CN116270519A - 包含β-羟基丁酸的软胶囊 - Google Patents

包含β-羟基丁酸的软胶囊 Download PDF

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Abstract

包含β‑羟基丁酸的软胶囊。本发明提供了包含β‑羟基丁酸(BHB)或其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物作为活性成分的软胶囊，以及制备软胶囊的方法。

Description

包含β-羟基丁酸的软胶囊
技术领域
本发明涉及包含β-羟基丁酸(BHB)或其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物作为活性成分的软胶囊，以及制备软胶囊的方法。
背景技术
酮体是一种脂类衍生的小分子，当葡萄糖供应不足以满足身体的能量需求时，例如在长时间运动、饥饿或缺乏膳食碳水化合物期间，酮体为组织提供能量。在禁食期间，在肌肉和肝脏储存的糖原耗尽后，脂肪酸从脂肪细胞中动员出来并运输到肝脏转化为酮体。酮体然后通过血液循环分布到代谢活跃的组织，如肌肉或大脑，在那里它们代谢成乙酰CoA并最终代谢成ATP。术语酮体通常包括在生酮过程中产生的三种分子：β-羟基丁酸(也称为3-羟基丁酸或BHB)、乙酰乙酸(acetoacetate)和丙酮。酮体水平的大部分动态范围以BHB的形式存在。当生酮作用被激活时，例如在禁食期间，BHB的血液水平上升得比乙酰乙酸或丙酮快得多。因此，当葡萄糖供应不足以满足身体的能量需求时，β-羟基丁酸(BHB)是从肝脏向外周组织输送能量的重要载体。除了作为高能代谢物的活性外，越来越多的人认为BHB具有细胞信号传导功能。BHB的这些信号传导功能广泛地将外部环境与表观遗传基因调节和细胞功能联系起来，并且它们的作用可能与多种人类疾病以及人类衰老相关(《营养学年评》(Annu Rev Nutr).2017年8月21日；37:51-76.doi:10.1146/annurev-nutr-071816-064916)。
由于所报道的益处，BHB被配制成对健康有益的药物组合物或膳食补充剂。这些外源性BHB已在商业上广泛销售，用于快速进入和维持生酮状态，通常以BHB盐或酯的形式服用。
软胶囊是一种单一单位固体剂型，由液体或半固体填充物组成，由一片密封外壳包裹。传统上，明胶几乎专门用作软胶囊的成壳材料。近年来，合成和/或植物来源的替代物被描述为成壳材料。因此，根据形成壳的聚合物，软胶囊可以分为两类，即软明胶胶囊或软凝胶，和非明胶软胶囊。
软胶囊是用于许多医药产品和食品补充剂制剂施用的现代且有效的药物剂型。填充物可以选自与外壳相容的多种物质中的任何一种。近来，软胶囊制剂在口服施用产品的制剂中变得更受关注，因为软胶囊可以提高囊封在壳内的活性成分的生物利用度，降低氧化和降解的风险，减少胃肠道的不适，并允许单位剂量的准确递送。此外，软胶囊为水溶性低的药物提供了一种剂型。并且这种剂型易于吞咽并且不需要调味，事实上，它可以掩盖填充物的不良味道。
鉴于现有技术，没有公开的关于包含BHB或衍生物的软胶囊配方以及制备和施用这种剂型的方法的研究。具有包含BHB的软胶囊配方是有价值的，其可以掩盖BHB的不良味道，例如BHB酸的酸味、BHB盐的涩味和BHB酯的臭味等。
发明内容
提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的详细说明中进一步描述。该发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
本发明涉及包含β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物的软胶囊组合物，其在口服时表现出优异的生物利用度，在长时间储存时表现出稳定性，并掩盖了BHB酸、BHB盐、BHB酯、BHB脂质体或其混合物的令人不快的味道。
在一个方面，本发明提供了一种软胶囊，包含外壳和在外壳内的填充物，外壳包含明胶或植物基材料；填充物包含活性成分，活性成分为β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物。在一些实施方案中，BHB是D-型、L-型或D-型和L-型的混合物。
在一些实施方案中，外壳还包含湿润剂和水，湿润剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇或其混合物。湿润剂可用于抑制软胶囊的水分活性。在一些实施方案中，湿润剂选自甘油、山梨糖醇或聚乙二醇400。
在一些实施方案中，活性成分的质量百分比为胶囊的总重量的20％至80％；明胶或植物基材料的质量百分比为胶囊的总重量的10％至40％；湿润剂的质量百分比为胶囊的总重量的2％至20％；水的质量百分比为胶囊的总重量的2％至20％。在一些实施方案中，活性成分的质量百分比可以为胶囊的总重量的1％至99％，50％至85％，20％至80％，优选25％至75％，更优选30％至70％；明胶或植物基材料的质量百分比可以为胶囊的总重量的1％至40％，10％至40％，10％至30％，优选15％至30％，更优选18％至26％；湿润剂的质量百分比为胶囊的总重量的0.5％至40％，2％至20％，5％至30％，优选3％至18％，更优选4％至15％；水的质量百分比为胶囊的总重量的0.1％至20％，2％至20％，5％至15％，优选3％至15％，更优选4％至10％。
在一些实施方案中，明胶的布卢姆强度(bloom strength)为100-300；植物基材料或替代物为淀粉或胶体。在一些实施方案中，明胶由来自猪、牛、鸡、鱼或牛肉的富含胶原蛋白的骨头、皮肤、肌肉、腱、鳞片和其他结缔组织制成。在一些实施方案中，明胶的布卢姆强度为50-350，优选100-300，更优选150-300。
在一些实施方案中，淀粉选自氧化淀粉、淀粉分散体、淀粉衍生物、淀粉水解物、湿热处理的淀粉、酸处理的淀粉或其混合物，胶体选自卡拉胶、甘露胶(mannan gum)、黄原胶、海藻酸盐或其混合物。在一些实施方案中，卡拉胶包括κ-卡拉胶、ι-卡拉胶或λ-卡拉胶；甘露胶包括刺槐豆胶、魔芋胶或瓜尔豆胶；海藻酸盐包括海藻酸钠。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐、酯选自BHB钾盐、BHB钠盐、BHB钙盐、BHB镁盐、BHB钙镁盐，BHB甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的盐、酯选自BHB钠盐、BHB钙镁盐，BHB甘油三酯。
在一些实施方案中，填充物还包含悬浮剂，悬浮剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇及其混合物。在一些实施方案中，悬浮剂选自甘油、聚乙二醇400或山梨糖醇。在一些实施方案中，当填充物中的活性成分为BHB酸或BHB盐时，填充物还包含悬浮剂。
在一些实施方案中，悬浮剂的质量百分比为胶囊的总重量的3％至45％。悬浮剂的质量百分比可以为1％至99％，15％至50％，3％至45％，优选4％至40％，更优选5％至35％。
在一些实施方案中，填充物呈溶液、悬浮液或糊状物的形式。在一些实施方案中，填充物呈悬浮液的形式。在一些实施方案中，填充物通过将活性成分与悬浮剂混合而呈悬浮液的形式。
在一些实施方案中，填充物的重量为80至2500mg，软胶囊的总重量为120至3750mg。填充物的重量可以为80至2500mg，100至2500mg，优选90至2250mg，更优选100至2000mg，软胶囊的总重量可以为120至3750mg，150至3750mg，优选130至3500mg，更优选140至3000mg。
在一些实施方案中，软胶囊用作营养补充剂或药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备如上所述的软胶囊的方法，包括以下步骤：(a)制备β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或其混合物，以形成填充物；(b)使用明胶或植物基材料配制和制备外壳；和(c)将填充物封装到外壳中。
在一些实施方案中，上述方法还包括成型、干燥、质量检查、包装或储存的步骤。
在一些实施方案中，步骤(a)包括将BHB酸或其药学上可接受的盐与悬浮剂混合在一起，加热至35-60℃，优选45-50℃，并搅拌，以形成均质混合物；或将BHB的药学上可接受的酯或脂质体加热至35-60℃，优选45-50℃，并搅拌。在一些实施方案中，搅拌优选在高剪切条件下进行。
在一些实施方案中，步骤(b)包括将明胶或植物基材料与湿润剂和水混合在一起，搅拌并加热至50-100℃，优选60-95℃，脱气、过滤，以配制外壳液。在一些实施方案中，当外壳包含明胶时，步骤(b)中加热至50-80℃，优选60-70℃；当外壳包含植物基材料时，步骤(b)中加热至80-100℃，优选90-95℃。
在另一方面，本发明涉及一种在受试者中提供健康益处的方法，包括施用根据本发明的包含β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或其混合物的软胶囊组合物。
健康益处的实例包括但不限于支持体重减轻、控制食欲、提供更持久的能量、增强注意力水平和精神清晰度、调节血糖和胰岛素水平或燃烧体内脂肪。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，优选人类。
本发明的软胶囊可以掩盖BHB的不良味道，例如BHB酸和BHB脂质体的酸味、BHB盐的涩味和/或BHB酯的臭味等，因此不需要调味；并且易于吞咽，可以提高活性成分的生物利用度，降低氧化和降解的风险，减少胃肠道的不适，提高储存稳定性，并允许单位剂量的准确递送。
具体实施方式
现将详细参考本发明的优选实施方案，进一步说明其实施例。虽然将结合优选实施方案描述本发明，但应当理解它们并不旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在覆盖替代、修改和等同方案，其可以包括在如权利要求书所限定的本发明的精神和范围之内。此外，在本发明的详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序、组分和其他特征，以免不必要地模糊本发明的各方面。
定义
如本文所用，术语“或”旨在包括“和”和“或”。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”旨在也包括复数形式。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”可互换使用，如本文所用是指任何哺乳动物，包括但不限于人类，包括可施用本发明组合物的人类患者或受试者。术语“哺乳动物”包括人类患者和非人灵长类动物，以及实验动物如兔、大鼠和小鼠，以及其他动物。
术语“单位剂量”是指配置成递送特定量或剂量的组合物或其组分的剂型。
如本文所用，术语“包含”或“包括”或其变化形式指以下情况，其中该术语以其非限制性含义使用，指包括该词语后的项目，但并不排除未特别提及的项目。其还包括更限制性的动词‘基本上由……组成’和‘由……组成’。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指药学上、生理学上、饮食上和/或营养学上可接受的，是指在合理的医学判断的范围内的那些组合物或试剂、材料或组合物和/或其剂型的组合，其适用于与人类和动物的组织接触，与组合物的其他成分相容，没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)，也称为3-羟基丁酸(3-hydroxybutyrate)、β-HB、BHB的化学结构如下所示：
Figure SMS_1
BHB在3′羟基上是手性分子，并且存在两种对映体，R/D和S/L。
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，而不是旨在限制发明人所认为的发明范围，也不旨在表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。
实施例
以下实施例说明了本发明主题的软胶囊的制备。
实施例1
本实施例公开了包含BHB酸的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_2
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将2.5kg BHB酸和2.5kg甘油混合并加热至45℃。然后在高剪切条件下以22000rpm搅拌混合物5分钟，直到获得均匀的混合物。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将1.47kg明胶、0.60kg甘油和1.47kg水混合在一起，并在70℃下搅拌3小时，直到明胶熔化。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，并用80目筛网过滤。凝胶物质保存在70℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为100mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为5.73％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为100mg，软胶囊的总重量为约140mg。
实施例2
本实施例公开了包含BHB酯的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_3
Figure SMS_4
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将10kg液态BHB酯加热至45℃。然后在高剪切条件下以20000rpm搅拌液体5分钟。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将4.40kg明胶、2.00kg山梨糖醇和5.28kg水混合在一起，并在60℃下搅拌4小时，直到明胶熔化。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，并用80目筛网过滤。然后将凝胶物质保存在60℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为40％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为40％。内容物重量为250mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为8.89％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为40％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为40％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为250mg，软胶囊的总重量为约450mg。
实施例3
本实施例公开了包含BHB钠盐的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_5
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将15kg BHB钠盐和5kg聚乙二醇400混合在一起并加热至45℃。然后在高剪切条件下以18000rpm搅拌混合物7分钟，直到获得均匀的混合物。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将6.60kg明胶、1.65kg聚乙二醇400和7.92kg水混合在一起，并在65℃下搅拌3.5小时，直到明胶熔化。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用80目筛网过滤，然后保存在65℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为22℃，相对湿度为35％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为22℃，相对湿度为20％。内容物重量为500mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为22℃，相对湿度为20％。干燥后，壳的含水量为8.87％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为22℃，相对湿度为35％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为22℃，相对湿度为20％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为22℃，相对湿度为35％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为500mg，软胶囊的总重量为约775mg。
实施例4
本实施例公开了包含BHB脂质体的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_6
步骤1：填充物制备
将20kg液态BHB脂质体加热至50℃。然后在高剪切条件下以22000rpm搅拌液体5分钟。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将5.90kg明胶、2.40kg甘油和5.90kg水混合在一起，并在60℃下搅拌4小时，直到明胶熔化。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用80目筛网过滤，然后保存在60℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为1000mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为5.66％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为1000mg，软胶囊的总重量为约1500mg。
实施例5
本实施例公开了包含BHB酸的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_7
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将18kg BHB酸、1kg甘油和1kg聚乙二醇400混合并加热至50℃。然后在高剪切条件下以15000rpm搅拌混合物8分钟，直到获得均匀的混合物。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将6.05kg植物基材料(即卡拉胶和淀粉的混合物)、2.75kg甘油和6.66kg水混合在一起，并在90℃下搅拌4小时，直到形成均匀的熔融凝胶。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用80目筛网过滤，然后储存在90℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为1000mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。干燥后，壳的含水量为7.09％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为1000mg，软胶囊的总重量为约1550mg。
实施例6
本实施例公开了包含BHB酯的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_8
Figure SMS_9
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将30kg液态BHB酯加热至45℃。然后在高剪切条件下以10000rpm搅拌液体10分钟。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将8.40kg植物基材料(即刺槐豆胶和淀粉的混合物)、3.36kg山梨糖醇和10.08kg水混合在一起，并在100℃下搅拌3小时，直到形成均匀的熔融凝胶。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用80目筛网过滤，然后储存在90℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为2000mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为5.09％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为2000mg，软胶囊的总重量为约2950mg。
实施例7
本实施例公开了包含BHB钙镁盐的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_10
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将45kg BHB钙镁盐、4kg聚乙二醇400和1kg山梨糖醇混合并加热至45℃。然后在高剪切条件下以12000rpm搅拌混合物8分钟，直到获得均匀的混合物。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将18.00kg植物基材料(即藻酸钠和淀粉的混合物)、6.60kg聚乙二醇400和21.60kg水混合在一起，并在95℃下搅拌3.5小时，直到形成均匀的熔融凝胶。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用80目筛网过滤，然后储存在95℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为1000mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为6.75％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为1000mg，软胶囊的总重量为约1600mg。
实施例8
本实施例公开了包含BHB脂质体的软胶囊配方。配方如下表所示。
Figure SMS_11
配方如下制备：
步骤1：填充物制备
将50kg液态的BHB脂质体加热至50℃。然后在高剪切条件下以24000rpm搅拌液体5分钟。
步骤2：熔融凝胶制备
在单独的容器中，将15.00kg植物基材料(卡拉胶和淀粉的混合物)、6.00kg甘油和17.10kg水混合在一起，并在95℃下搅拌3小时，直到形成均匀的熔融凝胶。然后，将熔融凝胶在真空下脱气，用100目筛网过滤，然后储存在95℃恒温的储罐中，直到用于封装。在凝胶制造过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤3：封装
软胶囊通过使用旋转模具封装工艺将填充物封装在凝胶壳中来制备。在封装过程中，制造两条凝胶带，并在一对旋转模具之间通过。当条带相遇时，待封装的填充物被精确地注入到它们之间。胶囊半部通过模具的连续旋转被密封和排出。在封装过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。内容物重量为1000mg。
步骤4：干燥
智能软胶囊滚筒干燥机用于成型、干燥和抛光。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。干燥后，壳的含水量为5.33％。
步骤5：质量检查
干燥后，将软胶囊放在灯检台上进行质量检查。在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。
步骤6：包装
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为30％。将合格的软胶囊进行包装。
步骤7：储存
在该过程中，环境温度为20℃，相对湿度为45％。包装并储存BHB软胶囊成品。软胶囊为球形，填充物的重量(内容物重量)为1000mg，软胶囊的总重量为约1500mg。
实施例9评价软胶囊配方的掩味效果
在本研究中，发明人研究了软胶囊配方掩盖BHB酸和BHB脂质体的酸味、BHB盐的涩味和/或BHB酯的臭味的能力。
评价软胶囊配方对BHB酸和BHB脂质体的酸味的掩味效果
招募10名22至28岁的健康大学生来评价BHB酸软胶囊(实施例1)和BHB脂质体软胶囊(实施例8)的软胶囊配方的掩味效果。
通过将软胶囊的味道与BHB酸(实施例1的填充物，称为比较例1)和BHB脂质体(实施例8的填充物，称为比较例8)的酸味进行比较来进行评价。
在评价期间，被招募的参与者在品尝每种样品后漱口。品尝每种样品之间至少有15分钟的时间间隔。酸味的程度设置为三个等级：明显酸味、轻微酸味和没有酸味。
结果显示，所有参与者评价实施例1在口腔中没有酸味，而比较例1具有明显酸味，实施例8在口腔中没有酸味，而比较例8具有明显或轻微酸味(见表1)。总之，软胶囊能够掩盖BHB酸和BHB脂质体的酸味。
表1.软胶囊配方对酸味的掩味效果
Figure SMS_12
Figure SMS_13
评价软胶囊配方对BHB酯的臭味的掩味效果
招募10名22至28岁的健康大学生来评价BHB酯软胶囊(实施例2和实施例6)的软胶囊配方的掩味效果。
通过将软胶囊的味道与BHB酯(实施例2的填充物，称为比较例2)的臭味进行比较来进行评价。
在评价期间，被招募的参与者在品尝每种样品后漱口。品尝每种样品之间至少有15分钟的时间间隔。臭味的程度设置为三个等级：明显臭味、轻微臭味和没有臭味。
结果显示，所有参与者评价实施例2和实施例6在口腔中没有臭味，而比较例2有明显臭味(见表2)。总之，软胶囊能够掩盖BHB酯的臭味。
表2.软胶囊配方对臭味的掩味效果
Figure SMS_14
Figure SMS_15
评价软胶囊配方对BHB盐的涩味的掩味效果
招募10名22至28岁的健康大学生来评价BHB钠盐软胶囊(实施例3)和BHB钙镁盐软胶囊(实施例7)的软胶囊配方的掩味效果。
通过将软胶囊的味道与BHB钠盐(实施例3的填充物，称为比较例3)和BHB钙镁盐(实施例7的填充物，称为比较例7)的涩味进行比较来进行评价。
在评价期间，被招募的参与者在品尝每种样品后漱口。品尝每种样品之间至少有15分钟的时间间隔。涩味的程度设置为三个等级：明显涩味、轻微涩味和没有涩味。
结果显示，所有参与者评价实施例3在口腔中没有涩味，而比较例3具有轻微或明显涩味，实施例7在口腔中没有涩味，而比较例7具有轻微或明显涩味(见表3)。总之，软胶囊能够掩盖BHB盐的涩味。
表3.软胶囊配方对涩味的掩味效果
Figure SMS_16
尽管本文已经说明了本发明的特定实施方案和实施例，但本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的原则的情况下进行任何修改和变动。上面的实施例和说明并不限制本发明的范围。本发明的实施方案的任何组合，以及其任何明显的扩展或类似物，均在本发明的范围内。此外，本发明涵盖旨在实现相同目的而存在的任何布置，以及落入所附权利要求书的范围内的所有这些变动和修改。
除非另有明确说明，否则本说明书中公开的所有特征可由用于相同、等同或相似目的的替代特征替代。因此，除非另有明确声明，否则所公开的每个特征都是一系列等效或相似特征的一个例子。

Claims (13)

1.一种软胶囊，包含外壳和在所述外壳内的填充物，其特征在于，所述外壳包含明胶或植物基材料；所述填充物包含活性成分，所述活性成分为β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或混合物。
2.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述外壳还包含湿润剂和水，所述湿润剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇或其混合物。
3.根据权利要求2所述的软胶囊，其特征在于，所述活性成分的质量百分比为所述胶囊的总重量的20％至80％；所述明胶或植物基材料的质量百分比为所述胶囊的总重量的10％至40％；所述湿润剂的质量百分比为所述胶囊的总重量的2％至20％；所述水的质量百分比为所述胶囊的总重量的2％至20％。
4.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述明胶的布卢姆强度为100-300；所述植物基材料为淀粉或胶体。
5.根据权利要求4所述的软胶囊，其特征在于，所述淀粉选自氧化淀粉、淀粉分散体、淀粉衍生物、淀粉水解物、湿热处理的淀粉、酸处理的淀粉或其混合物，所述胶体选自卡拉胶、甘露胶、黄原胶、海藻酸盐或其混合物。
6.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述药学上可接受的盐、酯选自BHB钾盐、BHB钠盐、BHB钙盐、BHB镁盐、BHB钙镁盐，BHB甘油三酯。
7.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述填充物还包含悬浮剂，所述悬浮剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇及其混合物。
8.根据权利要求7所述的软胶囊，其特征在于，所述悬浮剂的质量百分比为所述胶囊的总重量的3％至45％。
9.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述填充物呈溶液、悬浮液或糊状物的形式。
10.根据权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，所述填充物的重量为80至2500mg，所述软胶囊的总重量为120至3750mg。
11.一种制备如权利要求1至10中任一项所述的软胶囊的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)制备β-羟基丁酸(BHB)、其药学上可接受的盐、酯、脂质体或其混合物，以形成填充物；(b)使用明胶或植物基材料配制和制备外壳；和(c)将所述填充物封装到所述外壳中。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括将BHB酸或其药学上可接受的盐与悬浮剂混合在一起，加热至35-60℃并搅拌，以形成均质混合物；或将BHB的药学上可接受的酯或脂质体加热至35-60℃并搅拌。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)包括将明胶或植物基材料与湿润剂和水混合在一起，搅拌并加热至50-100℃，脱气、过滤，以配制外壳液。
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