CN116240268B - 用于检测多个基因重排探针系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供探针系统。在一些实施方案中，所述探针系统可包含：第一标记的探针，其与第一基因座中潜在的易位断裂点的一侧杂交；第二标记的探针，其与第一基因座中潜在的易位断裂点的另一侧杂交；第三标记的探针，其与第二基因座全长中潜在的易位断裂点的两侧杂交。其中第一、第二和第三探针可区分地标记的。还提供使用所述探针系统来检测所述第一和第二基因座中染色体重排的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测多个基因重排探针系统，属于荧光原位杂交(FISH)细胞遗传学技术领域，具体涉及一种用于在FISH测定中检测多个基因重排的三色探针。
背景技术
荧光原位杂交(FISH)是一种细胞遗传学技术，可用于检测组织或细胞中染色体上的DNA或RNA序列的存在、缺失、定位、完整性和数量。其使用与染色体中具有高度序列互补性的部分结合的荧光探针。FISH长期以来用于检测检测染色体重排，由于染色体重排在人类癌症中十分常见，因此FISH常备用于诊断或评估恶性肿瘤。
目前已经使用多重RT-PCR和FISH联合用于检测MLL重排(参见何军等，中华血液学杂志，中华血液学杂志，477-480)的有效手段，通过构建MLL双色基因探针跨越位于11q23的MLL基因断裂点簇集区，其两侧片段覆盖MLL基因断裂点簇集区着丝粒侧350kb片段应用FITC荧光素标记，而端粒侧190kb片段应用橘红色荧光素标记。
染色体重排被认为可引发许多人类癌症，所以检测此类重排可提供以精准诊断以及精准治疗患者的基本依据。例如，唾液腺癌与EWSR1或MAML2易位相关，则所述患者有可潜在的用靶向治疗的方法，其抑制EWSR1和MAML2(参见Gorthi等，Nature，2018555:387-391)。
现有技术中用于检测特定重排的FISH方法仅能可靠地逐一检测此类重排，效率有限，也没有针对EWSR1和MAML2基因座的检测。单独进行两次测定可能使得诊断的时间加倍。因此如何高效地通过FISH多重检测两种不同的染色体重排将极大地辅助癌症预后、诊断和治疗，特别是EWSR1和MAML2基因座的重排的检测是本发明的主要研究问题。
发明内容
本发明的一个目的在于：提供一套探针系统。在一些实施方案中，所述探针系统可包含:第一标记的探针，其与第一基因座中潜在的易位断裂点的一侧杂交；第二标记的探针，其与所述第一基因座中潜在的断裂点的另一侧杂交；第三标记的探针，其与第二基因座中全长潜在的断裂点杂交。所述第一、第二和第三探针均是可区分地标记的。
本发明的另一个目的在于：还提供使用所述探针系统来检测染色体重排的方法。在一些实施方案中，此方法可包括:(a)使所述探针系统与染色体原位杂交以产生标记的样品；(b)读取并判断所述样品是否包含所述第一或第二基因座中的重排。
定义
术语“核酸”和“多核苷酸”在本文中可互换地使用来描述由核苷酸(例如脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)组成的任何长度的聚合物，例如大于约2个碱基、大于约10个碱基、大于约100个碱基、大于约500个碱基、大于约1000个碱基，直至约10,000或更多个碱基，且所述“核酸”和“多核苷酸”可酶促或合成产生(例如美国专利号5,948,902和其中引用的参考文献中所述的PNA)，其可以以类似于两个天然存在的核酸的序列特异性方式与天然存在的核酸杂交，例如可参与沃森-克里克碱基配对相互作用。天然存在的核苷酸包括鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶(分别为G、C、A和T)。
术语“寡核苷酸”表示约2至200个或更多个，直至约500个核苷酸或更多个核苷酸的单链多聚体。寡核苷酸可以是合成的或酶促制得的，且在一些实施方案中，其长度少于10至50个核苷酸。寡核苷酸可包含核糖核苷酸单体(即可以是寡核糖核苷酸)或脱氧核糖核苷酸单体。例如，寡核糖核苷酸的长度可以是10至20个、11至30个、31至40个、41至50个、51-60个、61至70个、71至80个、80至100个、100至150个或150至200个核苷酸。
术语“序列特异性寡核苷酸”是指仅与单倍体基因组中的单个位点结合的寡核苷酸。在某些实施方案中，“序列特异性”寡核苷酸可与研究中的样品中唯一的互补核苷酸序列杂交。
术语“测定(determining)”、“测量(measuring)”、“评估(evaluating)”、“评价(assessing)”、“分析(analyzing)”和“测定(assaying)”在本文中可互换使用，其是指任何形式的测量，且包括测定某一要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。评价可以是相对的或绝对的。“评价存在”包括确定存在的某物的数量，以及确定其是否存在。
关于核酸，术语“杂交”和“结合”可互换使用。
术语“多个”、“组”或“群体”可互换使用，其表示至少2个、至少10个、至少100个、至少500个、至少1000个、至少10,000个、至少100,000、至少1000,000、至少10,000,000或更多个。
术语“染色体重排”是指染色体的一个或多个部分在单个染色体内或染色体之间重排的事件。在某些情况下，染色体重排可反映染色体结构中的异常。例如，染色体重排可以是倒置、缺失、插入或易位。
术语“潜在的易位断裂点”是指研究中的样品中可能存在或不存在的易位断裂点。在某些情况下，潜在的易位断裂点可从其他研究中已知，且可能与疾病或治疗有关。
术语“一侧”和“另一侧”是指潜在的易位断裂点的位置的相对侧的区域。在一些情况下，“一侧”和“另一侧”可能指的是第一侧和第二侧，其中第一和第二侧是潜在的易位断裂点的相对侧。如果探针与潜在的易位断裂点的一侧或另一侧结合，则该探针可与距离该潜在的易位断裂点小于10MB(例如小于5MB、小于1MB、小于500kb或小于100kb)处的序列结合，尽管在某些情况下可使用与距离潜在的易位断裂点大于10MB处的序列结合的探针。
术语“基因座”是指生物体的基因组中一段连续的核苷酸。染色体区域可以是相对于整个染色体的100个碱基的长度范围，例如100kb至10MB。在某些实施方案中，基因座可以是100bp至1MB长度，例如1kb至1Mb。
术语“第一基因座”和“第二基因座”是指这样的序列，它们或者是非连接的(即，位于不同染色体上)，或是位于同一染色体上且相距足够远(例如在不同染色体臂上)，使得它们可可以被FISH分辨。
在“原位杂交”的语境中，术语“原位”是指允许核酸与包含相对完整的染色体的间期或中期细胞中的互补的核酸杂交(在该过程中有一些断裂发生)的条件。合适的原位杂交条件可包括杂交条件和任选的洗涤条件，其包括温度、变性试剂的浓度、盐、孵育时间等。本领域中已知这些条件。“测试细胞”可包含中期或间期染色体，其中此类染色体包含着丝粒、包含端粒的长臂和包含端粒的短臂。测试染色体可包含相对于不具有易位的参考染色体的倒置、易位、缺失插入或其他重排。测试细胞来自研究中的样品。因此，术语“原位杂交”是指核酸探针与中期或间期染色体特异性结合。
术语“杂交”是指经由沃森克里克碱基配对的核酸与互补的核酸特异性结合。
术语“可区分地标记”表示各标记可以被分别检出，即使它们位于相同位置。因此，应选择所用的荧光团，使得它们可以彼此区分，即可以彼此独立地检测，这意味着各标记独立地检出和测量，即使当这些标记被混合在一起时也是如此。换句话说，每个标记的存在应是可以分别确定的，即使当所标记位于同一位置时也是如何。
术语“MAML2”是指Master mind-like gene 2(NCBI Entrez Gene ID:270118)，该基因编码Notch受体的转录辅助激活因子。该蛋白质富含脯氨酸和谷氨酰胺，并且包含一个保守的碱性结域，该结构域在其N-末端结合Notch受体(ICN1-4)的细胞内锚蛋白重复结构域，在其C-末端结合一个转录激活结构域。已发现该基因在一系列肿瘤中重排或突变，所述肿瘤包括皮肤汗腺腺瘤、神经胶质瘤、黏液表皮样癌。染色体重排是该基因最常见的遗传改变，染色体重排在肿瘤发生中导致产生多个融合基因，包括MAML2(11号染色体)/CRTC1(19号染色体)、MAML2(11号染色体)/CRTC3(15号染色体)、MAML2/KMT2A(11号染色体)和MAML2/YAP1(11号染色体)。该基因位于人11号染色体的chr 11q21.95976598-96343195。
术语“EWSR1”是指Ewing sarcoma breakpoint region 1基因，该基因具有17个外显子编码序列，编码656个氨基酸核蛋白，其中包括一个羧基端87个氨基酸RNA结合域(外显子11-13)，参与蛋白质RNA结合、转录和RNA代谢(参见NCBI Entrez Gene ID:2130)。多种肿瘤的发生发展中涉及EWSR1基因的基因重排，如EWSR1(22号染色体)/CREM(18号染色体)、EWSR1(22号染色体)/SMAD3(15号染色体)、EWSR1(22号染色体)/DDIT3(12号染色体)和EWSR1(22号染色体)/WT1(11号染色体)。该基因位于人22号染色体的chr 22q12.29663998-29696515。
参考图1，探针系统可包括：a)第一标记的探针1，其与第一基因座中潜在易位断裂点3的一侧杂交；b)第二标记的探针2，其与第一基因座中潜在的易位断裂点3的另一侧杂交；c)第三标记的探针3，其与第二基因座中潜在的易位断裂点两侧杂交，其中第一、第二和第三探针是可区分地标记的(例如，分别用可区分的荧光图X、Y和Z标记)。在图1所示的实现方式中，第一、第二和第三探针靶向杂交的序列两两之间互相不重叠。
显而易见的是，第一和第二基因座可以是哺乳动物染色体中的区域，特别是人染色体中的区域。在一些实施方案中，第一基因座和第二基因座是基因，例如选自PLAG1、MYB、BCL-2、PAX8、FLI1和CREM的基因，所有这些基因都包含与各种癌症相关的潜在易位断裂点。在特定实施方案中，第一基因座可以是MAML2，且第二基因座可以是EWSR1。在这些实施方案中，所述探针系统可包括:(a)第一标记的探针，其与MAML2中潜在的易位断裂点的一侧杂交；(b)第二标记的探针，其与MAML2中潜在的易位断裂点的另一侧杂交；(c)第三标记的探针，其与EWSR1中潜在的易位断裂点的两侧杂交；其中:所述第一、第二和第三探针是可区分地标记的。
35％-85％的唾液腺黏液表皮样癌与MAML2易位相关。这些易位多数产生融合基因，其由来自11号染色体的MAML2基因一部分和来自19号染色体的CRTC1基因的一部分组成。CRTC1-MAML2融合基因的这种产物是致癌的。在其他易位中，MAML2的一部分与13号染色体上CRTC3重排。MAML2易位还与皮肤汗腺腺瘤，横纹肌肉瘤、急性髓系淋巴瘤和胶质瘤的发生发展有关。
EWSR1的遗传变化(例如基因重排)产生的癌基因也可导致癌症。EWSR1在唾液腺透明细胞癌患者中以融合蛋白的形式被发现，并且在大约90％的唾液腺透明细胞癌患者中发现。已在多种其他癌症(包括尤文肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、肺原发性黏液样肉瘤、皮肤和软组织肌上皮性肿瘤、纤维母细胞性肿瘤、原发性胸腺透明细胞癌和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤)。EWSR1基因重排导致其N端编码区若干转录因子之一的C段DNA结合域融合。其作为异常转录因子发挥作用，参与介导致癌转化。
在一些实施方案中，第一、第二和第三探针需可区分地标记。还提供了样品分析方法。此方法涉及(a)使所述探针系统与染色体原位杂交以产生标记的样品；(b)根据检测所述标记的探针杂交结果，分析所述样品是否包含所述第一基因座或所述第二基因座中的重排。
通过检查读取步骤中产生的图像来确定重排。具体地情况如下：
a)在“正常”细胞(不具有所述第一基因座及所述第二基因座中的重排的细胞)中：i.第一和第二探针与彼此共定位，且ii.第三探针不发生改变，且不与第一和第二探针共定位；
b)在“存在第一基因座重排且不具有第二基因座重排”细胞中：i.第一和第二探针不与彼此共定位，且ii.第三探针不发生改变，且不与第一和第二探针共定位；
c)在“不具有第一基因座重排但存在第二基因座重排”细胞中：i.第一和第二探针与彼此共定位，且ii.第三探针在二倍体细胞中出现大于2个以上的信号改变，且不与第一和第二探针共定位；
d)在“同时存在第一和第二基因座重排”细胞中：i.第一和第二探针不与彼此共定位，且ii.第三探针在二倍体细胞中出现大于2个以上的信号改变，且不与第一和第二探针共定位；
可使用此方法分析任何类型的细胞。在某些情况下，所分析的样品可以是获自患者的新鲜或包埋的(例如包埋在FFPE中的)组织活检。感兴趣的组织活检包括唾液腺组织、肺、气管、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、胆囊、宫颈、卵巢、子宫、睾丸、前列腺、胸腺、垂体(腺瘤等)、脑、脊髓、眼组织、骨、乳房、结肠、肝、肾、肾上腺、胃肠组织、神经和骨骼肌等的肿瘤活检和非肿瘤性活检。
可将本方法用于各种辅助诊断、药物发现和研究应用，其包括但不限于诊断或监测疾病或病症(其中第一或第二基因座中的重排可以是该疾病或病症的标记物)、药物靶标的发现(其中第一或第二基因座中的重排可以是药物治疗的靶标)、药物筛选(其中过第一或第二基因座中的重排监测药物的效果)、确定药物敏感性(其中药物敏感性与第一或第二基因座中的重排相关)和基础研究(其中期望鉴定第一或第二基因座中的重排)。因此，在一些实施方案中，该方法可包括:如果所述样品包含重排，则提供辅助诊断、治疗或预后。
实施方案
实施方案1.一种探针系统，其包含:a)第一标记的探针，其与第一基因座中潜在的易位断裂点的一侧杂交；b)第二标记的探针，其与所述第一基因座中潜在的易位断裂点的另一侧杂交；c)第三标记的探针，其与第二基因座中潜在的易位断裂点的两侧侧杂交；其中:所述第一、第二探针和第三探针是可区分地标记的。
实施方案2.任何前述实施方案的方法，其中每个探针跨越至少10kb。
实施方案3.任何前述实施方案的方法，其中每个探针包含多个标记的核酸片段。
实施方案4.任何前述实施方案的方法，其中每个探针包含标记的双链的核酸。
实施方案5.任何前述实施方案的方法，其中所述第一基因座和所述第二基因座是不同的基因。
实施方案6.任何前述实施方案的方法，其中所述第一基因座是MAML2和所述第二基因座是EWSR1。
实施方案7.一种样品分析方法，其包括：a)使包括染色体的细胞与权利要求1的探针系统原位杂交以产生标记的样品；b)根据检测所述标记的探针杂交结果，分析所述样品是否包含所述第一基因座或所述第二基因座中的重排。
实施方案8.任何前述实施方案的方法，其中所述第一基因座是MAML2，且所述第二基因座是EWSR1。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)使用单一DNA FISH探针测定可以原位区分具有MAML2或EWSR1任一基因重排及MAML2和EWSR1重排共表达的样品，每个样品具有独特的荧光信号特征，效果稳定，更加直观。
(2)精准定位到单细胞水平的原位荧光结果中基因重排的情况。
(3)找到最佳的基因重排的检测区域，设计并合成了靶向表1中区域的长寡核苷酸库作为模板，利用PCR反应掺入红色、绿色或蓝色荧光团，生成标记的组成探针，与FISH杂交缓冲液混合产生最终探针，使用该探针与具有MAML2或EWSR1任一基因重排的组织及共同存在MAML2和EWSR1基因重排的组织杂交，可以使用荧光显微镜即可捕获反映在重排的样品上观察到的信号特征的图像，操作简单，易于观察。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1示意性地说明了本探针系统的某些特征，探针系统可包括：a)第一标记的探针1，其与第一基因座中潜在易位断裂点3的一侧杂交；b)第二标记的探针2，其与第一基因座中潜在的易位断裂点3的另一侧杂交；c)第三标记的探针3，其与第二基因座中潜在的易位断裂点两侧杂交，其中第一、第二和第三探针是可区分地标记的(例如，分别用可区分的荧光图X、Y和Z标记)。在图1所示的实现方式中，第一、第二和第三探针靶向杂交的序列两两之间互相不重叠。
图2A和2B是显示使用MAML2重排的样品获得的信号特征的图像结果。
图2C和2D是显示使用EWSR1重排的样品获得的信号特征的图像结果。
具体实施方式
为了具体阐述本申请具有普适性的设计思路，下面以具体的实验参数为例进行展示，但不应当反而成为限制本申请保护范围的理由。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本研究的目的是为了证明使用单一DNA FISH探针测定可以区分具有MAML2或EWSR1任一基因重排及MAML2和EWSR1重排共表达的样品(即，每个样品将会具有独特的荧光信号特征)。为此，产生了表1中描述的各个组成探针，并将它们组合以制备靶向MAML2和EWSR1两个基因座的最终探针。对于MAML2重排的样品，将会观察到至少一种红色和/或绿色的信号(图2A和2B)。EWSR1重排的样品中，将会看到至少一种蓝色信号(图2C和2D)。
设计并合成了靶向表1中概述的区域的长寡核苷酸库。使用所述寡核苷酸作为模板，利用聚合酶链式反应(PCR)来掺入红色、绿色或蓝色荧光团，以产生标记的组成探针。组合所述标记的组成探针，并与FISH杂交缓冲液混合以产生最终探针。使此探针与具有MAML2或EWSR1任一基因重排的组织及共同存在MAML2和EWSR1基因重排的组织杂交。使用装有Cy3(红色)、FITC(绿色)和Aqua(蓝色)滤光片的落射荧光显微镜可视化所述杂交的样品。捕获反映在重排的样品上观察到的信号特征的图像(图2)。
表1:各组成探针靶向的基因组区域。坐标基于人类参考基因组版本19(Hg19)。
| 组成探针 | 区域 |
| MAML2 3’红色 | chr11:96115809-96281972 |
| MAML2 5’绿色 | chr11:95154705-95550531 |
| EWSR1 3’蓝色 | chr22:29663998-29696515 |
| EWSR1 5’蓝色 | chr22:29663998-29696515 |
可见，产生了表1中描述的各个组成探针，并将它们组合以制备靶向MAML2和EWSR1两个基因座的最终探针。使用单一DNA FISH探针测定可以有效地区分具有MAML2或EWSR1任一基因重排及MAML2和EWSR1重排共表达的样品(即，每个样品将会具有独特的荧光信号特征)。对于MAML2重排的样品，将会观察到至少一种红色和/或绿色的信号(图2A和2B)。EWSR1重排的样品中，将会看到至少一种蓝色信号(图2C和2D)，十分直观高效。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (4)
1.一种探针系统，其包含：
(a)第一标记的探针，其与MAML2中易位断裂点的一侧杂交；
(b)第二标记的探针，其与MAML2中易位断裂点的另一侧杂交；
(c)第三标记的探针，其与EWSR1全长中易位断裂点两侧杂交；
其中第一第二和第三探针是区分地标记的，
各组成探针选择的靶向的基因组区域，坐标基于人类参考基因组版本19：
其中所述探针包括荧光团标记，其中(a)-(c)中的每个探针跨越至少10kb。
2.根据权利要求1所述的一种探针系统，其中每个探针包含多个标记的核酸片段。
3.一种非疾病诊断目的的样品分析的方法，其包含：
(a)使权利要求1-2任一的探针系统与染色体原位杂交以产生标记的样品；
(b)读取所述标记的样品以检测所述标记的探针的杂交，且
(c)根据获自读取步骤(b)的检测所述标记的探针杂交结果，分析所述样品是否包含所述MAML2或所述EWSR1中的重排，其中所述样品是哺乳动物细胞。
4.根据权利要求3所述的样品分析的方法，其中所述读取是通过荧光显微法进行的。
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|---|
| Adenocarcinoma of the minor salivary gland with concurrent MAML2 and EWSR1 alterations;Sangjoon Choi etal.;Journal of Pathology and Translational Medicine;摘要部分、第133页右栏第4段、图3及第137页左栏第3段 * |
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