CN116239704B - 一种治疗新生血管性眼病的多肽及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗新生血管性眼病的整合素拮抗多肽及其改进多肽和包含所述多肽的眼用制剂。本发明的拮抗多肽具备高效的整合素拮抗活性,能有效抑制新生血管生成。本发明的整合素拮抗多肽能够用于角膜新生血管性眼病、虹膜新生血管性眼病、视网膜新生血管性眼病和脉络膜新生血管性眼病等眼部新生血管性疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种整合素拮抗多肽及其制剂,尤其涉及一种用于治疗新生血管性眼病的整合素拮抗多肽及其眼用制剂。
背景技术
新生血管,就是从一般血管新伸出的毛细血管,其生长和成熟是一个相当复杂和协调的过程。新生血管生成,在生殖、胚胎发育、伤口愈合中,是非常重要的过程;但除此之外,新生血管发生往往会引发特定的疾病,这些疾病总称为新生血管性疾病,如肿瘤、炎性障碍疾病(如类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎等)、眼部新生血管性疾病等。
其中,眼部新生血管性疾病包括早产儿视网膜病变、局部缺血性视网膜病变、视网膜静脉或动脉闭塞、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜新生血管形成、新生血管性青光眼或角膜移植以及多种其它眼病中的新血管生成。当前,眼部新生血管性疾病患者人群数量庞大,且随着人口老龄化程度加重,患者人数还在不断上升。
由于眼部新生血管性疾病涉及眼部角膜、虹膜、脉络膜和视网膜等,往往会造成眼部出血、增生发生等生理病变,会对眼部结构和功能产生显著损害,引起视力等眼部障碍。因此,眼部新生血管性疾病一直为眼部科学研究者关注,寻找能够高效抑制新生血管发生,有效治疗眼部新生血管疾病的药物,也是该领域的研发热点。
如上所述,对于这类新生血管性疾病的治疗,研究寻找能高效抑制新生血管的生成的药物是关键。当前研究显示,细胞表面黏附分子家族重要成员之一-整合素-是新生血管生成相关的重要血管内皮分子。而其中,整合素αvβ3和αvβ5是眼部新生血管生成中最重要的两个整合素分子;尤其是前者αvβ3。αvβ3作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁,通过调节细胞的黏附、迁移、增值和凋亡等功能,在新生血管生成中发挥重要作用。因此,靶向αvβ3的整合素拮抗分子,能够有效拮抗αvβ3,高效抑制新生血管生成,有望成为治疗此类疾病重要药物。
专利CN201110128464.7、CN201110128464.7等中均记载了可以用于治疗眼部新生血管生成性疾病的整合素拮抗剂。但目前,尚无任何整合素拮抗剂眼用药物上市。因此,本发明提供了多种能够高效抑制眼部新生血管生成的整合素拮抗多肽及其制剂,为眼部新生血管性疾病的治疗提供更多可用药物。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了多种整合素拮抗多肽。本发明提供的拮抗多肽能够有效阻断整合素活性,抑制新生血管的生成,特别是对眼部新生血管性疾病有显著治疗作用。
研究显示,RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列能够与包括αvβ3在内的11种整合素分子特异性结合。因此,结合对整合素结构研究,尤其是αvβ3结构特点的分析,本发明发明人首先设计了数十条具有整合素拮抗活性的多肽,并从中选取效力最优的拮抗多肽,并在所述多肽末端进一步添加RGD序列,由于该序列能够特异性识别整合素,进一步增强了本发明多肽的拮抗效果。
此外,结合整合素在细胞黏附过程中的作用机制和特点,本发明发明人进一步在设计制备的拮抗多肽中添加肽段PHSRNGGGGS,添加此肽段后的拮抗多肽能够协同增强RGD序列的靶向和结合整合素特性,添加后的多肽更是具备显著提高的整合素拮抗活性,高效抑制新生血管生成,尤其适合眼部新生血管性疾病。
因此,一方面,本发明提供一种整合素拮抗多肽,所述多肽的氨基酸序列如下所示:
拮抗多肽1:IHEPALRVDHLGGGGRGD(SEQ ID NO:1);
拮抗多肽2:HSGERIDRAALRVDHLGGGGRGD(SEQ ID NO:2)。
进一步的,本发明提供改进的整合素拮抗多肽,所述改进的整合素拮抗多肽的氨基酸序列如下所示:
拮抗多肽3:PHSRNGGGGSIHEPALRVDHLGGGGRGD(SEQ ID NO:3);
拮抗多肽4:PHSRNGGGGSHSGERIDRAALRVDHLGGGGRGD(SEQ ID NO:4)。
进一步的,本发明提供一种用于治疗眼部新生血管性疾病的药物组合物,所述药物组合物中包含上述整合素拮抗多肽1-4中任意一种或其组合。
进一步的,本发明提供一种整合素拮抗多肽在制备治疗眼部新生血管性疾病的药物组合物中的用途,所述整合素拮抗多肽为上述整合素拮抗多肽1-4中任意一种或其组合。
本发明所述的眼部血管新生性疾病包括角膜新生血管性眼病、虹膜新生血管性眼病、视网膜新生血管性眼病、脉络膜新生血管性眼病等。
所述角膜新生血管性眼病最常见是由于佩戴角膜接触镜导致的角膜新生血管生成;此外,角膜移植、角膜损伤、各种感染(包括细菌感染、衣原体感染、单疱病毒感染、带状疱疹病毒感染、原虫感染等)也会导致角膜新生血管生成。
所述虹膜新生血管性眼病主要为新生血管性青光眼,多数由于视网膜脱离、创伤、病变、肿瘤、视网膜中央静脉栓塞等诱发所致。
所述视网膜新生血管性眼病包括早产儿视网膜病变、局部缺血性视网膜病变、视网膜静脉或动脉闭塞、糖尿病性视网膜病变等。
所述脉络膜新生血管性眼病多数由于年龄相关性黄斑变性(AMD)、高度近视、中心性渗出性视网膜脉络膜炎、匍行性脉络膜病变等引发。
本发明的整合素拮抗多肽可以通过多肽化学合成方法制备,也可以通过制备重组工程菌发酵表达并纯化修饰的方式制备。其中,多肽化学合成方法可以使用固相合成方法,从C端(羧基端)向N端(氨基端)合成。从1963年Merrifield发展成功了固相多肽合成方法以来,经过不断的改进和完善,到今天固相法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术。本发明实施例中使用的整合素拮抗多肽1-4正是使用所述多肽固相合成法制备。
针对整合素结构特点和结合作用机制,本发明发明人首先设计并确定了具备较高整合素拮抗活性的多肽IHEPALRVDHL和HSGERIDRAALRVDHL,并将其与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列融合,借助后者对整合素特异性识别的特性,进一步增强所述多肽的靶向性和结合力,构建获得了可以靶向到眼部病理性新生血管内皮、抑制新生血管生成、进而达到预防或治疗新生血管性眼病的效果的整合素拮抗多肽。
基于对整合素结合机制的研究,本发明发明人对上述拮抗多肽做了进一步的改造,进一步添加整合素辅助配体PHSRNGGGGS肽段,构建了两种靶向性和结合能力更强的整合素拮抗多肽,尤其是由此获得的拮抗多肽3,其拮抗效果更为优异,可以更加有效的靶向到眼部病理性新生血管内皮,抑制新生血管形成,进而达到预防或治疗新生血管性眼病的效果。
本发明设计了能够有效拮抗整合素的拮抗多肽1和2,并通过对其进一步改进获得效果显著提升的改进的拮抗多肽3和4。并且,本发明通过实验证实本发明的整合素拮抗多肽1-4均能有效抑制人视网膜血管内皮细胞(HRCEC)的增殖、抑制小鼠角膜新生血管的生长和增加糖尿病视网膜病变大鼠中视神经节细胞数目。尤其是改进的拮抗多肽3和4,其在抑制人视网膜血管内皮细胞(HRCEC)的增殖、抑制小鼠角膜新生血管的生长和增加糖尿病视网膜病变大鼠中视神经节细胞数目方面,相较于拮抗多肽1-2均获得显著的效果提升。因此,不管拮抗多肽1或2还是改进后的拮抗多肽3或4,本发明的拮抗多肽均有潜力开发为治疗眼部新生血管性疾病的药物。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点,下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施;显然,说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。
本发明的整合素拮抗多肽1-4均为多肽固相合成法合成制备。
实施例1:整合素拮抗多肽对人视网膜血管内皮细胞(HRCEC)的增殖抑制研究
使用高糖DMEM培养液(含90 mmol/L葡萄糖的DMEM培养液),使用MTT检测方法检测,并以Avastin(贝伐单抗)作为对照。
细胞培养箱中,在37℃、5%CO2的培养条件下,将HRCEC细胞培养至密度90%以上,然后使用胰蛋白酶消化收集培养细胞。收集的细胞使用培养液重悬并计数,将细胞浓度调整为3.0×104个/mL,将细胞悬液接种到96孔板中,每孔100μL,并在37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养过夜。将本发明拮抗多肽1-4和对照Avastin用培养液稀释。将各个稀释液分别加入过夜培养的96孔板中(细胞完全贴壁),每孔100μL,每个多肽每个浓度设置5孔;并设置不加药物的空白对照。
96孔板在37℃、5%CO2的培养箱孵育48小时。然后每孔加入10μL的MTT(10mg/ml),继续培养4小时。去除培养基后,每孔加入100μL的DMSO溶解。用酶标仪在570nm下检测,参比波长为630nm处测定吸光值,并计算生长抑制率(PI),公式如下:PI(%)=1-(OD测试÷OD空白)x100%;OD测试为测试组的OD值,OD空白为空白对照组的OD值。结果如表1所示。
表1:整合素拮抗多肽对HRCEC细胞增殖抑制作用
从表1的结果可知,本发明的拮抗多肽能够有效抑制HRCEC细胞增殖。尤其是拮抗多肽3和4,相比拮抗多肽1和2,其效果提升明显;最显著的是拮抗多肽3,其明显优于其他三种拮抗多肽,在10μg/mL能够达到与Avastin近乎相同的抑制效果。考虑到拮抗多肽3和4分子量显著大于拮抗多肽1和2,可以说,同等物质量下,拮抗多肽3效果取得近翻倍的效果提升。
实施例2:小鼠角膜新生血管生成的抑制研究
(1)BALB-c小鼠碱烧伤诱导角膜新生血管模型的制备:
健康BALB-c小鼠30只,雄性,体重25-30g,裂隙灯显微镜下检查双眼,排除眼部病变。模型制备的前一天开始,每日2次给予氧氟沙星眼药水(0.3%)。使用Avertin(2%)腹腔注射,麻醉小鼠。配制1mol/L的NaOH溶液,并将单层滤纸(直径约2mm)浸泡其中,然后将滤纸贴敷小鼠角膜中央45S,去掉滤纸,然后使用PBS冲洗角膜烧伤区域。手术显微镜下,以角膜刮铲刮除角膜上皮。手术后涂抹红霉素眼膏以防感染。
(2)实验动物分组及标本获取
从建模成功的小鼠中,选择健康状态良好的25只小鼠按随机分组,标记为拮抗多肽1-4实验组和对照组,每组5只。生理盐水配制各拮抗多肽溶液,浓度为0.5mg/ml。实验组,自模型建立后,每日玻璃体腔注射给予50μg拮抗多肽1-4(0.1ml),对照组每日给予生理盐水,每日注射1次,持续1周时间。实验开始后,1天、7天和14天于裂隙灯显微镜下观察各组角膜的炎症反应及新生血管情况。第14天处死小鼠并摘除眼球,生理盐水冲洗干净,4%多聚甲醛固定2h, PBS(含30%蔗糖)中脱水过夜,冰冻切片包埋剂包埋,-80℃冰箱中保存,冰冻切片,免疫组织化学法检测CD31的表达。
(3)角膜组织微血管密度定量测定
用抗CD31抗体免疫组织化学法标记血管内皮细胞,计数单位面积中的微血管数目,计算微血管密度(MVD),由此来衡量新生血管生成的程度。统计微血管的标准:显微镜下观察角膜组织中与邻近组织分界清楚,并被染成棕黄色或褐色的内皮细胞或细胞团均计入新生血管。整合素拮抗剂多肽1-4对小鼠角膜新生血管的作用结果如表2所示。
表2:整合素拮抗剂多肽对小鼠角膜新生血管的作用
从表2数据可知,本发明的拮抗多肽1-4能够有效抑制角膜新生血管的生长,均能达到50%以上的抑制率。其中,同样是拮抗多肽3和4,相比拮抗多肽1和2,其效果提升明显。同样,最显著的是拮抗多肽3,其明显优于其他三种拮抗多肽。因此,本发明的拮抗多肽有潜力作为治疗角膜新生血管性眼病的药物。
实施例3:糖尿病视网膜病变大鼠视神经节细胞影响实验
STZ诱导糖尿病视网膜病变大鼠模型构建:配制2%的STZ溶液(以0.1mol/L、pH4.5的柠檬酸缓冲液为溶质配置),选择健康的Wistar大鼠,在注射前禁食12h,按65mg/kg剂量腹腔注射配制好的2%的STZ溶液。48h检测尿糖和血糖,尿糖在+++以上,血糖高于16.7mmol/L为建模成功的标准。通过血糖、尿糖、尿量检测以及视网膜VEGF免疫组化检测,糖尿病视网膜病变模型建模成功。
使用生理盐水分别配置浓度为0.5mg/ml的拮抗多肽1-4溶液。并从建模成功的大鼠中选择25只大鼠,随机分为5组,分别为拮抗多肽1-4实验组和对照组。玻璃体腔给药,对照组每只大鼠注射生理盐水(0.1mL),拮抗多肽1-4实验组中,每只大鼠给药50μg(0.1mL);各组均每日1次、给药2周,并在第4周、第8周、第12周观察计算大鼠视网膜神经节细胞数目。实验组大鼠视网膜神经节细胞数目与对照组比较如表3所示。
表3:各组大鼠视网膜神经节细胞数目(mm-2)
从表3中可以看出,拮抗多肽1-4实验组的视细胞数目和对照组视细胞数目对比显著增加。同样是拮抗多肽3和4,相比拮抗多肽1和2,其效果提升明显。而且,拮抗多肽1-4在50μg剂量下均能够对糖尿病视网膜病变产生一定的治疗作用,其中,拮抗多肽3和4较拮抗多肽1和2提升明显。
Claims (6)
1.一种用于治疗眼部新生血管性疾病的药物组合物,其特征在于,所述组合物包含一种或多种整合素拮抗多肽,所述整合素拮抗多肽选自氨基酸序列如SEQ ID NO:1-4所示的整合素拮抗多肽。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述整合素拮抗多肽选自氨基酸序列如SEQ ID NO:3-4所示的整合素拮抗多肽。
3.一种用于治疗眼部新生血管性疾病的整合素拮抗多肽,其特征在于,所述拮抗多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1-4之一所示。
4.根据权利要求3所示的拮抗多肽,其特征在于,所述拮抗多肽的氨基酸序列如SEQ IDNO:3或SEQ ID NO:4所示。
5.权利要求3-4任一项所述的整合素拮抗多肽在制备治疗眼部新生血管性疾病的药物组合物中的用途。
6.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物或权利要求3-4任一项所述的整合素拮抗多肽或权利要求5所述的用途,其特征在于,所述眼部新生血管性疾病选自角膜新生血管性眼病、虹膜新生血管性眼病、视网膜新生血管性眼病和脉络膜新生血管性眼病。
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