CN116262751A - 阿维巴坦钠盐新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿维巴坦钠盐新晶型及其制备方法。具体地,本发明公开了式(I)所示化合物的晶型2,所述晶型2的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:14.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域,特别是一种阿维巴坦钠盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂,其本身并没有明显的抗菌活性,但能抑制A型和C型的β-内酰胺酶。因此,与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时,具有广谱抗菌活性,尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量头孢菌素水解酶酶的大肠杆菌以及同时含有头孢菌素水解酶和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。2015年FDA批准阿维巴坦与头孢菌素类化合物头孢他啶(ceftazidime)的复方静脉制剂,用于联合甲硝唑治疗复杂性腹腔内感染以及治疗复杂性尿路感染包括肾炎。
阿维巴坦在临床上以其钠盐形式供药,其钠盐的化学名为(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环(3,2,1)辛烷-2-甲酰胺钠盐,结构入式(I)所示:
目前需要开发越来越多的阿维巴坦新的给药形式。
发明内容
发明人发现,专利CN102834395B中公开了式(I)阿维巴坦钠盐的多种结晶形式,其中一水合物形式A获得了授权,另外公开了无水形式B和无水形式D,二水合物形式E,以及第五种结晶形式C。而一水合物形式A在加热条件下晶型会发生了变化,基于此,本发明开发了新的晶型2,该晶型在80℃下存放28小时晶型未发生变化。
在本发明的第一方面,本发明提出了式(I)所示化合物的晶型2。根据本发明的实施例,所述晶型2的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:14.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°,
根据本发明的实施例,上述晶型2还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,所述晶型2的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°。
根据本发明的实施例,所述晶型13的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.6°±0.2°、12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°、25.7°±0.2°、26.6°±0.2°。
根据本发明的实施例,所述晶型2的X射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的实施例,所述晶型2为无水晶型。
根据本发明的实施例,所述晶型2的热重分析TGA曲线如图2所示。
根据本发明的实施例,所述晶型2的差示扫描量热分析DSC曲线中含有1个放热峰,在235℃±3℃的位置。
根据本发明的实施例,所述晶型2的差示扫描量热分析DSC曲线如图3所示。
在本发明的再一方面,本发明还提出了一种制备晶型2的方法。根据本发明的实施例,所述方法为,
将溶解式(I)化合物的水溶液于20℃至30℃的下搅拌,将醇类溶剂滴加入所述溶液中,20℃至30℃下搅拌1至24h,分离液体,所得固体于70℃至90℃下干燥1至3天,获得式(I)化合物的晶型2。
在本发明的再一方面,本发明还提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例,所述药物组合物包括:前面所述的晶型2或根据前面所述的方法制备获得的晶型2。
在本发明的再一方面,本发明还提出了前面所述的晶型2,或根据前面所述的方法制备获得的晶型2,或前面所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染药物中的用途。
定义和说明
除非另有说明,本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质,但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体,包括,但不限于,单组分或者多组分晶体,和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括,但不限于,熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶,例如,在纳米孔或者毛细管中,在表面或者模板上结晶,例如,在聚合物上,在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质,其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式,其局部有序的结构特征,提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括,但不限于,骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体),该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于,水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体;其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度,或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指晶体在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶剂,其中,所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物,其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中,水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别,例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息,是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构,对实验细节相对不敏感,而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此,在一些实施例中,本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图,其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时,XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差,不同仪器以及不同样品之间,XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别,因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况,衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下,通过不断加热或降温,测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素,而峰位置对实验细节相对不敏感。因此,在一些实施例中,本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC曲线,其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时,DSC曲线可以有实验误差,不同仪器以及不同样品之间,DSC曲线的峰位置和峰值可能会略有差别,因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况,熔化峰存在±3℃的误差容限。
化学组成相同的固体,在不同的热力学条件下,常会形成晶体结构不同的同质异构体,或称为变体,这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时,变体之间会发生相互转变,此现象称为晶型转变。由于晶型转变,晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时,在差示扫描量热(DSC)曲线上可观察到这一转变过程,其特征在于,DSC曲线具有反映这一转变过程的放热峰,且同时具有两个或多个吸热峰,分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。本发明化合物的晶型或无定形在适当条件下可发生晶型转变。
热重分析(TGA)是在程序控制下,测定物质的质量随温度变化的一种技术,适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程,可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素;不同仪器以及不同样品之间,TGA检测的质量变化略有差别。根据本发明试验所用的仪器状况,质量变化存在±0.3%的误差容限。
在本发明的上下文中,X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
本发明中“室温”如果没有特别说明,通常是指22℃至28℃。
术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时,“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
在本发明的上下文中,当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时,表示在给定的值或范围的10%以内,适当地在5%以内,特别是在1%以内。或者,对于本领域普通技术人员而言,术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时,任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%或N+/-10%值以内的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。
术语“包括”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
附图说明
图1是根据本发明实施例的晶型2的XRPD图;
图2是根据本发明实施例的晶型2的TGA曲线;
图3是根据本发明实施例的晶型2的DSC曲线;
图4是根据本发明实施例的晶型2的1H NMR(D2O)图谱;
图5是根据本发明实施例的加热前后晶型2的XRPD图;
图6是根据本发明实施例的低湿度下晶型2稳定性的XRPD图。
图7是现有技术晶型A在加热前后的XRPD图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述,但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明所使用的原料如无特殊说明,均来自市售。
本发明中用到的缩写的解释如下:
XRPD:X射线粉末衍射
DSC:差示扫描量热分析
TGA:热重分析
1H NMR:液态氢谱核磁
本发明所述的X射线粉末衍射范围在Bruker(布鲁克)的D2型射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
电压:30千伏特(kV)
电流:10毫安培(mA)
扫描范围:自3.0至50.0度
本发明所述的差示扫描量热仪曲线在梅特勒公司的DSC3型差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下:
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
本发明所述的热重分析曲线在梅特勒公司的TGA2型同步热分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下:
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
下述实施例中所使用的化合物(I)起始物可根据现有技术制备得到。例如根据CN1289500C中所记载的方法制备获得,但起始晶型并非制备本发明晶型的限定条件。
实施例1晶型2的制备
室温条件下,称取5克式(I)化合物固体置于圆底烧瓶中,加入15毫升纯化水,在磁力下进行搅拌溶解。溶清后向其中加入100毫升无水乙醇,搅拌4小时后,过滤。滤饼用20毫升无水乙醇淋洗,之后放置于80℃下真空干燥24小时,得到晶型2。其X射线粉末衍射数据如表3所示,衍射图如图1所示。TGA数据如图2所示,DSC数据如图3所示,1H NMR数据如图4所示,未发现异常信号。
表3
衍射角2θ | d值 | 强度% | 衍射角2θ | d值 | 强度% |
8.65 | 10.22 | 9.9 | 25.66 | 3.47 | 27.9 |
9.59 | 9.22 | 8.8 | 26.60 | 3.35 | 22.6 |
10.36 | 8.53 | 23.6 | 27.84 | 3.20 | 14.1 |
10.66 | 8.29 | 13.9 | 28.14 | 3.17 | 20.6 |
12.93 | 6.84 | 12.9 | 28.64 | 3.11 | 8.0 |
14.17 | 6.24 | 29.5 | 29.08 | 3.07 | 4.6 |
15.27 | 5.80 | 21.8 | 30.05 | 2.97 | 28.3 |
16.23 | 5.46 | 69.5 | 30.86 | 2.90 | 10.6 |
17.00 | 5.21 | 100.0 | 31.54 | 2.83 | 5.4 |
17.44 | 5.08 | 81.0 | 33.05 | 2.71 | 8.1 |
18.28 | 4.85 | 45.5 | 34.46 | 2.60 | 15.0 |
19.15 | 4.63 | 37.0 | 35.45 | 2.53 | 7.4 |
19.78 | 4.49 | 29.1 | 36.02 | 2.49 | 8.7 |
20.75 | 4.28 | 9.8 | 37.14 | 2.42 | 10.8 |
21.99 | 4.04 | 35.4 | 40.93 | 2.20 | 3.0 |
22.98 | 3.87 | 7.1 | 42.56 | 2.12 | 9.9 |
23.54 | 3.78 | 10.4 | 43.34 | 2.09 | 4.7 |
24.69 | 3.60 | 7.1 | 44.29 | 2.04 | 4.8 |
25.14 | 3.54 | 6.9 | 44.88 | 2.02 | 4.8 |
实施例2晶型2的稳定性考察
晶型2样品在80℃的烘箱中放置28小时,取出后测试XRPD,晶型未发生变化,加热前后的XRPD图如图5所示。
专利CN102834395B中公开的晶型A样品在80℃的烘箱中放置2小时,取出后测试XRPD,发现其晶型转变为晶型2。加热前后的XRPD图如图7所示。
晶型2样品在室温条件存有五氧化二磷固体的干燥器(相对湿度0%)中放置1天,晶型未发生变化;晶型2样品在室温条件存有饱和氯化镁盐溶液(相对湿度32%)的气氛中放置1天,晶型未发生变化。上述XRPD图如图6所示。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的晶型2,其特征在于,所述晶型2的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶型2,其特征在于,所述晶型2的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.6°±0.2°、12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、19.1°±0.2°、25.7°±0.2°、26.6°±0.2°。
4.根据权利要求1所述的晶型2,其特征在于,所述晶型2的X射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述的晶型2,其特征在于,所述晶型2为无水晶型。
6.一种制备阿维巴坦钠盐晶型2的方法,其特征在于,
将溶解式(I)化合物的水溶液于20℃至30℃的下搅拌,将醇类溶剂滴加入所述溶液中,20℃至30℃下搅拌1至24h,分离,所得固体于70℃至90℃下干燥1至3天,获得式(I)化合物的晶型2。
7.一种药物组合物,其特征在于,包括:权利要求1-5任一项所述的晶型2或根据权利要求6所述的方法制备获得的晶型2。
8.权利要求1-5任一项所述的晶型2,或根据权利要求6所述的方法制备获得的晶型2,或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染药物中的用途。
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PB01 | Publication | ||
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