CN116283973B - 三环类化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

三环类化合物及其药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三环类化合物及其药物组合物和应用。该化合物结构如式I，还包含其药学上可接受的盐，可有效抑制BTK活性，与Orelabrutinib相比具有更优的抑制活性，IC50值最优低于500nM。化合物应用广泛，可制备为抗肿瘤药物，尤其是对耐药突变型肿瘤具有优异的抑制活性，制备方法简便易行，适用的结构类型广泛。

Description

三环类化合物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种三环类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为BTK抑制剂药物的三环类化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶，参与调控B细胞的增殖、分化和凋亡。BTK已成为治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的重要靶点。Ibrutinib是第一代BTK抑制剂，在治疗B细胞恶性肿瘤方面做出了巨大贡献，但仍存在耐药性或位点突变靶点缺失等问题。目前全球已经上市的BTK抑制剂共有五个，依鲁替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、替拉鲁替尼(Tirabrutinib)、泽布替尼(Zanubrutinib)和奥布替尼(Orelabrutinib)，这些抑制剂在癌症治疗过程中取得了一定的成果，但也逐渐产生了耐药性。
奥布替尼作为最新上市的BTK抑制剂，用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。但是奥布替尼存在耐药性、位点突变以及靶点缺失等问题，容易造成胃肠道穿孔出血，服用效果随着时间的推移而下降。
发明内容
发明目的：针对现有小分子药物存在的针对耐药突变体疗效不足等问题，本发明旨在提供一种具有优异的BTK抑制活性的三环类化合物及其药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及第一方面，本发明的三环类化合物具有式I的结构，其还包含其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、C1-C4烷氧基；
R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的芳基巯基、取代或未取代的芳胺基酰基，或者R2与R1或R3形成取代或未取代的5-7元芳环；所述芳基氧基、芳基巯基、芳胺基酰基的取代基选自卤素、氰基；所述5-7元芳环的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R3选自氢、C1-C4烷氧基。
其中，上述结构中：
R1优选自氢、甲氧基、乙氧基。
R2优选自氢、氯、溴、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的苯基巯基、取代或未取代的苯胺基甲酰基，或者R2与R3形成取代或未取代的6元芳环；所述苯基氧基、苯基巯基、苯胺基甲酰基的取代基优选自氯、溴、氰基，更优选自4-氯、3-氯、4-氰基；所述6元芳环的取代基优选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴；更优选自3-甲氧基。
R3优选自氢、甲氧基、乙氧基。
具体地，上述化合物优选自以下任一化合物：
上述三环类化合物的药学上可接受的盐为其与以下任一酸形成的盐：
盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
为了解决耐药性以及一些靶点结合的突变问题，进一步提高对BTK蛋白的抑制活性，同时改善分子溶解性等理化性质，本发明设计了一系列三环类化合物，以期望来改善其活性。以奥布替尼为先导物，对其结构进行改造，以对BTK蛋白具有抑制作用的疏水基团代替奥布替尼的右侧疏水结构，同时利用药效团整合、同系物衍生化等方法合成了一系列新型、具有良好的BTK抑制活性的小分子化合物。
上述三环类化合物的制备方法如下：
1、化合物3的制备
反应溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件存在下进行，碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。制备时，将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，加入溶于少量水的碱，冷凝回流反应时间为5h，反应温度为100-110℃。
2、化合物4的制备
反应溶剂选择二氯甲烷；反应在酸性条件下进行，酸性环境有三氟乙酸提供。制备时，将化合物3溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，反应温度为0℃，反应时间为2h，用10ml二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到化合物4。
3、化合物6的制备
反应溶剂中选择1,4-二氧六环；反应溶剂在碱性条件和催化剂存在下进行。碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，催化剂选自Pd(dppf)Cl2或四(三苯基膦)钯。制备时将碱溶于少量水中，化合物4和化合物5溶于有机溶剂中，搅拌，迅速加入催化剂，抽真空，在氮气保护下反应，反应温度为100-110℃，反应时间为4-5h。
4、化合物7的制备
反应溶剂选择二氯甲烷，反应溶剂在缚酸剂存在下进行。缚酸剂选自三乙胺、DIPEA。制备时将化合物5溶于有机溶剂中，冷却至0℃，然后将酰氯逐滴加入，随后加入缚酸剂，在室温下反应1-2h，直至反应完全，得到化合物7。
5、式I化合物的制备
反应溶剂为强碱性溶剂，一般选用NaOH，催化剂选自碘化亚铜，将碱溶于少量水中，回流反应时间为10-12h，得到最终产物。
作为本发明涉及的第二方面，上述三环类化合物以及药学上可接受的载体构成本发明的药物组合物。具体可以通过添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第三方面，上述三环类化合物及其药物组合物应用于制备BTK抑制剂药物，具体应用于制备抗肿瘤药物，尤其是治疗复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等的药物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、该类化合物可有效抑制BTK激酶以及BCR信号通道活性，与Orelabrutinib相比活性更优，BTK激酶抑制IC50值最优低于500nM，BCR信号通道抑制IC50值最优低于50nM；应用广泛，可制备为抗肿瘤药物，尤其是对耐药突变型肿瘤具有优异的抑制活性；
2、化合物制备方法简便易行，适用的结构类型广泛。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：2-氯-4-苯甲酸叔丁酯烟氰(化合物3)的制备
在干燥的圆底烧瓶中依次加入2,4-二氯烟氰(900mg，3mmol)、化合物2(1.5g，5mmol)、碳酸铯(1.91g，5mmol)、1,4-二氧六环(20ml)，室温搅拌15min，在油浴锅中回流搅拌6h。待反应结束后，将反应液冷却至室温。依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物用硅胶柱层析纯化柱层析(石油醚：乙酸乙酯)纯化得到纯品化合物3(1.2g)。
化合物3的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝8.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),3.55(s,1H),3.20–3.14(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,2H),1.44(d,J＝8.1Hz,2H),1.39(s,9H).
MS calcd for C16H20ClN3O2[M+H]+m/z:321.1222,found 321.1220.
实施例2：2-氯-4-哌啶烟腈(化合物4)的制备
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物3(1.2g)，二氯甲烷(25ml)，放入0℃的冷井中，搅拌15min，逐滴加入三氟乙酸(3ml)，反应2h。用TLC检测反应进程，待反应结束后，将反应液冷却至室温，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物为白色固体，得到化合物4(500mg)。
化合物4的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.2Hz,2H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),3.65(s,1H),3.20–3.14(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,2H),1.44(d,J＝8.1Hz,2H).
MS calcd for C11H12ClN3[M+H]+m/z:221.0722,found 221.0790.
实施例3：化合物C-1的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-甲基苯硼酸(200mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(240mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(80mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-1(50mg)。
化合物C-1的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.91(s,1H),7.39(s,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.59(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,1H),3.19(t,J＝11.4Hz,2H),2.20(d,J＝21.3Hz,3H),1.88(d,J＝9.8Hz,2H),1.40(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C21H21N3O2[M+H]+m/z:347.1976,found 347.1996.
实施例4：化合物C-2的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(1mmol)和4-甲氧基苯硼酸(200mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(240mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(100mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-2(45mg)。
化合物C-2的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.85(s,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(dd,J＝16.6,10.5Hz,1H),6.17(dd,J＝16.7,1.6Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,1H),3.19(t,J＝11.4Hz,2H),3.72(d,J＝3.5Hz,3H),1.88(d,J＝9.8Hz,2H),1.40(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C21H21N3O3[M+H]+m/z:363.1647,found 363.1639
实施例5：化合物C-3的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(1mmol)和4-氯苯硼酸(1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(280mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(75mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-3(40mg)。
化合物C-3的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.91(s,1H),7.39(s,1H),7.37–7.33(m,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.59(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,1H),3.19(t,J＝11.4Hz,2H),1.88(d,J＝9.8Hz,2H),1.40(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C20H18ClN3O2[M+H]+m/z:367.1191,found 367.1172
实施例6：化合物C-4的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-甲氧基苯硼酸(200mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(250mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-4(50mg)。
化合物C-4的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.81(s,1H),7.32(s,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.59(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.98(s,1H),3.16(t,J＝11.4Hz,2H),1.86(d,J＝9.8Hz,2H),1.42(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C20H18BrN3O2[M+H]+m/z:411.0683,found 411.0679
实施例7：化合物C-5的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和3-甲氧基4-氟苯硼酸(200mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(250mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(100mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-5(40mg)。
化合物C-5的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.46–5.98(m,2H),5.58(s,1H),4.41(s,2H),3.99(s,1H),3.91(s,3H),3.19(s,2H),1.88(s,2H),1.42(s,2H).
MS calcd for C21H20FN3O3[M+H]+m/z:381.1539found 381.1546
实施例8：化合物C-6的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和3-甲氧基4-甲基苯硼酸(1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(280mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-6(50mg)。
化合物C-6的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),7.91(s,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2Hz,1H),5.59(dd,J＝10.1,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,1H),3.75(s,3H),3.19(t,J＝11.4Hz,2H),2.20(d,J＝9.3Hz,3H),1.88(d,J＝9.8Hz,2H),1.40(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C22H23N3O3[M+H]+m/z:377.1711,found 377.1720
实施例9：化合物C-7的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和3，5-二甲氧基苯硼酸(200mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(250mg)。
将化合物6(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(90mg)。
将化合物7(300mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-7(50mg)。
化合物C-7的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.39(s,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.59(dd,J＝10.1Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(s,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.19(t,J＝11.4Hz,2H),1.88(d,J＝9.8Hz,2H),1.40(d,J＝9.1Hz,2H).
MS calcd for C22H23N3O4[M+H]+m/z:393.1768,found 393.1776
实施例10：化合物C-8的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-苯氧苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物化合物6(300mg)。
将化合物6(1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(100mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-8(80mg)。
化合物C-8的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.15(dd,J＝22.3,8.4Hz,2H),7.69–7.53(m,2H),7.51–7.36(m,5H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),4.37(d,J＝13.3Hz,2H),3.92(s,1H),3.16(t,J＝12.3Hz,2H),2.05(d,J＝6.5Hz,2H),1.65(dd,J＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C26H23N3O3[M+H]+m/z:425.1968,found 425.1976
实施例11：化合物C-9的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-(4-氯苯)苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物化合物6(320mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-9(80mg)。
化合物C-9的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.15(dd,J＝22.3,8.4Hz,2H),7.69–7.53(m,2H),7.51–7.36(m,4H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),4.37(d,J＝13.3Hz,2H),3.92(s,1H),3.16(t,J＝12.3Hz,2H),2.05(d,J＝6.5Hz,2H),1.65(dd,J＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C26H22ClN3O3[M+H]+m/z:459.1503,found 459.1521
实施例12：化合物C-10的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和2-(4-氯苯)苯硼酸(400mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(300mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-10(80mg)。
化合物C-10的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.06(dd,J＝10.9,8.4Hz,2H),7.64–7.51(m,2H),7.48–7.36(m,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),4.09(d,J＝13.3Hz,2H),3.88(s,1H),3.14(t,J＝12.3Hz,2H),2.08(d,J＝6.5Hz,2H),1.66(dd,J＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C26H22ClN3O3[M+H]+m/z:459.1518,found 459.1521
实施例13：化合物C-11的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-(4-氰基苯)苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(300mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-11(80mg)。
化合物C-11的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.15(dd,J＝20.3,8.4Hz,2H),7.69–7.53(m,2H),7.51–7.36(m,4H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),4.37(d,J＝13.3Hz,2H),3.92(s,1H),3.16(t,J＝12.3Hz,2H),2.05(d,J＝6.5Hz,2H),1.65(dd,J＝＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C27H22N4O3[M+H]+m/z:450.1503,found 450.1521
实施例14：化合物C-12的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4苯酰胺苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(300mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(280mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-12(80mg)。
化合物C-12的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.06(dd,J＝22.3,8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.77(m,1H),7.64–7.51(m,2H),7.48–7.36(m,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),4.09(d,J＝13.3Hz,2H),3.88(s,1H),3.14(t,J＝12.3Hz,2H),2.08(d,J＝10.5Hz,2H),1.66(dd,J＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C27H24N4O3[M+H]+m/z:452.1518,found 452.1521
实施例15：化合物C-13的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg,1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和4-苯硫苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(300mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(120mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-13(80mg)。
化合物C-13的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.15(dd,J＝22.3,8.4Hz,2H),7.82–7.43(m,2H),7.31–7.19(m,5H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.88–6.68(m,3H),4.12(d,J＝13.3Hz,2H),4.02(s,1H),3.16(t,J＝12.3Hz,2H),2.06(d,J＝10.5Hz,2H),1.58(dd,J＝3.1Hz,2H).
MS calcd for C26H23N3O2S[M+H]+m/z:441.1503,found 441.1521
实施例16：化合物C-14的制备
在圆底烧瓶中加入碳酸钠(100mg，1mmol)，用少量水溶解，搅拌5min后加入1,4-二氧六环(10ml)，加入2-氯-4-哌啶烟腈(200mg,1mmol)和2-甲氧基-4萘苯硼酸(300mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，迅速加入四(三苯基膦)钯混合后氮气保护下在油浴锅108℃下反应4-5h，用TLC检测反应进程。反应结束待反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到化合物6(280mg)。
将化合物6(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，用DCM(10ml)溶解，放入0℃的冷井中搅拌15mim，滴加丙烯酰氯，再加入三乙胺(0.5mmol)，混合后在0℃下搅拌20-30min，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。干燥后柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物7(150mg)。
将化合物7(400mg,1mmol)加入圆底烧瓶中，加入用少量水(1mmol)溶解的催化剂Cu2I，加入NaOH(0.1mmol)，混合后回流10h，用TLC检测反应进程，待反应完成后，加入大量水，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得到残余物。残余物经过柱层析(二氯甲烷：甲醇)得到纯化合物C-14(80mg)。
化合物C-14的检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.10(s,1H),8.06–7.81(m,4H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.27–6.07(m,2H),5.60(d,J＝9.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.00(s,1H),3.92(s,3H),3.20(s,2H),1.89(s,2H),1.41(s,2H).
MS calcd for C25H23N3O3[M+H]+m/z:413.1503,found 413.1520
实施例17：化合物的体外BTK抑制活性评价
1、实验方法
①将TMD8细胞置于10％ FBS和1％青霉素链霉素溶液的DMEM培养液中培养；
②在96孔板中最外围加入适量PBS缓冲液，其余加入100μL培养基，在5％CO2、37℃下孵育24h；
③待细胞一定浓度后，将细胞接种到80μL 96孔板的培养基中，在5％CO2、37℃下孵育24h；
④加入不同浓度化合物(0.1-10000nM，10倍稀释，共6个浓度)，继续培养24h，并设置空白对照组(不加样品，其余各操作相同)；
⑤24h后每孔避光加入10μL MTT，在5％CO2、37℃下孵育4h；
⑥取出细胞，吸取培养基，加入适量二甲基亚砜，上机检测，利用软件计算IC50。
2、实验结果
表1.BTK抑制IC50值
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
orelabrutinib 1.64 C-5 0.98 C-10 0.75
C-1 1.06 C-6 0.87 C-11 0.43
C-2 1.02 C-7 0.66 C-12 1.01
C-3 0.77 C-8 0.82 C-13 0.79
C-4 0.51 C-9 1.21 C-14 0.92
由表1可见，本发明的化合物与Orelabrutinib相比具有更优的抑制活性，IC50值最优低于500nM。这说明本发明以Orelabrutinib为先导化合物，对其进行优化改造策略的可行性。
实施例18：化合物的BCR信号通道抑制活性
1、实验方法
①在培养好的TMD8细胞中加入不同浓度的含待测化合物和阳性对照药的DMSO溶液，在37℃含5％ CO2的培养箱中培养24h。后处理后在每孔中加入1mL Trizol溶液，静置5min以上，多次吹打后转移进微量离心管中。
②吸入200μL氯仿于离心管中，震荡摇匀后，静置5min。4℃条件下，12000rpm离心15min。
③离心后，RNA将存在于水相中，转移水相层至新的微量离心管中，加入0.5mL异丙醇，摇匀后在室温下静置30min。4℃下12000rpm离心30min。弃去上清液，离心管底部的胶状沉淀为RNA沉淀。随后用1mL 75％乙醇(DEPC水稀释)洗涤RNA沉淀2次，随后在4℃8000rpm条件下离心5min后除去上清液。
④室温干燥10min后用20-30μL DEPC水溶解RNA。使用RNase-free的DNase I处理去基因组。然后检测RNA的纯度。
⑤在冰上配置逆转录反应混合液(4μL 5×PrimeScript buffer，1μLPrimeScript RT Eneyme Mix I，1μL 50μM Oligo dT Primer,1μL 100μM Random 6mers，2μg RNA，20μL DEPC H2O)，在逆转录反应仪器中进行反应，37℃15min，85℃下5秒，制备得到cDNA。
⑥在冰上配置PCR反应的混合液(50ng cDNA，0.4μL Forward Primer，0.4μLReverse Primer，0.2μL Rox，10μL DEPC H2O)，用PCR仪测试，2-ΔΔCT法被用来计算BTK表达的相对定量，用GraphPad Prism 5.0软件计算得到IC50值。
2、实验结果
表2.BCR信号通道抑制活性
a：IC50＝mean±SEM，每组实验至少重复3次。
由表2可见，本发明的化合物对BCR信号通道均具有抑制活性，与Orelabrutinib相比活性更优，并且活性大小趋势与上述BTK抑制活性基本一致。这说明本发明以Orelabrutinib为先导化合物，对其进行优化改造所得的化合物不仅可以显著抑制特定激酶的活性，而且还可以显著抑制该激酶所在的信号通道，实现多层面的活性提升。

Claims (10)

1.一种三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I的结构：
其中：
R1选自氢、C1-C4烷氧基；
R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的苯基巯基、取代或未取代的苯胺基甲酰基，或者R2与R3形成取代或未取代的5-7元芳环；所述苯基氧基、苯基巯基、苯胺基甲酰基的取代基选自卤素、氰基；所述5-7元芳环的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
R3选自氢、C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构中：
R1选自氢、甲氧基、乙氧基。
3.根据权利要求1所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构中：
R2选自氢、氯、溴、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的苯基巯基、取代或未取代的苯胺基甲酰基，或者R2与R3形成取代或未取代的6元芳环；所述苯基氧基、苯基巯基、苯胺基甲酰基的取代基为氯、溴、氰基；所述6元芳环的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴。
4.根据权利要求3所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构中：
所述苯基氧基、苯基巯基、苯胺基甲酰基的取代基为4-氯、3-氯、4-氰基；所述6元芳环的取代基选自3-甲氧基。
5.根据权利要求1所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构中：
R3选自氢、甲氧基、乙氧基。
6.根据权利要求1所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的三环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述三环类化合物与以下任一酸形成的盐：
盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的三环类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的三环类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为抗肿瘤药物。
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