H5O5P的第六中间体。
具体地，所述第一中间体的合成过程，包括：将甲苯和三氯化磷，在0~100℃，搅拌下，缓慢滴加炔丙醇和甲苯的混合物，在滴加过程中，减压-0.06~0Mpa带走反应产生的HCl气体，滴加完成，之后反应1~10h，反应完成，不做处理，直接重排合成所述第二中间体。所述第二中间体Ⅱ的合成过程，包括：将第一中间体的反应液在20~100℃，搅拌1~10h，反应完成后，减压蒸馏，蒸除溶剂以得到第二中间体。所述第三中间体Ⅲ的合成：取三口瓶加入纯化水，在0~100℃，缓慢滴入所述第二中间体，滴加完成，搅拌，减压蒸除溶剂，得到所述第三中间体。所述第四中间体的合成过程，包括：取所述第三中间体，加入乙醇，及5%的钯碳，之后氮气换气三次，氢气换气三次0~50℃下，开始在0~1MPa下反应，反应压力不变时候，立刻停止反应，抽滤，蒸干母液，得到所述第四中间体。所述第五中间体的合成过程，包括：所述第四中间体及95%乙醇，搅拌下，滴入R-甲基苄胺，调节ph4~7之间，加完后搅拌下，滴加入钨酸钠及EDTA-2Na的混合水溶液，滴加完成后，升温到0~60℃，开始滴加双氧水，反应完成，降温，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，烘干。所述第五中间体的拆分过程，包括：将所述第五中间体加入5%~90%乙醇，之后溶清，降温析晶，抽滤，乙醇洗涤，烘干。所述磷霉素钠的合成过程，包括：取10%~50%的庆氢氧化钠水溶液，0~50℃下加入所述第五中间体，室温搅拌，分液，水相加入到乙醇中，析晶，抽滤，乙醇淋洗，迅速放于真空干燥箱，烘干。
具体地，在本申请的技术方案中，在所述第一中间体的合成过程中，在预定温度控制条件下，将所述甲苯和所述三氯化磷以预定滴加速度控制方式加入包含炔丙醇和甲苯的混合液中，并在滴加过程中，以预定压强控制方式进行加压以带走反应产生的氯化氢气体以得到所述第一中间体。
相应地，考虑到在以预定滴加速度滴加炔丙醇和甲苯的混合物以进行所述第一中间体的合成过程中，HCL气体的产生受到温度和滴加速度值的协同影响，而HCL气体的排出受温度和气压的协同影响。因此，在进行所述第一中间体的合成过程中，温度、滴加速度和压力值三者的协同控制是提高反应效率和质量的关键。基于此，在本申请的技术方案中，采用基于深度学习的人工智能控制算法来提取出温度和滴加速度之间的时序关联性动态特征分布信息以及所述温度和压力之间的时序关联性动态特征分布信息，并进一步计算这两者之间的协同特征以此来表示所述HCL气体的产生和排出之间的相对动态变化特征信息，并以此来进行当前时间点的滴加速度控制。这样，能够根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制，以使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，进而提高产品的制备质量和反应效率。
具体地，在本申请的技术方案中，首先，获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值。接着，考虑到在以预定滴加速度滴加炔丙醇和甲苯的混合物以进行所述第一中间体的合成过程中，HCL的产生受温度和滴加速度值的协同影响，而HCL的排出受温度和气压的协同影响。因此，为了使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，以提高产品的制备质量，在本申请的技术方案中，需要挖掘出温度和滴加速度之间在时间维度上的关联性特征分布信息以及温度和气压在时间维度上的关联性特征分布信息。具体地，首先，将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵，以此来表示HCL气体的产生时序动态变化信息；并且将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵，以此来表示HCL气体的排出时序动态变化信息。相应地，在本申请的一个具体示例中，可以计算所述温度输入向量的转置向量与所述滴加速度输入向量之间的乘积以得到所述反应关联输入矩阵，并且计算所述温度输入向量的转置向量与所述压力输入向量之间的乘积以得到所述排气关联输入矩阵。
然后，再使用在隐含特征提取方面具有优异表现的卷积神经网络模型来进行HCL气体的产生和排出的动态变化特征提取。也就是，具体地，将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型中进行特征挖掘，以提取出所述温度和所述滴加速度的协同关联性动态特征分布信息，即所述HCL气体产生的动态变化特征，从而得到反应关联特征向量。并且，将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型中进行编码，以提取出所述温度和所述压力之间协同的关联性动态特征分布信息，即所述HCL气体排出的动态变化特征，从而得到排气关联特征向量。
进一步地，计算所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量之间的协同特征矩阵来表示所述HCL气体的生成和排出之间的协同变化特征分布信息，并以此来作为分类特征矩阵通过分类器中进行分类处理，以得到用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小的分类结果。这样，能够对于当前时间点的滴加速度进行实时控制，以使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，进而提高产品的制备质量。
特别地，在本申请的技术方案中，所述反应关联特征向量表达温度和滴加速度之间的跨时域关联关系提取到的关联模式特征，而所述排气关联特征向量表达温度和压力之间的跨时域关联关系提取到的关联模式特征，再通过计算两者之间的协同特征矩阵作为所述分类特征矩阵，因此可以看作为通过所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量的局部特征分布的结合得到所述分类特征矩阵的全局特征分布。但是，由于所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量所表达的提取模式之间的差异，会导致所述分类特征矩阵的全局特征分布的分布连续性较低的问题，这会影响计算所述分类特征矩阵的分类准确性。
这里，可以通过提升所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量之间的显式关联程度的方式来提升所述分类特征矩阵的分布连续性，具体地，可以通过对于所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量设置作为超参数的预定权重来实现。但是，由于作为超参数的权重需要在模型训练过程中得到，这会增加模型的训练负担，因而可以采用计算所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量的多分布二元分类连续性因数的方式来作为所述预定权重，所述多分布二元分类连续性因数表示为：
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在介绍了本申请的基本原理之后，下面将参考附图来具体介绍本申请的各种非限制性实施例。
示例性方法：图1为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺的流程图。如图1所示，根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺，包括：S1：分子式为C3H4O的第一初始反应体与PCl3反应以得到分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体；S2：所述分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体进行重排以得到分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体，其中，所述第二中间体的分子结构与所述第一中间体的分子结构不同；S3：所述分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体进行水解以得到分子式为C3H5O3P的第三中间体；S4：所述分子式为C3H5O3P的第三中间体进行以钯/碳催化的加氢反应，以得到分子式为C3H7O3P的第四中间体；S5：所述分子式为C3H7O3P的第四中间体与分子式为C8H11N的第一反应体、H2O2、钨酸钠反应以得到分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C2H5O5P的第六中间体；以及，S6：所述分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C3H7O4P的第六中间体在氢氧化钠水溶液中成盐，以得到分子式为C3H5Na2O4P的磷霉素钠。
图2为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺的合成路线图。如图2所示，在该合成路线图中，首先，将分子式为C3H4O的第一初始反应体与PCl3反应以得到分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体。接着，对所述分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体进行重排以得到分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体，其中，所述第二中间体的分子结构与所述第一中间体的分子结构不同。然后，将所述分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体进行水解以得到分子式为C3H5O3P的第三中间体。进一步地，将所述分子式为C3H5O3P的第三中间体进行以钯/碳催化的加氢反应，以得到分子式为C3H7O3P的第四中间体。接着，将所述分子式为C3H7O3P的第四中间体与分子式为C8H11N的第一反应体、H2O2、钨酸钠反应以得到分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C2H5O5P的第六中间体。最后，将所述分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C3H7O4P的第六中间体在氢氧化钠水溶液中成盐，以得到分子式为C3H5Na2O4P的磷霉素钠。
在步骤S1中，分子式为C3H4O的第一初始反应体与PCl3反应以得到分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体。具体地，所述第一中间体的合成过程，包括：将甲苯和三氯化磷，在0~100℃，搅拌下，缓慢滴加炔丙醇和甲苯的混合物，在滴加过程中，减压-0.06~0Mpa带走反应产生的HCl气体，滴加完成，之后反应1~10h，反应完成，不做处理，直接重排合成所述第二中间体。
具体地，在本申请的技术方案中，在所述第一中间体的合成过程中，在预定温度控制条件下，将所述甲苯和所述三氯化磷以预定滴加速度控制方式加入包含炔丙醇和甲苯的混合液中，并在滴加过程中，以预定压强控制方式进行加压以带走反应产生的氯化氢气体以得到所述第一中间体。
相应地，考虑到在以预定滴加速度滴加炔丙醇和甲苯的混合物以进行所述第一中间体的合成过程中，HCL气体的产生受到温度和滴加速度值的协同影响，而HCL气体的排出受温度和气压的协同影响。因此，在进行所述第一中间体的合成过程中，温度、滴加速度和压力值三者的协同控制是提高反应效率和质量的关键。基于此，在本申请的技术方案中，采用基于深度学习的人工智能控制算法来提取出温度和滴加速度之间的时序关联性动态特征分布信息以及所述温度和压力之间的时序关联性动态特征分布信息，并进一步计算这两者之间的协同特征以此来表示所述HCL气体的产生和排出之间的相对动态变化特征信息，并以此来进行当前时间点的滴加速度控制。这样，能够根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制，以使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，进而提高产品的制备质量和反应效率。
图3为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中第一中间体的合成的流程图。如图3所示，在上述磷霉素钠的制备工艺中，所述步骤S1，还包括：S11：获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值；S12：将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵；S13：将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵；S14：将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型以得到反应关联特征向量；S15：将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型以得到排气关联特征向量；S16：对所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量进行特征分布优化以得到优化反应关联特征向量和优化排气关联特征向量；S17：计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；以及，S18：将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果，所述分类结果用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小。
图4为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中第一中间体的合成的架构图。如图4所示，在该架构中，首先，获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值。接着，将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵，同时，将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵。然后，将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型以得到反应关联特征向量，同时，将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型以得到排气关联特征向量。进而，对所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量进行特征分布优化以得到优化反应关联特征向量和优化排气关联特征向量。接着，计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵。最后，将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果，所述分类结果用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S11中，获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值。在本申请的技术方案中，首先，获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值，以为后续模型的计算准备数据，这里，所述温度值、所述滴加速度值和所述压力值分别可以由温度传感器、速度传感器和压力传感器来采集。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S12中，将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵。考虑到在以预定滴加速度滴加炔丙醇和甲苯的混合物以进行所述第一中间体的合成过程中，HCL的产生受温度和滴加速度值的协同影响，而HCL的排出受温度和气压的协同影响。因此，为了使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，以提高产品的制备质量，在本申请的技术方案中，需要挖掘出温度和滴加速度之间在时间维度上的关联性特征分布信息以及温度和气压在时间维度上的关联性特征分布信息。具体地，首先，将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵，以此来表示HCL气体的产生时序动态变化信息。具体地，在本申请实施例中，计算所述温度输入向量的转置向量与所述滴加速度输入向量之间的乘积以得到所述反应关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S13中，将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵。同样地，将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵，以此来表示HCL气体的排出时序动态变化信息。具体地，在本申请实施例中，计算所述温度输入向量的转置向量与所述压力输入向量之间的乘积以得到所述排气关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S14中，将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型以得到反应关联特征向量。也就是，使用在隐含特征提取方面具有优异表现的卷积神经网络模型来进行HCL气体的产生的动态变化特征提取。也就是，具体地，将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型中进行特征挖掘，以提取出所述温度和所述滴加速度的协同关联性动态特征分布信息，即所述HCL气体产生的动态变化特征，从而得到反应关联特征向量。
具体地，在本申请实施例中，所述步骤S14，包括：使用所述第一卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及，对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第一卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述反应关联特征向量，所述第一卷积神经网络模型的第一层的输入为所述反应关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S15中，将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型以得到排气关联特征向量。同样地，将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型中进行编码，以提取出所述温度和所述压力之间协同的关联性动态特征分布信息，即所述HCL气体排出的动态变化特征，从而得到排气关联特征向量。
具体地，在本申请实施例中，所述步骤S15，包括：使用所述第二卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及，对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第二卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述排气关联特征向量，所述第二卷积神经网络模型的第一层的输入为所述排气关联输入矩阵。
在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S16中，对所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量进行特征分布优化以得到优化反应关联特征向量和优化排气关联特征向量。特别地，在本申请的技术方案中，所述反应关联特征向量表达温度和滴加速度之间的跨时域关联关系提取到的关联模式特征，而所述排气关联特征向量表达温度和压力之间的跨时域关联关系提取到的关联模式特征，再通过计算两者之间的协同特征矩阵作为所述分类特征矩阵，因此可以看作为通过所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量的局部特征分布的结合得到所述分类特征矩阵的全局特征分布。但是，由于所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量所表达的提取模式之间的差异，会导致所述分类特征矩阵的全局特征分布的分布连续性较低的问题，这会影响计算所述分类特征矩阵的分类准确性。
这里，可以通过提升所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量之间的显式关联程度的方式来提升所述分类特征矩阵的分布连续性，具体地，可以通过对于所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量设置作为超参数的预定权重来实现。但是，由于作为超参数的权重需要在模型训练过程中得到，这会增加模型的训练负担，因而可以采用计算所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量的多分布二元分类连续性因数的方式来作为所述预定权重。
具体地，在本申请实施例中，所述步骤S16，包括：以如下公式计算所述反应关联特征向量的多分布二元分类连续性因数以得到第一优化权重；其中，所述公式为：
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在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S17中，计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵。也就是，计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵来表示所述HCL气体的生成和排出之间的协同变化特征分布信息，并以此来作为分类特征矩阵。
具体地，在本申请实施例中，所述步骤S17，包括：以如下公式计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；其中，所述公式为：
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在上述磷霉素钠的制备工艺中，在步骤S18中，将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果，所述分类结果用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小。这样，能够对于当前时间点的滴加速度进行实时控制，以使得反应过程能够充分带走反应产生的HCL气体，进而提高产品的制备质量。
图5为根据本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺中将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果的流程图。如图5所示，所述步骤S18，包括：S181，将所述协同特征矩阵按照行向量或者列向量展开为分类特征向量；S182，使用所述分类器的全连接层对所述分类特征向量进行全连接编码以得到编码分类特征向量；以及，S183，将所述编码分类特征向量输入所述分类器的Softmax分类函数以得到所述分类结果。
在步骤S2中，所述分子式为C3H3Cl2OP的第一中间体进行重排以得到分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体，其中，所述第二中间体的分子结构与所述第一中间体的分子结构不同。具体地，所述第二中间体Ⅱ的合成过程，包括：将第一中间体的反应液在20~100℃，搅拌1~10h，反应完成后，减压蒸馏，蒸除溶剂以得到第二中间体。
在步骤S3中，所述分子式为C3H3Cl2OP的第二中间体进行水解以得到分子式为C3H5O3P的第三中间体。具体地，所述第三中间体Ⅲ的合成：取三口瓶加入纯化水，在0~100℃，缓慢滴入所述第二中间体，滴加完成，搅拌，减压蒸除溶剂，得到所述第三中间体。
在步骤S4中，所述分子式为C3H5O3P的第三中间体进行以钯/碳催化的加氢反应，以得到分子式为C3H7O3P的第四中间体。具体地，所述第四中间体的合成过程，包括：取所述第三中间体，加入乙醇，及5%的钯碳，之后氮气换气三次，氢气换气三次0~50℃下，开始在0~1MPa下反应，反应压力不变时候，立刻停止反应，抽滤，蒸干母液，得到所述第四中间体。
在步骤S5中，所述分子式为C3H7O3P的第四中间体与分子式为C8H11N的第一反应体、H2O2、钨酸钠反应以得到分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C2H5O5P的第六中间体。具体地，所述第五中间体的合成过程，包括：所述第四中间体及95%乙醇，搅拌下，滴入R-甲基苄胺，调节ph4~7之间，加完后搅拌下，滴加入钨酸钠及EDTA-2Na的混合水溶液，滴加完成后，升温到0~60℃，开始滴加双氧水，反应完成，降温，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，烘干。所述第五中间体的拆分过程，包括：将所述第五中间体加入5%~90%乙醇，之后溶清，降温析晶，抽滤，乙醇洗涤，烘干。
在步骤S6中，所述分子式为C8H12N的第五中间体和分子式为C3H7O4P的第六中间体在氢氧化钠水溶液中成盐，以得到分子式为C3H5Na2O4P的磷霉素钠。具体地，所述磷霉素钠的合成过程，包括：取10%~50%的庆氢氧化钠水溶液，0~50℃下加入所述第五中间体，室温搅拌，分液，水相加入到乙醇中，析晶，抽滤，乙醇淋洗，迅速放于真空干燥箱，烘干。
在此过程中，主要仪器设备如下表所示：
综上，基于本申请实施例的磷霉素钠的制备工艺被阐明，其通过第一中间体、第二中间体、第三中间体、第四中间体、第五中间体和第六中间体的合成，以及中间体的拆分，来合成磷霉素钠。且在此过程中，采用深度学习的人工智能控制算法，实现根据实际HCL气体的情况对于当前时间点的滴加速度进行实时准确地控制。这样，提高磷霉素钠的制备质量和反应效率。
Claims (9)
1.一种磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，包括：S1：分子式为
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的磷霉素钠。
2.根据权利要求1所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1，包括：在预定温度控制条件下，将甲苯和三氯化磷以预定滴加速度控制方式加入包含炔丙醇和甲苯的混合液中；以及在滴加过程中，以预定压强控制方式进行加压以带走反应产生的氯化氢气体以得到所述第一中间体。
3.根据权利要求2所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1，还包括：S11：获取预定时间段内多个预定时间点的温度值、滴加速度值和压力值；S12：将所述多个预定时间点的温度值和滴加速度值分别按照时间维度排列为温度输入向量和滴加速度输入向量后，计算所述温度输入向量和所述滴加速度输入向量之间的反应关联输入矩阵；S13：将所述多个预定时间点的温度值和压力值分别按照时间维度排列为所述温度输入向量和压力输入向量后，计算所述温度输入向量和所述压力输入向量的排气关联输入矩阵；S14：将所述反应关联输入矩阵通过作为过滤器的第一卷积神经网络模型以得到反应关联特征向量；S15：将所述排气关联输入矩阵通过作为过滤器的第二卷积神经网络模型以得到排气关联特征向量；S16：对所述反应关联特征向量和所述排气关联特征向量进行特征分布优化以得到优化反应关联特征向量和优化排气关联特征向量；S17：计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；以及S18：将所述协同特征矩阵作为分类特征矩阵通过分类器以得到分类结果，所述分类结果用于表示当前时间点的滴加速度值应增大或应减小。
4.根据权利要求3所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S12，包括：计算所述温度输入向量的转置向量与所述滴加速度输入向量之间的乘积以得到所述反应关联输入矩阵。
5.根据权利要求4所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S13，包括：计算所述温度输入向量的转置向量与所述压力输入向量之间的乘积以得到所述排气关联输入矩阵。
6.根据权利要求5所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S14，包括：使用所述第一卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第一卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述反应关联特征向量，所述第一卷积神经网络模型的第一层的输入为所述反应关联输入矩阵；所述步骤S15，包括：使用所述第二卷积神经网络模型的各层在层的正向传递中分别进行：对输入数据进行卷积处理以得到卷积特征图；对所述卷积特征图进行基于局部特征矩阵的均值池化以得到池化特征图；以及对所述池化特征图进行非线性激活以得到激活特征图；其中，所述第二卷积神经网络模型的最后一层的输出为所述排气关联特征向量，所述第二卷积神经网络模型的第一层的输入为所述排气关联输入矩阵。
7.根据权利要求6所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S16，包括：以如下公式计算所述反应关联特征向量的多分布二元分类连续性因数以得到第一优化权重；其中，所述公式为：
其中，
是所述反应关联特征向量，/>
是基于所述反应关联特征向量的参考特征向量，/>
表示特征向量通过所述分类器所获得的概率值，/>
表示向量的二范数，/>
表示以2为底的对数函数值，/>
表示所述第一优化权重；以如下公式计算所述排气关联特征向量的多分布二元分类连续性因数以得到第二优化权重；其中，所述公式为：
其中，
是所述排气关联特征向量，/>
是基于所述排气关联特征向量的参考特征向量，/>
表示特征向量通过所述分类器所获得的概率值，/>
表示向量的二范数，/>
表示以2为底的对数函数值，/>
表示所述第二优化权重；以及以所述第一优化权重对所述反应关联特征向量进行加权和以得到所述优化反应关联特征向量，以所述第二优化权重对所述排气关联特征向量进行加权和以得到所述优化排气关联特征向量。
8.根据权利要去7所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S17，包括：以如下公式计算所述优化反应关联特征向量和所述优化排气关联特征向量之间的协同特征矩阵；其中，所述公式为：
，其中/>
表示所述优化反应关联特征向量，/>
表示所述优化排气关联特征向量，/>
表示所述协同特征矩阵，/>
表示矩阵相乘。
9.根据权利要求8所述的磷霉素钠的制备工艺，其特征在于，所述步骤S18，包括：将所述协同特征矩阵按照行向量或者列向量展开为分类特征向量；使用所述分类器的全连接层对所述分类特征向量进行全连接编码以得到编码分类特征向量；以及将所述编码分类特征向量输入所述分类器的Softmax分类函数以得到所述分类结果。
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Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104230983A (zh) * | 2014-09-18 | 2014-12-24 | 徐州市建平化工有限公司 | 磷酸三丁酯的生产方法 |
| CN109694389A (zh) * | 2017-10-24 | 2019-04-30 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种磷霉素钠的制备方法 |
| CN115312135A (zh) * | 2022-07-21 | 2022-11-08 | 苏州沃时数字科技有限公司 | 一种化学反应条件的预测方法、系统、装置及存储介质 |
| CN115378344A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-11-22 | 徐州康翔精密制造有限公司 | 电磁电机及其防潮控制方法 |
| CN115586755A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-10 | 福建省龙德新能源有限公司 | 用于六氟磷酸锂制备的生产管理控制系统及其方法 |
| CN115599049A (zh) * | 2022-08-31 | 2023-01-13 | 福建省龙氟新材料有限公司（Cn） | 用于无水氟化氢生产的能源管理控制系统及其控制方法 |
| CN115641541A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-01-24 | 刘雨新 | 基于患者体表泥面状态数据处理系统 |
| CN115677771A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-02-03 | 哈药集团技术中心 | 一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体 |
| CN115688592A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-03 | 福建德尔科技股份有限公司 | 用于电子级四氟化碳制备的精馏控制系统及其方法 |
-
2023
- 2023-02-22 CN CN202310145982.2A patent/CN116284130B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104230983A (zh) * | 2014-09-18 | 2014-12-24 | 徐州市建平化工有限公司 | 磷酸三丁酯的生产方法 |
| CN109694389A (zh) * | 2017-10-24 | 2019-04-30 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种磷霉素钠的制备方法 |
| CN115312135A (zh) * | 2022-07-21 | 2022-11-08 | 苏州沃时数字科技有限公司 | 一种化学反应条件的预测方法、系统、装置及存储介质 |
| CN115599049A (zh) * | 2022-08-31 | 2023-01-13 | 福建省龙氟新材料有限公司（Cn） | 用于无水氟化氢生产的能源管理控制系统及其控制方法 |
| CN115378344A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-11-22 | 徐州康翔精密制造有限公司 | 电磁电机及其防潮控制方法 |
| CN115677771A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-02-03 | 哈药集团技术中心 | 一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体 |
| CN115586755A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-10 | 福建省龙德新能源有限公司 | 用于六氟磷酸锂制备的生产管理控制系统及其方法 |
| CN115688592A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-03 | 福建德尔科技股份有限公司 | 用于电子级四氟化碳制备的精馏控制系统及其方法 |
| CN115641541A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-01-24 | 刘雨新 | 基于患者体表泥面状态数据处理系统 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 黄晨 等: "左磷右胺盐制备磷霉素钠工艺的优化研究", 化学与生物工程, vol. 30, no. 1, pages 32 * |
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Denomination of invention: Preparation process of sodium phosphomycin Granted publication date: 20240419 Pledgee: Shandong Yiyang Health Group Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: Senmiao (Shandong) Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980026360 |