CN116270825A - 用于治疗良性前列腺增生的中药组合物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物及制备方法和应用，涉及中药技术领域。该中药组合物的有效成分主要由以下重量份比的原料制备而成：400‑800份狗脊，150‑220份金樱子，300‑420份鸡血藤，100‑200份千斤拔，300‑420份黑老虎，180‑300份牛大力，20‑40份女贞子，90‑250份桑寄生，20‑40份菟丝子。该中药组合物能够通过调节性激素平衡、改善氧化应激、抑制炎症反应来较好地治疗良性前列腺增生。

Description

用于治疗良性前列腺增生的中药组合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物及制备方法和应用。
背景技术
良性前列腺增生(Benign prostatic hyperlasia，BPH)是引起中老年男性排尿障碍最为常见的一种良性疾病，也是泌尿外科最常见的疾病之一。主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大、尿动力学上的膀胱出口梗阻(BOO)和以下尿路症状(LUTS)为主的临床症状。
目前认为BPH的发生必须具备年龄的增长及有功能的睾丸两个重要条件，但发生的具体机制尚不明确，近来的研究提示炎症可能是其发病过程中又一风险因素。当BPH患者合并有前列腺炎症时，LUTS会明显加剧，临床进展较快。国内王磊等研究发现大部分BPH患者合并有前列腺组织学炎症，并且以慢性炎症为主。合并组织学炎症的BPH患者前列腺特异抗原(PSA)水平相对较高，前列腺体积相对较大。白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)两种促炎性因子可能对BPH进展和前列腺特异抗原(PSA)的分泌起着促进作用。
医疗人员在明确BPH的诊断之后，会根据LUTS程度、生活质量下降程度和患者的耐受程度选择合理的治疗措施，充分了解患者的意愿后，向患者交代各种治疗方法的疗效与不良反应。目前的治疗方法主要包括观察等待、药物治疗及外科治疗，治疗目的是减轻症状、改善生活质量、延缓疾病进展以及预防并发症发生。
药物治疗是目前BPH治疗的主要方式，其短期目标是缓解患者LUTS，长期目标是延缓疾病的临床进展，预防并发症的发生。在减少药物治疗不良反应的同时保持患者较高的生活质量是BPH药物治疗的总体目标。目前主要应用的药物包括α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、M受体拮抗剂、植物制剂及中药等，不同作用机制的药物联合应用可能获得更好的临床疗效。然而，药物治疗的不良反应也是需要关注的，M受体拮抗剂常见不良反应包括口干、头晕、头痛、乏力、困倦、体位性低血压、排尿困难、视物模糊、异常射精等，研究显示残余尿量＞200ml时M受体拮抗剂应慎重应用，逼尿肌收缩无力时不能应用。尿潴留、胃潴留、窄角型青光眼以及对M受体拮抗剂过敏者禁用。服用M受体拮抗剂的患者接受白内障手术时可能出现虹膜松弛综合征，因此建议在白内障手术前停用M受体拮抗剂，但是术前多久停药尚无明确标准。
5α-还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮(DHT)的转变，进而降低前列腺内DHT的含量，达到缩小前列腺体积、改善下尿路症状的治疗目的，常见的不良反应包括勃起功能障碍、射精异常、性欲低下和其他，如男性乳房女性化、乳腺痛等。
随着循证医学在国内的快速发展，学者们开展了大量中医药治疗BPH临床研究，从多个角度证明了中医药在BPH的治疗中的重要作用。中医药能够明显改善BPH患者临床症状，提高生活质量。前期研究中，有运用补肾消癃汤对照前列舒乐治疗肾虚血瘀型BPH患者，8周后患者国际前列腺症状评分(IPSS)，生活质量评分(QOL)，最大尿流率(Qmax)，膀胱残余尿量和中医证候积分水平均改善显著。或运用随机对照研究方法，评价桂枝茯苓胶囊治疗BPH3个月后，IPSS总分、总有效率等指标均明显高于对照组，且安全性良好。还有运用金匮肾气丸治疗老年前列腺增生患者，对照西药非那雄胺，治疗后患者IPSS，QOL评分明显改善，男性激素水平如睾酮(T)，雌二醇(E2)显著升高，明显改善BPH患者症状。中医药能够明显缩小BPH患者前列腺体积，降低血清前列腺特异性抗原(PSA)等客观理化指标。运用中药元贝合剂治疗BPH的12周后，患者临床症状得到明显改善，同时前列腺体积较治疗前也有所缩小，差异有统计学意义。有研究运用随机对照研究方法，证明前列疏通汤治疗本病8周后，能够显著缩小前列腺体积，同时血清PSA水平也较治疗前明显下降。
前列腺增生是泌尿男科常见疾病之一，随着我国人口老龄化时代的到来，前列腺增生患者人数也逐年攀升。改善BPH患者临床症状，提高患者生活质量是泌尿男科的重要课题。西药虽然能够起效，但主要是针对BPH的症状，并且不良反应也是不可忽视的现象。中医药在BPH的治疗方面拥有较为广阔的应用前景，中医药在改善BPH患者临床症状，缩小前列腺体积，减少术后并发症均有一定优势。但早期的中药组方里面的药物存在一些安全性隐患，比如金匮肾气丸含附子，附子中的主要活性成分二萜类生物碱，对神经、心脏、肝脏等产生明显的毒副作用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物，该中药组合物能够通过调节性激素平衡、改善氧化应激、抑制炎症反应来较好地治疗良性前列腺增生。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物，该中药组合物的有效成分主要由以下重量份比的原料制备而成：
Figure BDA0004102798060000021
该中药组合物能够通过调节性激素平衡、改善氧化应激、抑制炎症反应来较好地治疗良性前列腺增生。
在其中一个实施例中，所述中药组合物的有效成分主要由以下重量份比的原料制备而成：
Figure BDA0004102798060000022
Figure BDA0004102798060000031
本发明还提供了一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
制备稠膏：将黑老虎的预定部位、鸡血藤、狗脊、金樱子、千斤拔混合，加水，煎煮二次，第一次1.5-4.5小时，第二次1.5-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
制备中药组合物：将黑老虎的剩余部分、牛大力、女贞子、桑寄生、菟丝子粉碎，得到混合粉，将混合粉加入所述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，得到中药组合物。在其中一个实施例中，所述制备稠膏步骤中，加入水的重量为所述黑老虎的预定部位、鸡血藤、狗脊、金樱子、千斤拔的重量之和的10-20倍；所述煎煮的次数为2次，第一次4小时，第二次2小时。
可以理解的，根据《中国药典》2015版，上述细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末，五号筛的筛孔内径(平均值)为180μm±7.6μm，目号为80目，六号筛的筛孔内径(平均值)为150μm±6.6μm，目号为100目。
在其中一个实施例中，所述制备稠膏步骤中，所述黑老虎的预定部位为黑老虎的木部；所述制备中药组合物步骤中，所述黑老虎的剩余部分为黑老虎的皮部。
本发明还提供了所述中药组合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的应用，所述药物包括所述中药组合物以及药学上可接受的辅料。
在其中一个实施例中，所述药物降低双氢睾酮，睾酮，白介素IL-6，白介素IL-8的水平；抑制表皮细胞生长因子，胰岛素样生长因子-1的表达；升高雌二醇水平、雌二醇/睾酮的水平。
在其中一个实施例中，所述药物升高超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的含量，降低细胞周期蛋白-D1的表达。
本发明人通过注射丙酸睾酮构建大鼠BPH模型，然后通过给予不同剂量的上述中药组合物，发现该中药组合物可以通过下调双氢睾酮(DHT)和睾酮(T)的水平，升高雌二醇(E2)的水平，升高E2/T比值，降低白介素IL-6、白介素IL-8等炎症因子的水平，降低表皮细胞生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平，升高血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低血清中丙二醛(MDA)的含量，降低前列腺组织中细胞周期蛋白-D1(Cyclin D1)的表达水平，从而达到减少良性前列腺增生。
在其中一个实施例中，所述超氧化物歧化酶为血清中的超氧化物歧化酶，所述丙二醛为血清中的丙二醛，所述细胞周期蛋白-D1为前列腺中的细胞周期蛋白-D1。
在其中一个实施例中，所述药物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、注射剂或散剂。
在其中一个实施例中，所述药物的剂型为丸剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物及其制备方法和应用，该中药组合物能够通过调节性激素平衡、改善氧化应激、抑制炎症反应来较好地治疗良性前列腺增生。
附图说明
图1为实施例3中，中药组合物对大鼠前列腺湿重的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；
图2为实施例3中，中药组合物对前列腺系数的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；
图3为实施例3中，前列腺组织病理情况结果图(100×)；
图4为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中DHT的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001；
图5为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中T的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001；
图6为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中E2的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001；
图7为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中E2/T的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001；
图8为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中MDA的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01；与模型对照组比较，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图9为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中SOD的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01；与模型对照组比较，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图10为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中IL-6水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图11为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中IL-8水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图12为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中BUN水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较#P＜0.05；与模型对照组比较*P<0.05；
图13为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中CRE水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较#P＜0.05；与模型对照组比较*P<0.05；
图14为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中IGF-1水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较##P＜0.01；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图15为实施例3中，中药组合物对BPH大鼠血清中EGF水平的影响结果图(X±SEM，n＝8)，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较##P＜0.01；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05；
图16为实施例3中，Cyclin D1在前列腺组织的表达情况图(×100)；
图17为实施例3中，Cyclin D1在前列腺组织表达的平均光密度值结果图，其中Con：空白对照组；BPH：模型对照组；Fin：非那雄胺组；ZYJS-2.4g/kg：中药组合物高剂量组；ZYJS-1.2g/kg：中药组合物中剂量组；ZYJS-0.6g/kg：中药组合物低剂量组。与空白对照组比较##P＜0.01；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
来源：
SD大鼠(浙江维通利华实验动物技术有限公司)，丙二醛(MDA)试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，双氢睾酮(DHT)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，雌二醇(E2)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，睾酮(T)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，BUN试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，CRE试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，白介素-6(IL-6)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，白介素-6(IL-8)试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，表皮细胞生长因子(EGF)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)抗体(Cell Signaling Technology)，多聚甲醛(麦克林生化科技有限公司)，固体石蜡(徕卡显微系统有限公司)，DAB显色试剂盒(北京康为世纪生物科技有限公司)，玉米油(中粮集团)，无水乙醇(天津致远化学试剂有限公司)，戊巴比妥钠(成都德尚拼善生物科技有限公司)。
本实施例所用试剂、材料、设备如无特殊说明，均为市售来源；试验方法如无特殊说明，均为本领域的常规试验方法。
实施例1
一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物。
该中药组合物由以下原料及其重量份数制成：狗脊600份、金樱子192份、鸡血藤360份、千斤拔144份、黑老虎360份、牛大力240份、女贞子30份、桑寄生180份、菟丝子30份。
上述9味原料中，狗脊、鸡血藤、金樱子、千斤拔、黑老虎(木部)加水煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。黑老虎(皮部)与桑寄生、牛大力、菟丝子、女贞子四味粉碎成粗粉，加入上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜50～60g与适量的水泛丸，干燥，制成浓缩水蜜丸。
实施例2
一种用于治疗良性前列腺增生的药物。
将实施例1制备得到的中药组合物每100g粉末加炼蜜115～135g制成大蜜丸，即得。
实施例3
中药组合物的药效验证。
验证实施例1制备得到的中药组合物对于睾酮诱导的去势大鼠良性前列腺增生大鼠的药效。
一、实验材料。
1、实验动物：SD大鼠，雄性，SPF级，8周龄，体重290g～340g。
2、中药组合物：采用实施例1制备得到的中药组合物。
3、试剂：丙二醛(MDA)试剂盒，超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒，双氢睾酮(DHT)试剂盒，雌二醇(E2)试剂盒，睾酮(T)试剂盒，BUN试剂盒，CRE试剂盒，白介素-6(IL-6)试剂盒，白介素-6(IL-8)试剂盒，表皮细胞生长因子(EGF)试剂盒，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)试剂盒，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)抗体，多聚甲醛，固体石蜡，DAB显色试剂盒，玉米油，无水乙醇，戊巴比妥钠。
二、实验方法。
1、分组和建模。
(1)大鼠去势。
48只雄性大鼠适应性饲养1周后，随机取40只进行去势手术，另外8只手术过程同去势大鼠，但不摘除睾丸，进行假手术。
具体操作：戊巴比妥钠45mg·kg-1腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定于鼠板上，加热毯保温37℃，剪去阴囊毛，碘伏常规消毒阴囊皮肤，逐层切开大鼠的阴囊皮肤、包膜组织及提睾肌(切口长度约1cm)，将睾丸从切口处轻轻拉出，暴露睾丸及精索，镊子离断并用丝线结扎后，完全摘除双侧睾丸及其附睾，结扎残端止血，用棉球沾取生理盐水擦净阴囊外血迹，逐层缝合切口，再次消毒并对皮缝合。术后观察阴囊部是否肿胀，创面处有无血液渗出，呼吸状态是否正常，再放回饲养笼内。
8只假手术大鼠作为空白对照组，逐层切开大鼠的阴囊皮肤、包膜组织以及提睾肌，牵拉睾丸后再送回到包膜组织内，逐层对皮缝合。
每只大鼠腿部肌肉注射青霉素4万U，连续注射3d。术后恢复7d，期间每天观察记录大鼠的摄食量、精神及健康状况。
(2)动物分组、造模。
术后7天，40只去势大鼠按照体重随机分为5组，每组8只：模型对照组，非那雄胺治疗组，中药组合物高、中、低剂量组。8只假手术大鼠作为空白对照组。
每日8:00AM，空白对照组大鼠皮下注射等体积溶媒(玉米油)，其余大鼠皮下注射丙酸睾酮溶液，注射体积均为3mL·kg-1，拔针后捏住针眼15s防止漏液；除空白对照组外，剩余4组大鼠在注射丙酸睾酮1h后，各组大鼠分别灌胃给药。连续注射造模28d。
模型对照组：大鼠皮下注射丙酸睾酮溶液；
非那雄胺治疗组：注射丙酸睾酮1h后，灌胃给药，非那雄胺组给予非那雄胺31.92mg药片粉末·kg-1(含非那雄胺1.05mg·kg-1)；
中药组合物高、中、低剂量组：注射丙酸睾酮1h后，灌胃给药，按实施案例1制成的中药组合物分为中药组合物高、中、低剂量组，其剂量分别为2.4、1.2、0.6g药粉·kg-1·d；
空白对照组：8只假手术大鼠作为空白对照组。
(3)给药。
注射丙酸睾酮1h后，各组大鼠分别灌胃给药。非那雄胺组给予非那雄胺31.92mg药片粉末·kg-1(含非那雄胺1.05mg·kg-1)，中药组合物高、中、低剂量组分别给予中药组合物药粉2.4、1.2、0.6g药粉·kg-1·d，空白对照组与模型对照组灌胃纯水，各组灌胃体积均为10mL·kg-1。连续灌胃给药28d。
给药前称量大鼠体重，每周称重2次(每周d 3、d 7)，根据大鼠体重调整给药剂量。
(4)取材。
末次给药后24h，大鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠50mg·kg-1麻醉，解剖打开腹腔，腹主动脉取血，全血在室温静置2h后，3000r·min-1离心15min，取血清，分装，置于-80℃超低温冰箱冻存备用。取前列腺，称湿重。前列腺的腹叶分成两半，其中左侧放入4％多聚甲醛固定，右侧用液氮速冻后，快速转移至-80℃超低温冰箱保存备用。
(5)计算前列腺系数。
以大鼠体重(g)、前列腺湿重(mg)计算前列腺系数(prostate index,PI)。计算公式：PI＝前列腺湿重(mg)/大鼠体重(g)×100％。
(6)苏木精-伊红染色(HE)。
常规石蜡包埋、切片、HE染色，光镜下观察前列腺组织病理变化情况。
(7)酶联免疫吸附(ELISA)等方法检测血清中相关指标。
将各试剂盒与大鼠血清置于常温平衡30min，血清溶解后低速离心，严格按照各自试剂盒说明书进行操作，分别测定血清中双氢睾酮(DHT)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等的含量。
(8)免疫组织化学法检测前列腺组织Cyclin D1蛋白表达情况。
前列腺组织切片脱蜡，柠檬酸抗原修复液高温修复抗原，冷却。3％双氧水灭活内源性过氧化氢酶。5％ BSA室温封闭30min，滴加Cyclin D1一抗，4℃孵育过夜，滴加二抗，室温孵育1h。DAB染色，苏木素复染，脱水，透明，封片，光学显微镜下观察并拍照。用ImageJ软件分析单位面积内棕黄色或黄色染色区域的平均光密度。
(9)统计学分析。
采用GraphPad Prism 8.0统计软件，实验数据均以
Figure BDA0004102798060000081
表示，采用One-wayANOVA进行统计学处理，当P<0.05为具有统计学意义。
2、实验结果。
(1)动物一般行为学观察。
去势手术后，大鼠一般状况良好，正常摄食、饮水，毛发光亮，排泄物正常，未见明显异常现象。注射丙酸睾酮后，造模各组大鼠毛发失去光泽，情绪暴躁，精神亢奋，同笼大鼠有打斗现象，模型对照组尤为严重，非那雄胺组和中药组合物各剂量组动物状况好于模型对照组。空白对照组未见明显异常。
(2)大鼠前列腺湿重和前列腺系数。
各组大鼠起始体重组间比较均无统计学差异。在实验终点，与空白对照组比较，模型对照组与各治疗组大鼠体重均显著减轻(分别P<0.001，P<0.01，P<0.05)。各治疗组体重比模型组体重有增加的趋势，但均无统计学差异(P>0.05)。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠前列腺湿重显著增加(P<0.001)。与模型组相比，非那雄胺组和中药组合物低、中、高剂量组前列腺湿重均显著降低(分别P<0.001，P<0.05，P<0.01，P<0.05)。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠前列腺系数显著上升(P＜0.001)。与模型对照组相比，非那雄胺组和中药组合物低、中、高剂量组前列腺系数均显著降低(分别P＜0.001，P＜0.01，P＜0.001，P＜0.01)。结果如下表和图1、图2所示。
表1各组大鼠前列腺湿重和前列腺系数(
Figure BDA0004102798060000091
n＝8)
Figure BDA0004102798060000092
注：与空白对照组比较，###P＜0.01，##P＜0.01，#P＜0.05；与模型对照组比较，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。
(3)前列腺组织病理变化。
如图3所示，空白对照组前列腺结构正常，与周围组织无粘连。与空白对照组相比，模型对照组大鼠前列腺泡腔明显缩小，前列腺腺泡数量增多，腺上皮细胞乳头状增生并突入腔内、间质增生，腔内充满分泌物，其病变显著，说明BPH造模成功。非那雄胺治疗组及中药组合物低、中、高剂量组腺泡数量明显减少，腺上皮细胞乳头状增生明显减轻，接近空白对照组的结果，表明中药组合物对前列腺增生有一定的改善作用。
(4)中药组合物对BPH大鼠血清性激素水平的影响。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清中DHT和T水平显著升高(P<0.001)，E2水平和E2/T比值显著降低(P<0.001)；与模型对照组相比，非那雄胺治疗组中药组合物低、中、高剂量组血清DHT和T水平均显著下降(P<0.001)，而E2水平和E2/T比值均显著升高(P<0.001)。如下表和图4、5、6、7所示。
表2中药组合物对BPH大鼠血清中性激素水平的影响(
Figure BDA0004102798060000093
n＝8)
Figure BDA0004102798060000101
注：与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001。
(5)中药组合物对BPH大鼠血清MDA和SOD的影响。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清MDA水平显著升高(P<0.01)；与模型对照组相比，非那雄胺治疗组(P<0.001)、中药组合物低剂量组(P<0.01)、中药组合物中剂量组(P<0.01)、中药组合物高剂量组(P<0.05)血清MDA水平均显著降低。与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清SOD活力显著下降(P<0.001)；与模型对照组相比，非那雄胺治疗组(P<0.01)与中药组合物低剂量组(P<0.05)、中药组合物中剂量组(P<0.01)、中药组合物高剂量组(P<0.05)血清SOD活力均显著升高。结果如下表和图8、9所示。
表3中药组合物对BPH大鼠MDA和SOD的影响(
Figure BDA0004102798060000102
n＝8)
组别 给药剂量(g·kg-1) MDA(nmol/mL) SOD(U/mL)
空白对照组 - 12.44±0.934 100.5±2.871
模型对照组 - 20.44±0.881## 78.59±4.020###
非那雄胺治疗组 1.05×10-3 12.03±1.285*** 93.88±2.841**
中药组合物低剂量组 0.6 12.47±1.726** 92.24±1.569*
中药组合物中剂量组 1.2 13.41±1.327** 94.40±3.444**
中药组合物高剂量组 2.4 14.03±1.726* 91.81±2.446*
注：与空白对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01；与模型对照组比较，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。
(6)中药组合物对BPH大鼠血清IL-6和IL-8的影响。
与空白对照组相比，模型组大鼠血清IL-6和IL-8水平均显著升高(P<0.001)。与模型对照组相比，非那雄胺治疗组与中药组合物低、中、高剂量组血清IL-6、IL-8水平均显著降低(分别P<0.001，P<0.01，P<0.05)，说明中药组合物可以抑制模型大鼠血清中IL-6和IL-8水平的升高。结果如下表和图10、11所示。
表4中药组合物对BPH大鼠IL-6和IL-8的影响(
Figure BDA0004102798060000111
n＝8)
组别 给药剂量(g·kg-1) IL-6(pg/mL) IL-8(ng/L)
空白对照组 - 26.66±1.790 45.32±2.926
模型对照组 - 56.24±2.221### 150.9±6.678###
非那雄胺治疗组 1.05×10-3 30.83±3.053*** 71.90±4.090***
中药组合物低剂量组 0.6 41.07±2.641* 91.61±8.068***
中药组合物中剂量组 1.2 37.10±3.583** 87.75±4.488***
中药组合物高剂量组 2.4 40.85±4.525* 111.2±4.256***
注：与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。
(7)中药组合物对BPH大鼠血清BUN和CRE水平的影响。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清BUN含量显著升高(P>0.05)；与模型对照组比较，非那雄胺组血清BUN水平显著降低(P>0.05)，中药组合物各剂量组BUN水平均有下降趋势，但均无统计学差异(P>0.05)。与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清CRE水平有升高趋势，但无统计学意义(P>0.05)；各治疗组血清CRE水平较模型组均有一定下降趋势，但无统计学意义(P>0.05)。结果如下表和图12、13所示。
表5中药组合物对BPH大鼠血清BUN和CRE水平的影响(
Figure BDA0004102798060000112
n＝8)
组别 给药剂量(g·kg-1) BUN(mmol/L) CRE(μmol/L)
空白对照组 - 5.38±0.36 45.07±3.60
模型对照组 - 6.63±0.25# 46.14±4.80
非那雄胺治疗组 1.05×10-3 5.32±0.43* 41.27±3.37
中药组合物低剂量组 0.6 6.03±0.19 40.69±3.79
中药组合物中剂量组 1.2 5.58±0.23 37.36±3.58
中药组合物高剂量组 2.4 6.49±0.19 39.03±3.29
注：与空白对照组比较#P＜0.05；与模型对照组比较*P<0.05。
(8)中药组合物对BPH大鼠血清EGF和IGF-1水平的影响。
与空白对照组相比，模型组大鼠血清EGF和IGF-1水平均显著升高(P>0.01)；与模型组比较，中药组合物低、中剂量组EGF和IGF-1水平均显著下降(均P>0.05)，中药组合物高剂量组血清EGF和IGF-1水平有下降趋势，但无统计学差异(P>0.05)。中药组合物低、中、高剂量组与非那雄胺组之间分别两两比较，均无统计学差异(均P>0.05)。结果如下表和图14、15所示。
表6中药组合物对BPH大鼠EGF，IGF-1水平的影响(
Figure BDA0004102798060000121
n＝8)
Figure BDA0004102798060000122
注：与空白对照组比较###P＜0.001；与模型对照组比较***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。
(9)中药组合物对BPH大鼠前列腺组织Cyclin D1免疫组化表达的影响。
Cyclin D1阳性表达位于前列腺上皮细胞胞核，在正常前列腺组织和增生的前列腺组织中均可见阳性表达，阳性着色呈黄色至棕黄色。免疫组化结果显示，空白对照组前列腺组织阳性表达较少，染色较浅；与空白对照组相比，模型对照组染色较深，大部分呈深棕黄色(P<0.001)；与模型对照组相比，非那雄胺阳性药对照组阳性细胞数目及染色程度均有明显好转(P<0.001)，中药组合物低、中、高剂量组前列腺组织较模型对照组均有不同程度改善(P<0.01)，阳性细胞数目减少，染色较浅，接近空白对照组。中药组合物三个剂量治疗组、非那雄胺组之间两两比较，均无统计学差异(P>0.05)。结果如下表和图16、17所示。
3、结果分析。
本实验采用丙酸睾酮诱导去势大鼠建立BPH模型，观察了实施例1的中药组合物对BPH的治疗作用。主要内容包括：观察大鼠前列腺湿重和前列腺系数，对前列腺组织进行病理学观察，采用ELISA等方法对大鼠血清中性激素、氧化应激指标、炎症指标、肾功能指标和两种生长因子水平等进行检测，采用免疫组化法检测前列腺组织Cyclin D1蛋白的表达情况。
前列腺湿重和前列腺系数(PI)能直观反映前列腺的增生情况。本实验结果表明，模型对照组大鼠的前列腺湿重及PI明显高于空白对照组，中药组合物三个剂量均能降低前列腺湿重和PI。本发明人取材时同时观察到，模型组大鼠前列腺体积明显比正常对照组大鼠前列腺体积增大，各治疗组前列腺体积均小于模型组。前列腺组织病理检查结果表明，模型组大鼠前列腺泡腔明显缩小、腺上皮乳头状增生并突入腔内、腔内充满分泌物，中药组合物可以显著改善前列腺组织的病理改变。上述结果表明，本发明人成功建立了大鼠BPH模型，中药组合物可以明显改善大鼠的前列腺增生。
本发明人在前期研究中发现，性激素在BPH中起主要作用。睾酮(T)在间质细胞中通过5α还原酶转变为其活化代谢产物双氢睾酮(DHT)，DHT以自分泌和旁分泌的形式与间质和上皮细胞中的雄激素受体(AR)结合，产生生长因子，进而促进BPH的发生，目前临床治疗前列腺增生药物为5α还原酶抑制剂，其机制是阻断体内T向DHT转化。本发明的实验结果表明，模型组大鼠血清中DHT和T水平较空白对照组显著升高，给大鼠灌胃中药组合物后，大鼠血清中DHT和T水平均显著下降，说明中药组合物可能有类似5α还原酶抑制剂的作用，通过改善丙酸睾酮所致的T和DHT水平升高，从而发挥抑制前列腺增生作用。雌激素也是维持前列腺正常功能必需的激素，而雌激素与雄激素之间的协同与相互影响，导致前列腺增生。在本实验中，本发明人检测了大鼠血清雌二醇(E2)水平，并计算了E2与T的比值E2/T，结果表明，造模后大鼠血清中E2水平和E2/T比值均显著降低，说明在去势条件下，通过皮下注射丙酸睾酮，会破坏大鼠体内雌雄激素平衡，从而使大鼠的前列腺组织在外源性激素的作用下增生，这也印证了雌激素在BPH的发生中发挥作用的假说。上述结果表明，中药组合物可能通过调节体内雌、雄激素的平衡，进而发挥治疗BPH的作用。
除性激素外，炎症介质也与前列腺增生密切相关。本发明表明，造模后大鼠血清中IL-6和IL-8等炎症因子水平均显著上升，给予中药组合物治疗后，大鼠血清中IL-6和IL-8水平均显著下降，表明中药组合物对前列腺炎症反应有一定抑制作用，说明中药组合物改善BPH作用与其抑制炎症反应有关。
炎症的发生伴随着机体大量生长因子的分泌，而生长因子的作用与BPH的发生密切相关。在前列腺组织中，炎症会诱导胰岛素样生长因子-1(IGF-1)通路的配体高表达，在IL-1表达水平上升的同时，诱导IGF-1下游通路活化，导致前列腺上皮细胞的增殖，进而导致前列腺增生。表皮细胞生长因子(EGF)则是存在于前列腺组织的多肽类生长因子，可促进细胞分裂、促进上皮细胞增生。因此，IGF-1和EGF都是与BPH直接相关的生长因子，根据血清中IGF-1和EGF水平，可将前列腺增生情况量化，亦可判断BPH模型造模是否成功，并可用以评价受试药物能否发挥治疗BPH作用。本实验结果表明，造模后大鼠血清EGF和IGF-1水平显著升高，进一步说明本发明人成功建立了BPH模型，中药组合物可使模型大鼠血清EGF和IGF-1水平显著下降，说明中药组合物可明显改善大鼠前列腺增生状况。
本发明人还检测了血清中尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)这两个肾功能指标。BUN是体内蛋白质的代谢终产物，其浓度在一定程度上可以反映肾小球的滤过能力。但是血清BUN的浓度会受到蛋白质、感染、创伤以及机体代谢情况等诸多因素的影响，不能完全准确反映肾脏功能早期损害的变化。CRE则会受诸多因素干扰，如年龄、性别、药物、肌肉量等。本实验注射睾酮造模28天，大鼠肾损伤处于初期，而血清BUN和CRE水平需在肾损伤中后期才可出现，因此，本实验BUN和CRE两组数据组间比较不具有显著性差异。
氧化应激刺激细胞生长和发育而导致细胞增殖，本实验结果表明，模型组大鼠血清SOD活性明显降低、MDA含量显著升高，而中药组合物能显著升高模型大鼠血清SOD活性、降低MDA含量，说明中药组合物的抗氧化应激作用也是其改善PBH的重要机制之一。
在前列腺增生过程中，Cyclin D1作为细胞周期调节因子，能够促进细胞增殖。本发明人用免疫组化法检测了前列腺组织中Cyclin D1表达情况，以反应细胞增殖状况。本实验的结果表明，Cyclin D1在模型大鼠前列腺组织中过度表达，中药组合物不同剂量治疗组Cyclin D1表达均有不同程度降低，说明中药组合物能够降低前列腺组织中Cyclin D1表达从而抑制大鼠前列腺增生。
综上所述，中药组合物对BPH具有明显改善作用，其作用机制与调节性激素平衡、改善氧化应激、抑制炎症反应等有关。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物，其特征在于，该中药组合物的有效成分主要由以下重量份比的原料制备而成：
Figure FDA0004102798050000011
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的有效成分主要由以下重量份比的原料制备而成：
Figure FDA0004102798050000012
3.一种用于治疗良性前列腺增生的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备稠膏：将黑老虎的预定部位、鸡血藤、狗脊、金樱子、千斤拔混合，加水，煎煮二次，第一次1.5-4.5小时，第二次1.5-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
制备中药组合物：将黑老虎的剩余部分、牛大力、女贞子、桑寄生、菟丝子粉碎，得到混合粉，将混合粉加入所述稠膏，混匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，得到中药组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备稠膏步骤中，加入水的重量为所述黑老虎的预定部位、鸡血藤、狗脊、金樱子、千斤拔的重量之和的10-20倍；所述煎煮的次数为2次，第一次4小时，第二次2小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备稠膏步骤中，所述黑老虎的预定部位为黑老虎的木部；所述制备中药组合物步骤中，所述黑老虎的剩余部分为黑老虎的皮部。
6.权利要求1-2中任一项所述中药组合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的应用，所述药物包括所述中药组合物以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物降低双氢睾酮，睾酮，白介素IL-6，白介素IL-8的水平；抑制表皮细胞生长因子，胰岛素样生长因子-1的表达；升高雌二醇水平、雌二醇/睾酮的水平。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物升高超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的含量，降低细胞周期蛋白-D1的表达。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述超氧化物歧化酶为血清中的超氧化物歧化酶，所述丙二醛为血清中的丙二醛，所述细胞周期蛋白-D1为前列腺中的细胞周期蛋白-D1。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、注射剂或散剂。
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